Субклинические признаки поражения почек нередко удается обнаружить у представителей общей популяции. Так, при обследовании репрезентативной выборки повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было выявлено у 8,7 % мужчин и 8,0 % женщин [1]. Данные, полученные во Фрамингемском исследовании, показали, что наличие умеренной почечной недостаточности ассоциировано с другими сердечно-сосудистыми факторами риска [2]. Некоторые из этих факторов могут одновременно увеличивать вероятность сердечно-сосудистых осложнений и приводить к раннему стойкому ухудшению функции почек. С целью обозначения подобного взаимного влияния факторов риска и заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также почек было введено понятие “кардиоренальный синдром” (КРС). Согласно определению, данному С. Ronco и соавт. (2008), КРС – это патофизиологическое понятие, включающее расстройство сердца и почек, при котором острая или хроническая дисфункция одного из этих органов ведет к острой или хронической дисфункции другого [3]. КРС предложено подразделять на пять типов (табл. 1).

Таблица 1

В последние годы накапливается все больше данных о клинических и прогностических особенностях КРС; особенно подробно изучаются его II и IV типы. Ряд исследований посвящен изучению КРС и при острой коронарной патологии, однако большинство работ сфокусировано на определении роли сниженной почечной функции на прогноз больных с инфарктом миокарда (ИМ). Так, установлено, что снижение функции почек является значимым фактором риска развития ИМ. В исследовании MONICA Augsburg Surveys у мужчин и женщин с хронической болезнью почек (ХБП) (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 15–59 мл/мин/1,73 м2) риск ИМ повышался соответственно в 1,5 и 1,7 раза [4].

По данным R.S. Wright и соавт. (2002) [5], у пациентов с ИМ госпитальная летальность при нормальной функции почек, легкой, умеренной, тяжелой и терминальной болезни почек составила 2, 6, 11, 21 и 30 % соответственно. Мета-анализ 5 исследований TIMI [6] показал, что при остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема сегмента ST снижение СКФ было ассоциировано с возрастанием 30-дневной и 6-месячной летальности, а также частоты рецидивов ишемии миокарда, мозговых инсультов и “больших” кровотечений. При многофакторном анализе выраженность почечной недостаточности оказалась тесно связанной с летальностью у пациентов с ОКС, возрастая – при легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности соответственно в 1,8; 2,7 и 6,2 раза по сравнению с пациентами, имевшими нормальную функцию почек [7]. Анализ регистров больных острым ИМ (ОИМ) с подъемом сегмента ST по исследованиям TIMI-10B, TIMI-14 и InTIME-II выявил, что снижение почечной функции приводит к увеличению сердечно-сосудистой смертности на 52 % [8].

Сниженная функция почек ассоциируется с возрастанием в 3,3 раза риска осложнений острой сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и фибрилляции желудочков; при тяжелой почечной недостаточности риск этих осложнений в течение 30 дней возрастает в 4,8 раза [9]. При сочетании хронической сердечной и хронической почечной недостаточности прогноз максимально неблагоприятен у пациентов пожилого возраста, а также при наличии сахарного диабета (СД). Худший прогноз отмечается у пациентов пожилого возраста, с СД и сердечной недостаточностью [10]. По данным канадского регистра GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), включившего 11 774 больных ОИМ с подъемом сегмента ST, не-Q ОИМ и нестабильной стенокардией, величина клиренса креатинина, находившаяся в диапазоне 30–60 мл/мин, увеличивала риск смерти в 2,09 раза; если она составляла менее 30 мл/мин, вероятность неблагоприятного исхода возрастала почти в 4 раза [11]. По данным двух исследований – Atherosclerosis Risk in Communities Study и Cardiovascular Health Study, среди 13 826 пациентов исходный уровень креатинина составлял 0,9 ± 0,2 мг/дл (79,6 ± 17,7 мкмоль/л), средняя СКФ – 89,8 ± 20,1 мл/мин/1,73м2. У 520 (3,8 %) пациентов выявлено снижение почечной функции, у 314 (2,3 %) поражение почек сформировалось в течение 9,3 ± 0,9 года наблюдения. Наличие сердечно-сосудистых осложнений (мозговой инсульт, транзиторная ишемическая атака, стенокардия напряжения, перемежающаяся хромота, ИМ) исходно было связано с повышенным риском всех неблагоприятных исходов, а также нарастанием креатининемии, дальнейшим снижением СКФ с развитием почечной недостаточности [12].

