Гломерулонефрит (ГН) – одна из важнейших проблем нефрологии и внутренних болезней в целом, что связано с развитием в его течении хронической и терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН), составляющей в среднем 30 случаев на 1 млн населения в год [1] и требующей постоянно возрастающих финансовых затрат на проведение заместительной почечной терапии. Кроме того, он является причиной тяжелой инвалидности больных в 74–76 % случаев на додиализной и диализной стадиях ХПН [2]. Наиболее частой морфологической формой ГН является мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МПГН). Частота выявления МПГН варьируется от 35,9 [3] до 67,0–68,0 % [4, 5]. Считается, что течение заболевания относительно благоприятное и 10-летняя выживаемость составляет 80–90 % [6, 7]. Однако если учитывать, что МПГН является самой распространенной формой ХГН [8, 9] он может быть весомой причиной развития почечной недостаточности: по данным Е.М. Шилова и соавт. 10- летняя почечная выживаемость при МПГН составляет 64 %.

Подходы к лечению МПГН с изолированным мочевым синдромом (ИМС) противоречивы. Споры, возникающие по поводу иммуносупрессивной терапии (ИСТ), обусловлены скептицизмом относительно ожидаемых результатов лечения и возможными побочными эффектами ИСТ [10, 11]. Однако имеются публикации, в которых показан положительный эффект применения циклофосфамида (ЦФ) при IgA-нефропатии [12–15].

В связи с этим целью настоящего исследования стало обоснование применения иммуносупрессивной терапии циклофосфамидом у больных МПГН с ИМС. Задачи исследования включили выявление клинических, лабораторных и морфологических факторов прогрессирования МПГН с ИМС, обоснование проведения ИСТ глюкокортикостероидами и ЦФ для предупреждения развития ХПН при МПГН с ИМС, а также уточнение клинических, лабораторных и морфологических критериев назначения ИСТ при МПГН с ИМС.

Материал и методы

В исследование были включены 112 больных хроническим ГН (ХГН) с морфологически верифицированным диагнозом МПГН и ИМС. В исследуемую группу вошли 68 мужчин и 44 женщин в возрасте от 9 до 60 лет (в среднем 25,0 ± 8,2 года) на момент постановки диагноза. Продолжительность заболевания варьировалась от 1 до 34 лет (в среднем 11,3 ± 5,3 года). Из исследования исключены больные с вторичным ХГН, наличием сопутствующего сахарного диабета и ХПН на момент включения в исследование. В исследование включены больные с ИМС (наличие стойкой протеинурии и (или) гематурии после исключения других помимо ХГН причин протеинурии и гематурии).

Обострением ИМС считались повышение уровня протеинурии выше 1,0 г/л и количества эритроцитов в моче в 2 и более раз, повышение уровня серомукоида, фибриногена, иммуноглобулинов и снижение уровня титра комплемента в сыворотке крови. Обострение расценивалось как остронефритическй синдром (ОНС), если у больного с ИМС имелся также подъем АД, отеки и/или транзиторное повышение сывороточного уровня креатинина > 120 мкмоль/л.

При последнем наблюдении у 15 (13,4 %) пациентов имело место снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 60 мл/мин, что позволило диагностировать хроническую почечную недостаточность (ХПН). Сроки развития ХПН от начала заболевания составили от 9 до 24 лет (в среднем 15,9 ± 4,6 года).

ИСТ получали 23 пациента, а 89 больных либо просто находились на диспансерном наблюдении, либо получали курсы дезагрегантов. Монотерапию глюкокортикоcтероидами получили 2 пациента, монотерапию ЦФ – 6 больных, комбинированную терапию глюкокортикоcтероидами и ЦФ – 15 пациентов. При лечении глюкокортикоcтероидами использован преднизолон per os в суточной дозе 1 мг/кг в течение 6–8 недель с последующим медленным снижением до полной отмены в течение 4–6 месяцев. ЦФ применялся только внутривенно (рис. 1).

Методы лабораторной и морфологической диагностики включили общий анализ крови и мочи, определение суточной протеинурии, исследование мочи по Нечипоренко или Амбурже, общий белок и белковый спектр крови, холестерин и бета-липопротеиды, общий, прямой и непрямой билирубин, АЛТ, АСТ, калий, натрий сыворотки крови. Концентрационная функция почек оценивалась в пробе по Зимницкому, фильтрационная – по клиренсу эндогенного креатинина, определенного по формуле Cockcroft–Gault, выраженность иммунного воспаления – по уровню IgA, IgM, IgG, СН50, фибриногена, серомукоида крови.

