ANCA (Anti-neutrophil cytoplasmic antibody)-ассоциированные васкулиты – группа аутоиммунных заболеваний, характеризующихся развитием некротизирующего васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибров, что определяет системность процесса – поражение многих систем и органов, особенно жизненно важных, таких как легкие и почки. Выделяют несколько фенотипов заболевания: микроскопический полиангиит (МПА), гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом [1–6].
В большинстве случаев клинические проявления ассоциированы с обнаружением в крови антител к цитоплазме нейтрофилов, протеиназе-3 (ПР-3) и к миелопироксидазе (МПО). В 5–30% случаев, по данным разных авторов, заболевание может протекать без появления в крови ПР3 и МПО – т.н. ANCA-негативный васкулит, имеющий типичную клиническую картину; в этом случае диагноз подтверждается данными морфологии [7–9]. В подавляющем большинстве случаев в патологический процесс включаются почки, поражение которых характеризуется развитием малоиммунного гломерулонефрита, который может приобретать быстропрогрессирующее течение с развитием острого почечного поражения, что определяет дальнейший прогноз для жизни пациента.
Основной целью лечения является достижение и поддержание полной ремиссии, которая подразумевает отсутствие признаков активности заболевания, подтвержденное с помощью общепринятых инструментов оценки, например BVAS (Berminghem Vasculitis Activity Score) [10–12]. Достижение данной цели и сохранение состояния ремиссии требуют постоянной поддерживающей иммуносупрессивной терапии. До настоящего времени в разряд патогенетической терапии ANCA-васкулита входят высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС) в виде пульсового введения с дальнейшим длительным приемом внутрь, цитостатики, анти-В-клеточная терапия. В особых случаях при развитии легочного кровотечения и быстропрогрессирующего гломерулонефрита в лечении также применяется терапевтический плазмообмен [13, 14].
Минимизация дозы или даже полная отмена ГКС – одна из целей поиска новых опций и совершенствования терапии ANCA-васкулита. В течение последних десятилетий были получены новые данные о патогенетических механизмах развития ANCA-васкулита, где большое значение отводится активации альтернативного пути комплемента. Высвобождение нейтрофилами, индуцированными инфекцией провоспалительных цитокинов и пропердина, запускающего каскад альтернативного пути комплемента, сопровождает гиперподукцию анафилотоксина С5а, взаимодействие которого с его рецептором на нейтрофилах усиливает и усугубляет воспалительный процесс в почечных клубочках [15–18]. С учетом полученных данных ингибитор рецептора комплемента С5а, препарат авакопан, был предложен в качестве вспомогательного средства, позволяющего минимизировать дозы или даже в некоторых случаях отменять ГКС, что чрезвычайно актуально для пациентов с ANCA-васкулитом в связи с необходимостью длительной поддерживающей терапии из-за частых рецидивов заболевания [19–22].
Авакопан представляет собой низкомолекулярный антагонист рецептора C5a для перорального применения, который избирательно блокирует действие C5a и тормозит процессы хемоаттрактации и активации нейтрофилов. На мышиной модели ANCA-ассоциированного васкулита авакопан предотвращал развитие гломерулонефрита, индуцированного антителами к МПО [23–25].
Авакопан показал положительный клинический эффект в отношении васкулита в исследованиях фазы 2 [26, 27].
В рандомизированном исследовании фазы 3 (ADVOCATE), в котором сравнивали авакопан с режимом постепенного снижения дозы преднизолона у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом, одновременно принимавших иммунодепрессанты, было показано, что авакопан не уступал, но и не превосходил постепенную отмену преднизолона в отношении достижения ремиссии на 26-й неделе, но превосходил режим постепенной отмены ГКС в отношении достижения устойчивой ремиссии на 52-й неделе терапии. Все пациенты в исследовании дополнительно получали циклофосфамид или ритуксимаб [28, 29]. Авакопан (Тавнеос) получил одобрение американского управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в октябре 2021 г. [30]. В январе 2022 г.