Снижение функции почек также предрасполагает к неблагоприятным исходам процедур реваскуляризации миокарда. Интраоперационная смертность при аортокоронарном шунтировании (АКШ) у больных со стойким ухудшением функции почек возрастает более чем в 7 раз. Влияние исходной СКФ на смертность больных, перенесших АКШ, также остается существенным и при длительном наблюдении [13, 14]. Прогрессирующее снижение почечной функции особенно типично для лиц, страдающих СД типа 2, артериальной гипертензией и нарушениями обмена липопротеидов, а также имеющих нарушения сократительной функции левого желудочка, в т. ч. клинически очевидную хроническую сердечную недостаточность [15–18].

Очевидна важность понимания механизмов развития нарушений фильтрационной функции почек при ОКС/ОИМ и своевременного начала адекватной терапии у больных с ОИМ с изначально интактными почками. Формирование представлений об этих механизмах должно во многом базироваться на концепции КРС. Впервые проблема нарушений функции почек, возникающих после ОИМ, была представлена M.C. Efendigil и соавт. (1975) [19], отметившими снижение фильтрации 51Cr–ЭДТА у 10 пациентов в ближайший период после неосложненного ИМ и сохранившееся 3 недели спустя. Исходное значение фильтрации 51Cr–ЭДТА (120 ± 36 мл/мин) было достоверно выше, чем отмеченное позже (79 ± 23 мл/мин).

В настоящее время наряду с термином “острая почечная недостаточность” активно используют характеризующееся большим динамизмом понятие “острое повреждение почек” (ОПП). ОПП часто встречается у госпитализированных больных и обусловливает значительное увеличение их смертности. Частота этого осложнения постоянно растет за последние 15 лет [20–23].

Ежегодно в США, по самым приблизительным оценкам, состояние около 17 млн пациентов осложняется ОПП, что увеличивает затраты в сфере здравоохранения на 10 млрд долл. В группе пациентов высокого риска, таких как больных с ОИМ, застойной сердечной недостаточностью, сепсисом и проходящих лечение в кардиохирургических отделениях, частота ОПП крайне высока и составляет от 10 до 25 % [24].

В исследовании SHOCK [25] у 13 % пациентов, которым была выполнена ранняя коронарная реваскуляризация, и у 24 % получавших только лекарственное лечение, было выявлено развитие ОПП, констатированное по повышению сывороточного уровня креатинина до уровня более чем 3 мг/дл. Ретроспективный анализ 118 пациентов с кардиогенным шоком, обусловленным ОКС (86 % этих больных страдали ИМ с подъемом сегмента ST), показал, что в течение 24 часов от начала кардиогенного шока у 33 % из них развилось ОПП, что привело к существенному увеличению смертности [26].

Прогноз ОПП, развивающегося у больных ИМ, был детально изучен С.R. Parikh и соавт. (2008) [27]: это исследование было частью крупного Cooperative Cardiovascular Project и включало 147 007 пожилых пациентов. ОПП определяли как абсолютное изменение креатинина сыворотки крови, разделенное на следующие категории: “нет” (увеличение уровня креатинина ≤ 0,2 мг/дл), “умеренное” (прирост креатининемии на 0,3–0,4 мг/дл), среднее (прирост креатининемии на 0,5–0,9 мг/дл) и “тяжелое” (прирост ≥ 1,0 мг/дл). Развитие ОПП отмечено у 19,4 % пациентов, в т. ч. умеренного у 7,1 %, среднего – у 7,1 % и тяжелого у 5,2 %. Спустя 10 лет живыми остались только менее 10 % с тяжелым ОПП, 12,2 % – с ОПП средней тяжести, 21,1 % – с умеренным ОПП и 31,7 % из тех, у кого ОПП отсутствовало.