Для исключения вторичных ХГН проводились исследование антител к ДНК, криоглобулинов (методом криопреципитации), LЕ-клеток, маркеров гепатита В и С, стернального пунктата, ФГС, рентгенография легких, узи органов брюшной полости.

Нефробиоптаты исследовались на базе морфологического отдела ЦНИЛ УГМА. Материал фиксирован в 10 %-ном нейтральном формалине, изготовлены серийные парафиновые срезы толщиной 4–6 мкм. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином, хромотропом, пикрофуксином по Ван–Гизону на коллагеновые волокна, по Вейгерту – на эластические волокна, методом Конго-рот – на амилоид. Для оценки состояния базальных мембран капилляров клубочка проведены ШИК-реакция и реакция серебрения по Джону–Моури. При морфометрии использованы оригинальные количественные индексы гистологической активности (ИГА) и склероза (ИС) в клубочках и интерстиции в баллах.

ИГА включал пролиферативные изменения в клубочках: сегментарные (10 % – 1, 20 % – 2, 30 % – 3, 40 % – 4, 50 % – 5 баллов) и глобальные (10 % – 3, 10 % – 6, 30 % – 9, 40 % – 12, 50 % – 15 баллов); пролиферацию эпителия капсулы клубоч­ков (10 % – 5, 20 % – 10 баллов); увеличение мезангиального матрикса в местах пролиферации (1 балл); наличие лейкоцитов в капиллярах клубочка (одиночные –1 и множественные – 3 балла); зернистая дистрофия эпителия извитых канальцев (слабая –1, умеренная –2, выраженная –3 балла); кистозное расширение канальцев (единичные – 1 и множественные – 2 балла); инфильтративные изменения интерстиция (мелкие единичные лимфоидные инфильтраты – 2, крупные единичные лимфоидные инфильтраты – 6, очагово-диффузные лимфоидные инфильтраты – 10 баллов); отек интерстиция (слабый – 1, умеренный – 2, выраженный – 3 балла); лейкоциты в инфильтрате (единичные – 2 и множественные – 4 балла); перигломерулит (в 10 % клубочков– 3, 20 % – 6, 30 % – 9 баллов).

ИС включал склероз петель клубочка (начальное склерозирование – 1, склероз не более трети петель – 2, склероз более трети петель – 3 балла); спайки петель клубочка (между собой – 1, между собой и капсулой клубочка – 2 балла); атрофия канальцев (субатрофия – 1, одиночные атрофированные канальцы – 2, множественные атрофированные канальцы – 3 балла; очаговая атрофия канальцев – 4, более ½ канальцев с явлениями атрофии – 5 баллов); склероз коркового слоя очаговый (мелкоочаговый – 1, умеренный – 2, выраженный – 3 балла), диффузный (слабый – 4, умеренный – 5, выраженный – 6 баллов) и явления перигломерулярного склероза (10 % – 2, 20 % – 4, 30 % – 6 баллов). Склероз клубочков: <10 % – 8 баллов, 10–20 % – 10, 21–30 % – 12, 31–40 % – 14, 41– 50 % – 16, 51–60 % – 18, 61–70 % – 20 и > 70 % – 22 балла.

Для статистической обработки применялся пакет программ SPSS 11.5. Использованы t-тест для двух независимых и двух парных выборок, U-тест Манна–Уитни, корреляция между порядковыми переменными. Для выявления предикторов почечного прогноза применены монофакторный анализ выживаемости методом Kaplan–Meier и многофакторный анализ в регрессионной модели Cox.

Результаты и обсуждение

На первом этапе исследования проанализировано течение ХГН с ИМС у 89 пациентов, не получавших ИСТ. Сводные данные о влиянии отдельных факторов на риск развития ХПН по данным монофакторного анализа приведены в таблице. Пол, уровень IgG и титра комплемента не ассоциировались с развитием ХПН. Ряд других факторов достоверно ухудшал прогноз больных МПГН с ИМС.

Многофакторный анализ подтвердил достоверное влияние возраста на момент начала заболевания, выраженности протеинурии и гематурии, уровня серомукоида и фибриногена выраженности гистологической активности (общий ИГА, ИГА клубочков) и склероза (общий ИС, ИС интерстиция) на почечный прогноз у больных МПГН с ИМС.

Для исследования влияния ИСТ на почечную выживаемость мы сравнили течение ХГН при воздействии значимых факторов прогрессирования ХГН у больных, получавших и не получавших ИСТ.

В исследуемую группу включили 21 пациента, получавших ИСТ с длительностью наблюдения после нефробиопсии не менее 2 лет. Из исследования были исключены больные, у которых исходно сниженная СКФ не восстановилась в процессе лечения. Группы сравнения были представлены больными без ИСТ, которые наблюдались после нефробиопсии не менее 2 лет. При изучении влияния ИСТ при воздействии отдельных факторов прогрессирования заболевания группы сравнения формировались с учетом поставленных задач.