Европейская комиссия по фармаконадзору также одобрила авакопан в сочетании с ритуксимабом или циклофосфамидом для лечения взрослых пациентов с тяжелым активным ГПА или МПА – двумя основными формами АНСА-ассоциированного васкулита [31].
В рекомендациях KDIGO (2024) по лечению ANCA-васкулита подробно представлены все варианты терапии: пульс-терапия циклосфосфамидом, ритуксимабом, длительность и дозы ГКС. Также в обновленные рекомендации по результатам успешно завершенного исследования ADVOCATЕ был предложен препарат авакопан для включения в индукционную фазу терапии с целью снижения дозы ГКС пациентам с ANCA-гломерулонефритом [32].
Клинический случай
Пациент в возрасте 59 лет поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) № 7 ГБУЗ «ГКБ № 52» 01.10.2023.
В анамнезе у пациента: повышение артериального давления, максимально до 150/100 мм рт.ст., в связи с чем он принимал ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Пять лет до момента госпитализации начали беспокоить боли в крупных суставах, преимущественно в тазобедренных, изменения которых, по данным магнитно-резонансной томографии, трактовались как двусторонний коксартроз 3–4-й ст. Лабораторно эпизодически отмечалось повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) до 2–3 норм, при этом ревматоидный фактор и HLA-B27 не определялись.
В 2020 г. пациент был консультирован ревматологом и инициирована терапия аксиального спондилита блокатором интерлейкина-17А (ИЛ-17А, секукинумаб) и метотрексатом, которые получал в течение 2 лет, однако в связи с частыми простудными заболеваниями метотрексат был отменен через полтора года применения. В марте 2023 г. пациент перенес COVID-19, после этого было зарегистрировано несколько эпизодов правостороннего отита. В сентябре 2023 г. после очередного эпизода острой респираторной вирусной инфекции пациент стал отмечать выраженную слабость, снижение толерантности к привычной нагрузке, эпизодически – появление кровавых корочек в носу. Резкое ухудшение отмечено 29.09.2023, когда появились кашель, одышка, в связи с чем пациент был госпитализирован в стационар, где были выявлены признаки почечной недостаточности: креатинин – 380–680 мкмоль/л, мочевина – 18,0–21,0 ммоль/л, анемия (Hb – 78 г/л), тенденция к тромбоцитозу (до 478×109/л) и лейкоцитоз с максимальным уровнем до 23×109/л, высокий уровень СРБ – до 15 норм.
По данным мультиспиральной компьютерной томографии (КТ) выявлена двусторонняя полисегментарная пневмония с преимущественным поражением левого легкого (рис. 1). При попытке проведения бронхоскопии в связи с нарастанием дыхательной недостаточности больной был переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Состояние было расценено как сепсис на фоне двусторонней полисегментарной пневмонии с развитием полиорганной недостаточности. Инициирована неадекватно массивная антимикробная терапия: азтреонам (Азнам), линезолид (Зивокс), цефтазидим (Завицефта), каспофунгин. Также была начата вено-венозная гемофильтрация с вазопрессорной поддержкой. С учетом тотального поражения легких и почек заподозрено системное заболевание, в частности системный васкулит, в связи с чем проведен сеанс плазмообмена с объемом замещения 6 л свежезамороженной плазмой. Несмотря на проводимое лечение, адекватный газообмен не был достигнут и в связи с сохраняющейся критической дыхательной недостаточностью была инициирована вено-венозная (ВВ) ЭКМО. Результатом консультации выездной бригады ревматолога и нефролога с учетом анамнеза стало предположение о наличии у больного системного АНЦА-ассоциированного васкулита с поражением почек, легких и ЛОР-органов. Для дальнейшей терапии пациент переведен в ОРИТ № 7 «ГКБ № 52».