Анализ исследования Global Utilization of Streptokinase and Tissue-Plasminogen Activator for the Occluded Coronary Arteries (GUSTO-I) выявил, что олигурия представляет собой один из наиболее важных предикторов смерти в течение первых 30 суток у пациентов с кардиогенным шоком [28]. Острая почечная недостаточность и ОПП, таким образом, сопряжены со значительным увеличением риска неблагоприятных исходов у больных ОКС и ОИМ, а также перенесших вмешательство на коронарных артериях. В свою очередь эти клинические ситуации, сопровождающиеся снижением сократительной функции миокарда, зачастую крайне негативно отражаются на фильтрационной функции почек [26, 27, 29–31].

Механизмы ухудшения функции почек при инфаркте миокарда

ОПП может развиваться при ИМ по нескольким причинам, включая уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), снижение перфузии почек из-за нарушений сократимости миокарда левого желудочка и артериальную гипотензию, нередко провоцируемую или усугубляемую применением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и диуретиков. Кроме того, ОПП при ИМ могут индуировать рентген-контрастные агенты. Острое ухудшение функции почек при ОИМ может также быть связанным с эмболией внутрипочечных артерий и артериол кристаллами холестерина, источником которых являются атеросклеротические бляшки в аорте, стабильность фиброзной покрышки которых нарушается при неаккуратном проведении ангиографического катетера, реже – при применении тромболитиков и антикоагулянтов в неадекватных дозах [32–34].

В первой половине XX в. работами B. Folkow и A. Nill, а также R. Rachmer было установлено что кровоток через почку прямо пропорционален среднему артериальному давлению (АД), точнее – разности между величиной среднего АД (АДсред.) и венозного давления в почке (АДсред. – Рвеноз.) = ΔР, и обратно пропорционален общему сосудистому сопротивлению почки. Это понятие включает несколько переменных величин: вязкость крови (W), зависящий от тонуса гладкомышечных клеток радиус артериол (R), детерминирующий сосудистое сопротивление сосудов, а также длину сосудов.

В современной нефрологии эта взаимосвязь записана в форме уравнения:

Кровоток = (АДсред. – АДвеноз. / (W + R + l) (1, 2, 3).

Сегодня считается неоспоримым, что почечный кровоток определяется в основном средним АД и степенью сокращения гладкомышечных клеток афферентной и эфферентной артериол [35]. Анализ уравнения, приведенного выше, позволяет предположить, что если градиент давления уменьшится на 50 %, то суммарный почечный кровоток должен снизиться также на 50 %. Однако этого в реальных условиях не происходит, т. к. кровоток в почке регламентируется феноменом саморегуляции (в настоящее время ответственными за ауторегуляцию считаются два почечных механизма – миогенный механизм и клубочко-канальцевая обратная связь). Этот феномен гарантирует относительно постоянный почечный кровоток в ответ на изменение среднего почечного АД в диапазоне от 85 до 180–200 мм рт. ст. Основываясь на описанном уравнении, данный феномен может иметь только одно объяснение – сопротивление кровотока в почке снижается пропорционально снижению системного АД. Гладкая мускулатура афферентных артериол расслабляется, увеличивается радиус артериол, в связи с этим снижается сопротивление кровотоку, что приводит к его увеличению. Таким образом, снижение перфузионного давления стимулирует увеличение диаметра афферентных артериол, тем самым снижая градиент давления между артериями и гломерулярными капиллярами. Параллельно происходит увеличение тонуса эфферентных артериол, что также поддерживает почечный кровоток и перфузию на относительно неизменном уровне.