Данные монофакторного анализа показали достоверное благоприятное влияние ИСТ на почечную выживаемость у больных с повышенным уровнем протеинурии и гематурии (рис. 2).

У пациентов с уровнем протеинурии 0,5 г/л и выше (n = 24) в сроки 10 и 14 лет функция почек была сохранена соответственно у 44,51 ± 7,7 % больных (рис. 2А), в то время как у леченых больных (n = 21) – у 87,1 ± 8,6 % и 87,1 ± 8,6 % соответственно. Обращал на себя внимание тот факт, что достоверные различия в почечной выживаемости в сравниваемых группах начались после 6,5 лет наблюдения (р = 0,008).

У больных без лечения с гематурией более 20 эритроцитов в поле зрения (n = 29) в сроки 10 и 12 лет функция почек была сохранена у 64,1 ± 14,7 и 32,1 ± 23,8 % больных, а в группе получавших ИСТ (n = 19) (рис. 2Б) – в 86,2 ± 9,1 и 86,2 ± 9,1 % соответственно. При наблюдении более 6 лет эта разница была достоверной (р = 0,018).

ИСТ увеличивала почечную выживаемость у больных с повышенным уровнем серомукоида и фибриногена (рис. 3). У пациентов с повышенным уровнем серомукоида, получавших ИСТ (n = 20) в сроки 10 и 14 лет, функция почек была сохранена в 86,2 ± 9,1 % наблюдений (рис. 3А), в то время как у пациентов без лечения с уровнем серомукоида более 0,2 у. е. (n = 16) в эти сроки нормальная СКФ имела место в 46,2 ± 18,3 % случаев (р = 0,039). У больных с уровнем фибриногена ≥ 3,7 г/л, не получавших ИСТ (n = 25), выживаемость в сроки 10 и 14 лет составила 54,9 ± 15,1 и 0 % (рис. 3Б), в то время как у больных с уровнем фибриногена ≥ 3,7 г/л, получавших ИСТ (n = 17), – 92,3 ± 7,4 % (р = 0,034).

Выявлено положительное влияние ИСТ на почечную выживаемость у больных с выраженной гистологической активностью и нефросклерозом (рис. 4). У пациентов с общим ИГА ≥ 21 балла, получавших ИСТ (n = 19) в сроки 10 и 14 лет, функция почек была сохранена в 92,9 ± 6,9 % наблюдений (рис. 4А), а у больных без лечения (n = 35) – в 76,2 ± 12,1 и 0 % случаев соответственно (р = 0,040). У нелеченых пациентов с общим ИС ≥ 8 баллов (n = 15) в сроки 10 и 12 лет почечная выживаемость составила 32,0 ± 18,3 и 16,0 ± 14,5 % (рис. 4Б), а у больных, получавших ИСТ, – 92,7 ± 6,9 % (р = 0,006). Данные многофакторного анализа подтвердили значимое положительное влияние ИСТ на почечный прогноз (р = 0,011).

Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что риск развития ХПН у 89 больных с естественным течением МПГН с ИМС связан с длительной персистенцией мочевого синдрома (протеинурия ≥ 0,5 г/л, гематурия ≥ 50 эритроцитов в поле зрения), его повторными рецидивами, возрастом больных старше 35 лет в момент начала заболевания, повышением уровня серомукоида (≥ 0,210 у. е.), фибриногена (≥ 4,0 г/л), IgA (≥ 2,6 г/л) и IgM (≥ 1,3 г/л) и проявляется после 6–10 лет течения заболевания. Активность воспалительного процесса (общий ИГА ≥ 16, ИГА интерстиция ≥ 3 баллов) и выраженность склеротических процессов (общий ИС ≥ 8 баллов, ИС клубочков ≥ 3 баллов) в почке у 62 пациентов с МПГН с ИМС негативно влияют на почечную выживаемость при естественном течении заболевания. Иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами и ЦФ у 21 больного МПГН с ИМС улучшила почечную выживаемость при наличии признаков активности ХГН: протеинурии ≥ 0,5 г/л, гематурии ≥ 50 эритроцитов в поле зрения, повышении уровня серомукоида (≥ 0,210 у. е.), фибриногена (≥ 4,0 г/л), повышении общего ИГА ≥ 21 балла и при наличии склеротических процессов в почке (общий ИС ≥ 8 баллов). Положительный эффект на почечную выживаемость от иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами и ЦФ у больных МПГН с ИМС проявляется через 6–8 лет течения ХГН.