При поступлении: состояние крайне тяжелое. Массивные отеки по типу анасарки, проводили ИВЛ, ВВ-ЭКМО. На этом фоне SpO2 составляла 89–90%. При санации трахеобронхиального дерева отмечено незначительное количество гнойно-геморрагической мокроты. В посеве бронхоальвеолярного лаважа был выявлен рост Pseudomonas aeruginosa. Несмотря на вено-венозную гемодиафильтрацию, сохранялась гиперазотемия с показателями креатинина до 460 мкмоль/л, мочевины до 15,9 ммоль/л, мочевой кислоты до 351 мкмоль/л; анемия (Hb – 76 г/л); уровень тромбоцитов снизился до 108×109/л после инициации ЭКМО, лейкоциты – до 8,2х109/л; сохранялся высокий уровень СРБ – до 187 мг/л. В каплях мочи лабораторно выявлен белок до 3,0 г/л, эритроциты до 500 кл/мкл. У пациента выявлено снижение показателей клеточного и гуморального иммунитета. Серологически выявлен повышенный уровень антител к ПР-3 – 77,6 МЕ/л.
Поставлен клинический диагноз «ANCA-ассоциированный васкулит, ГПА с гиперпродукцией антител к ПР3, генерализованная форма, высокой степени активности ВVAS 28, с поражением легких (геморрагический пневмонит), почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит, острая почечная недостаточность), ЛОР-органов».
С учетом состояния пациента продолжена постоянная вено-венозная гемодиафильтрация (CVVHDF) с массивной ультрафильтрацией до 6,0 л в сутки с максимальным достижением отрицательного гидробаланса с целью дегидратации легочной ткани. В ежедневном режиме проведено 7 сеансов терапевтического плазмообмена (ТПО) с объемом замещения до 3,8–4,0 л свежезамороженной плазмы. Первые 3 сеанса сочетались с внутривенным введением метилпреднизолона в дозах 125 мг до и 500 мг после сеанса ТПО. На 8-е сутки после прохождения стандартного протокола вининга пациент отлучен от ВВ-ЭКМО с последующей деканюляцией, однако сохранялась потребность в проведении ИВЛ. Дважды введен циклофосфамид в дозе 400 и 600 мг внутривенно с интервалом 2 недели в сочетании с внутривенным введением человеческого иммуноглобулина G в дозе 0,5 мг/кг с учетом высоких рисков инфекционных осложнений и уровня снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). С учетом микробиологической картины посевов, а также невозможности исключить грибковое поражение головного мозга к массивной антибактерильной терапии был добавлен флюконазол внутривенно в дозе 800 мг/сут. в сочетании с липосомальным амфотерицином В в дозе 250 мг/сут. На фоне проводимого лечения на 15-е сутки пациента удалось отлучить от ИВЛ и деканюлировать трахею (рис. 2). На 24-е сутки постоянной вено-венозной гемодиафильтрации после очередного, третьего, введения циклофосфамида в дозе 400 мг отмечено появление нестимулированного диуреза, который в течение нескольких суток достиг 1,5 л, что позволило прекратить заместительную почечную терапию (ЗПТ).
В качестве патогенетической терапии ANCA-ассоциированного васкулита пациент получал преднизолон в дозе 40 мг/сут. перорально. Однако с учетом тяжести поражения почек, микробиологической картины и рисков грибковой инфекции было принято решение о необходимости усиления патогенетической терапии и добавления антагониста комплемента 5а – авакопана (Тавнеос) – в дозе 30 мг 2 раза в сутки. Решение о назначении незарегистрированного в РФ лекарственного средства для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям было принято консилиумом врачей в соответствии с ФЗ № 61 «Об обращении лекарственных средств».
При выписке через месяц после поступления от пациента были получены следующие лабораторные показатели: СРБ – 5,88 мг/л; альбумин – 30,5 г/л, креатинин – 209,7 мкмоль/л, мочевина – 27,9 ммоль/л, лактатдегидрогеназа – 190 ЕД/л, гемоглобин – 72 г/л, эритроциты 2,38×1012/л, лейкоциты – 4,3×109/л, тромбоциты – 98×109/л, антитела к ПР-3 – норма (до 20).
В общем анализе мочи: белок – 0,53 г/л, эритроциты – 41 кл/мкл, лейкоциты – 22 кл/мкл.