Следует также иметь в виду, что механизмы ауторегуляции CКФ практически не работают, если величина среднего составляет АД ≤ 70 мм рт. ст. (т. е. при АД менее 90/60 мм рт. ст.); кроме того, почечный кровоток и СКФ даже при АД, не выходящем за пределы диапазона ауторегуляции, могут существенно варьироваться под влиянием симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). У больных ОИМ и сердечной недостаточностью даже ранний период гипоперфузии почечной ткани неизбежно сопровождается ее дезадаптивной морфологической перестройкой.

У пациентов, не находящихся в условиях психоэмоционального и/или физического стресса и имеющих нормальное АД, роль симпатической иннервации в регуляции почечного кровотока невелика [35]. Однако давно известно, что при ОИМ происходят активация симпатической нервной системы и выброс катехоламинов, приводящие к констрикции сосудов почек и снижению почечного плазмотока [36, 37]. Афферентные и эфферентные гломерулярные артерии содержат как α-, так и β-адренорецепторы. Тем не менее число α-адренорецепторов значительно больше, в связи с чем некоторые катехоламины, в частности адреналин, может вызывать констрикцию как афферентных, так и эфферентных артериол [38]. Следствием спазма артериол почечного клубочка является увеличение почечного сосудистого сопротивления со снижением почечного кровотока. Спазм афферентной клубочковой артерии приводит к снижению гидростатического давления в петлях клубочка из-за снижения кровотока, в первую очередь плазмотока. Онкотическое давление в петлях почечного клубочка при этом увеличивается, а СКФ снижается.

Повышение активности симпатической нервной системы всегда приводит к снижению натрийуреза и экскреции осмотически связанной воды. Известно, что артериальная гипотензия и снижение сердечного выброса при ИМ ассоциировано с повышением давления в левом предсердии [39]. Повышение давления в левом предсердии неизбежно сопровождается увеличением продукции предсердного натрийуретического пептида, который в свою очередь увеличивает экскрецию натрия, почечный кровоток и СКФ. Тем не менее при сердечной недостаточности и ИМ эффекты предсердного натрийуретического пептида постепенно ослабевают, в клетка-мишенях к нему постепенно формируется резистентность [40, 41]. Кроме того, при ишемии почечной ткани заметно увеличивается продукция перекисей и свободных радикалов кислорода, усиливающих вазоконстрикцию и оказывающих угнетающее действие на натрийурез [42]. Угнетают мочевую экскрецию натрия также и компоненты РААС (инициальная ее составляющая – ренин – всегда активируется в условиях почечной ишемии), усугубояющие нарушения внутрипочечной гемодинамики, а также индуцирующие процессы фиброгенеза и пролиферации мезангиальных клеток, особенно выраженные при усиливающейся депрессии почечной системы вазодилатации. Гипоперфузионное повреждение почек всегда затрагивает почечные канальцы, в просвете которых скапливаются поврежденные клетки канальцевого эпителия и гелеобразная масса, состоящая из полимеризованного белка Тамма–Хорсфолла [43].

Диагностика поражения почек при остром коронарном синдроме/остром инфаркте миокарда

Диагностика поражения почек при ОКС/ОИМ осуществляется с использованием классификации RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, End-Stage kidney disease), применяемой для классификации ОПП. Классификация определяет ОПП как острое (1–7 дней) и продолжительное (> 24 часов) снижение клубочковой фильтрации, скорости мочеотделения и/или сочетание обоих признаков (табл. 2) [44].

Таблица 2

Классификация RIFLE доказала свою эффективность при определении риска краткосрочных и отдаленных осложнений у пациентов с ишемическим повреждением почек. В многочисленных исследованиях, посвященных ОПП после кардиохирургических вмешательств, уровень нарушения функции почек по классификации RIFLE достоверно корелировал с процентом смертности [45, 46]. Классификация RIFLE также может быть использованной для определения долгосрочного прогноза у пациентов с ОПП, в т. ч. у тех, кому была начата заместительная почечная терапия [47].

Наиболее доступным и распространенны методом диагностики ОПП в настоящее время является основанный на определении концентрации креатинина в сыворотке крови. Однако данный метод, как и определение СКФ по формуле Кокрофта–Гоулта, для использования которой требуется величина креатининемии, в ряде случаев не обеспечивает необходимой точности результатов. Формула MDRD обладает несколько большей диагностической ценностью. Перспективными методами диагностики ОПП являются требующие использования новых биохимических маркеров, в т. ч. цистатина С, интерлейкина-18 (ИЛ-18), нейтрофильный желатиназ-ассоциированный липокалин.

Цистатин С – белок с низким молекулярным весом, не подвергающийся канальцевой секреции. По данным некоторых авторов, цистатин С превосходит креатинин по достоверности определения величины СКФ, особенно когда она изменена незначительно [48]. У пожилых больных цистатин С также оказался лучшим предиктором развития сердечной недостаточности по сравнению с уровнем креатинина [49]. Лимитируют внедрение определения сывороточного цистатина С в широкую клиническую практику высокая стоимость данного диагностического теста, а также определенная вариабельность этого показателя, требующая тщательной калибровки оборудования [50].

Интерлейкин-18 выявляется в моче пациентов с ОПП ишемического происхождения в самые ранние сроки – спустя 4–6 часов; его мочевая концентрация достигает пика к 12 часам [51]. Роль нейтрофильного желатиназ-ассоциированного липокалина в диагностике ОПП установлена при обследовании пациентов, у которых ухудшение функции почек возникло после кардиохирургических вмешательств [52]. Дальнейшее изучение диагностического и прогностического значения этих маркеров ОПП в сопоставлении с использующимися в настоящее время актуально, прежде всего с точки зрения оптимизации ведения кардиологических больных, предупреждения у них развития и прогрессирования почечного поражения.

Лечение инфаркта миокарда, сочетающегося с ухудшением функции

Лечение пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и почечная недостаточность представляет особой одну из самых сложных проблем современной кардиологии. W.A. Windt и соавт. (2006) [53] оценили эффективность и безопасность фармакологической блокады РААС и нейтральной эндопептидазой на экспериментальной модели ИМ. Как ингибитор АПФ (лизиноприл), так и блокатор нейтральной эндопептидазы предотвращали развитие ОПП, причем последний не демонстрировал преимуществ с точки зрения эффективности.

Понятно, что механизмы развития ОПП при ИМ не исчерпываются только ухудшением перфузии почечной ткани и связанной с ней гиперактивацией локально-почечных медиаторов вазоконстрикции. Совокупность нарушений коагуляции, фибринолиза, агрегации тромбоцитов, дисфункции эндотелия не только приводит к реокклюзии инфаркт-связанной артерии и рестенозу стентов с повторным ОКС/ОИМ, но и может обусловливать нарастание почечной недостаточности. С этой точки зрения определенные перспективы в профилактике ОПП при ИМ связывают со своевременным применением реперфузионных методов, хотя опыт их применения при ОИМ с нарушенной функцией почек пока исчерпывается немногочисленными клиническим исследованиями [54].

Применение блокаторов РААС продолжает рассматриваться в ряду методов предупреждения и лечения ОПП при ОИМ, но необходимо иметь в виду, что у определенной части пациентов эти препараты могут вызывать нарастание креатининемии и опасную для жизни гиперкалиемию [55]. В исследовании Captopril and Thrombolysis Study (CATS) в группах пациентов, которым был назначен каптоприл, выявлено сохранение фильтрационной функции почек на уровне доинфарктного периода, тогда как у контрольной группы СКФ значительно снизилась [56]. Крайне важным при ОКС/ОИМ является и применение терапевтических методов, направленных на профилактику рентген-контрастной нефропатии в ситуации, когда были применены рентген-контрастные агенты [57].