Переносимость препарата авакопан была удовлетворительной, тошноты и рвоты не возникало. Некоторую сложность составляло сочетание с антимикотической терапией флюконазолом с учетом механизма ингибирования цитохрома Р4503А4 и межлекарственных взаимодействий, что заставило отказаться от применения азолов после получения отрицательных результатов исследования на глюкороноксиломаннан.
Через 2 месяца терапии преднизолоном, доза которого постепенно была снижена до 20 мг/сут., через 1,5 месяца после выписки из стационара пациент стал отмечать появление кровохарканья и, по данным КТ органов грудной клетки, отмечена отрицательная динамика в виде появления интерстициальных изменений (рис. 3).
Лабораторно: сохранялась анемия: уровень гемоглобина – 86 г/л, несмотря на включение в терапию эритропоэтина, нарастание уровня СРБ до 87 мг/л; при этом уровень креатинина после прекращения ЗПТ оставался на уровне 180 мкмоль/л при сохранении активности мочевого синдрома (белок – 0,8 г/л, эритроциты до 100 кл/мкл). Также была обнаружена реверсия титра антител к ПР-3 до 3 норм.
Пациент был повторно госпитализирован. При микробиологическом исследовании бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) получены отрицательные результаты анализов на пневмоцистоз, цитомегаловирус (ЦМВ), COVID-19 и галактоманнан. Состояние расценено как рецидив основного заболевания, что потребовало повторного проведения 5 сеансов плазмообмена с введением человеческого иммуноглобулина не менее 60 г (0,8 г/кг) и введения ритуксимаба в дозе 1000 мг 2 раза с интервалом в 2 недели. При повторной полимеразной цепной реакции плазмы на ЦМВ получен положительный результат и в связи с реактивацией ЦМВ-инфекции назначен валганцикловир, с учетом СКФ (35 мл/мин) в дозе 450 мг/сут. продолжена терапия ко-тримоксазолом 480 мг 3 раза в неделю. От проведения пункционной биопсии почек больной отказался.
Пациент был выписан из стационара через 2 недели с выраженной положительной клинической и лабораторной динамикой. Достигнуты показатели гемоглобина 113 г/л, лейкоцитов 5,8×109/л. Уровень креатинина сохранялся на уровне 201 мкМоль/л, СРБ – 1,26 мг/л, антитела к ПР-3 – 1,2 (отрицательный). В общем анализе мочи: белок – 0,53, эритроциты – 12 кл/мкл. Достигнута полная деплеция В-клеток. (В-СD19 – 0%). У пациента повысилась толерантность к физической нагрузке, он вернулся к работе и в настоящее время находится под наблюдением нефролога амбулаторно.
Через 6 месяцев после рецидива заболевания (8 месяцев от начала патогенетической терапии) пациент постоянно принимал терапию преднизолоном в дозе 7,5 мг ежедневно и авакопан 30 мг 2 раза в сутки. У пациента полностью регрессировала гематурия, суточная протеинурия составляла 0,72 г/сут., креатинин – 202 мкмоль/л, мочевина – 12 ммоль/л, гемоглобин – 123 г/л, антитела к ПР-3 не определялись.
С целью предотвращения риска развития рецидива пациенту через полгода в качестве поддерживающей терапии введен ритуксимаб в дозе 1000 мг. Клинически у пациента можно констатировать ремиссию ГПА в отношении экстраренальных проявлений и частичную ремиссию гломерулонефрита (рис. 4).