Первый опыт применения антикоагулянтов при ОИМ, осложнившемся почечной недостаточностью, относится к началу 1970-х гг. [58]. У больных ОИМ с кардиогенным шоком и олигурией наблюдалось значительное нарастание уровня продуктов деградации фибрина (ПДФ) параллельно со снижением числа тромбоцитов, в то время как уровень фибриногена и фибринолитическая активность крови оставались в пределах нормы. После лечения гепарином наблюдалось увеличение объема мочи и улучшение почечной функции, а величина ПДФ резко снижалась. Данное клиническое исследование включило только трех пациентов – двое из них выжили: у одного признаки поражения почек полностью регрессировали, у второго сохранились артериальная гипертензия и умеренная почечная недостаточность. Один пациент погиб, но не от нарастания почечной недостаточности, а от рецидива ИМ.

Наличие почечной недостаточности может оказывать влияние на эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии у больных с ОКС. По результатам крупного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования OASIS-5 (Organisation to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes-5) [59], включившего 576 центров из 41 страны, в которых наблюдались 20 078 пациентов с ОКС без стойкого подъема сегмента ST (из них 13 % имели СКФ <58 мл/мин/1,73 м2), частота крупных кровотечений была достоверно меньше в группе, получавшей фондапаринукс, но не эноксапарин (2,1 и 4,l % соответственно). Преимущество фондапаринукса с точки зрения безопасности было особенно заметным при минимальных значениях СКФ. Только при сниженной СКФ фондапаринукс обеспечивал достоверное по сравнению с эноксапарином снижение частоты смерти/крупных кровотечений/ИМ/рефрактерной стенокардии. Обсуждается, что превосходство фондапаринукса над эноксапарином при сниженной СКФ может быть обусловленным тем, что он экскретируется почками в неизмененном виде, без предварительного метаболизма в ткани печени.

Важным вопросом является также эффективность и безопасность процедур реваскуляризации при ОИМ у больных с нарушенной функцией почек. Крупное исследование GRACE [60] показало, что частота назначения реперфузионной терапии уменьшалась по мере снижения почечной функции. Ни фибринолиз, ни чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) значимо не снижали внутрибольничную смертность среди пациентов с почечной недостаточностью, но риск смерти у этих пациентов увеличивался на 35 % при проведении тромболизиса. Тем не менее среди пациентов с умеренным нарушением функции почек, выживших и выписавшихся из стационара, первичное чрескожное коронарное вмешательство, но не тромболизис, ассоциировалось со снижением риска смерти в течение 6 месяцев на 59 %, хотя при этом и возрастал риск кровотечений. По мнению исследовательской группы EVENT, единственный доказанный путь улучшения прогноза пациентов с почечной недостаточностью заключается в оптимальном медикаментозном лечении, хотя именно в этом исследовании после чрескожного вмешательства на коронарных артериях больным его назначали реже [61]. D. Charytan и соавт. (2006) [62] показали, что даже при умеренном ухудшении фильтрационной функции почек реперфузионную терапию назначают достоверно реже. Тем не менее она уменьшает смертность, в т. ч. и у пациентов с терминальной почечной недостаточностью [63]. В настоящее время накоплены убедительные данные, свидетельствующие в пользу того, что чрескожное вмешательство на коронарных артериях может обладать определенными преимуществами перед реперфузионной терапией у больных ОИМ и ХБП, особенно при умеренном снижении СКФ [64, 65]. В связи с этим раннее вмешательство на коронарных артериях, как и своевременный тромболизис, не должно игнорироваться при лечении пациентов с ИМ и нарушениями фильтрационной функции почек, хотя оптимальные сроки и подходы к применению этих методов нуждаются в дальнейшем уточнении.