Обсуждение
Больной ГПА, диагностированным в далеко зашедшей стадии заболевания, с поражением жизненно важных органов, с высокой степенью активности по BVAS имел чрезвычайно высокие риски летального исхода. Это было обусловлено, с одной стороны, тяжестью легочного поражения с критической дыхательной недостаточностью, требовавшей проведения ИВЛ, с непротективными параметрами, с дальнейшей инициацией ВВ-ЭКМО, прогрессирующим гломерулонефритом с острым поражением почек в олигурической стадии, требующим ЗПТ, и, с другой стороны, активным инфекционным процессом с ростом грамотрицательной флоры в БАЛ и наличием антигенов к криптококкозу (глюкороноксиломаннан), который не стоило сбрасывать со счетов, учитывая чувствительность методики и наличие мозговой симптоматики. Выбор патогенетической терапии был сложным, т.к. она должна была быть достаточной для подавления активности заболевания, но адекватной в условиях сопутствовавшей инфекции. Терапия была инициирована серией сеансов плазмообмена и пульсового введения ГКС. Дозы циклофосфамида были в значительной степени снижены из-за крайне высокого риска инфекционных осложнений, однако пациент получал человеческий иммуноглобулин в высоких дозах – до 0,8 мг/кг, который при вторичных иммунодефицитах представляет собой и иммуномодулирующую, и ЗПТ. Принимая во внимание тяжесть гломерулонефрита и инфекционные осложнения, решением консилиума была инициирована терапия препаратом авакопан в стандартно рекомендуемой дозе 30 мг 2 раза в сутки. Следует отметить, что в описанной клинической ситуации критически необходимо было конт-ролировать дозу принимаемых ГКС, стремясь к минимальному терапевтическому уровню. Терапия же препаратом авакопан в условиях клинического исследования ADVOCAT и в реальной клинической практике показала возможности для снижения поддерживающих доз ГКС [34]. Важно было также начать терапию как можно скорее. В исследовании эффективности и безопасности авакопана в реальной клинической практике медиана времени до начала приема авакопана после начала индукционной терапии составила 3 недели и было показано, что у пациентов, начавших прием авакопана в течение <30 дней после индукционной терапии наблюдались более значимое повышение показателя рСКФ, укорочение времени достижения минимальной протеинурии, а также снижение объема потребления ГКС по сравнению с группой пациентов, начавших прием авакопана спустя ≥30 дней после индукционной терапии. В группе более «позднего начала терапии» была существенно ниже вероятность прекращения терапии ГКС, чем у пациентов, начавших прием авакопана в течение <30 дней после индукционной терапии. В этой группе также отмечено больше инфекций, потребовавших госпитализаций, что, вероятно, связано с более интенсивным применением ГКС [34].
На фоне терапии авакопаном у пациента нормализовался уровень антител к ПР-3, был прекращен гемодиализ с частичным восстановлением почечной функции. Однако через 2 месяца развился рецидив заболевания в виде легочного процесса, при этом почечная функция оставалась стабильной, что в свою очередь говорит о позитивном эффекте применения авакопана в отношении гломерулонефрита. Рецидив заболевания был успешно купирован коротким курсом плазмообменов и двукратным введением ритуксимаба. Через 6 месяцев приема авакопана в сочетании с невысокими дозами ГКС была достигнута ремиссия гломерулонефрита (исчезновение гематурии, суточная протеинурия не превышала 0,7 г/сут., почечная функция стабилизировалась на уровне СКФ 39 мл/мин). Суточная доза преднизолона была снижена до 5 мг.
Переносимость препарата авакопан пациентом была удовлетворительной, не наблюдалось желудочно-кишечных или иных побочных эффектов. С учетом фармакокинетики препарата необходимо было учитывать все возможные межлекарственные взаимодействия, в связи с чем в терапии не применялись противогрибковые препараты азоловой группы. В исследованиях авакопана (как в рандомизированных, так и в реальной клинической практике) авторы наблюдали приемлемый профиль безопасности авакопана. Наиболее частой причиной отмены препарата было повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови [34].
Заключение
Таким образом, комплексная терапия, включившая терапевтический плазмообмен, пульсовое введение ГКС (не более 2500 мг), прием преднизолона не более 40 мг на старте с последующим снижением, циклофосфан, ритуксимаб и авакопан, позволила достичь пациентом клинической ремиссии ГПА в отношении экстраренальных проявлений и частичную ремиссию гломерулонефрита, а к 9-му месяцу довести дозу преднизолона до минимальной поддерживающей, что соответствует общим целям лечения ANCA-васкулита.
