Разнообразные фармакологические эффекты (противовоспалительный, анальгетический, жаропонижающий) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) обусловили
широкое применение этой группы лекарственных средств при различных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся болевым симптомом, а также лихорадочных состояниях. По некоторым данным, более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВС для снижения
боли и интенсивности воспалительного процесса, из них до 40 % составляют люди в возрасте старше 65 лет [1]; в Канаде ежегодно выписывается около 1 млн рецептов на НПВС [2], в Германии – до 97 млн [3], в США в 2000 г. было выписано более 111 млн рецептов [4]; в Великобритании в 2001–2002 гг.
ибупрофена и диклофенака было продано на сумму 80 млн фунтов стерлингов (www.ppa.org.uk/news/pact-042002.htm), а мировая продажа одного из представителей этой группы, целекоксиба, в 2001 г. превысила 3,1 млрд долл. [5]. Интерес к этой группе лекарственных средств возрос после того, как
были получены данные о способности этих препаратов предупреждать колоректальный рак [6], рак молочной железы [7], а также болезнь Альцгеймера [8].

Термин НПВС был введен в клиническую практику в 1949 г. по отношению к фенилбутазону через 3 года после того, как было продемонстрировано противовоспалительное свойство кортикостероидов, поэтому, оказывая противоспалительный эффект подобно стероидам, но имея другую химическую структуру, они получили название нестероидных противовоспалительных средств [9].

НПВС представляют собой гетерогенную группу лекарственных средств, которые даже в пределах не только одного класса, но и доз одного лекарственного средства могут оказывать различные эффекты, включая побочные. Так, частота развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
не отличалась среди пациентов, получавших и не получавших ибупрофен в низких дозах, тогда как лечение высокими дозами напроксена в значительной степени повышала частоту развития данного осложнения [10]. Аспирин в низких дозах обладает более высокой селективностью в отношении
циклооксигеназы-1, его пресистемное действие проявляется на уровне тромбоцитов портальной циркуляции, тогда как в высоких дозах препарат блокирует активность двух изоформ циклооксигеназы [11].

Механизм действия этих средств, cвязанный с блокадой синтеза простагландинов (ПГ) вследствие инактивации фермента циклооксигеназы (ЦОГ), был установлен в 1971 г. [12]; за это открытие John R. Vane в 1982 г. был удостоен Нобелевской премии в области медицины. В последующие годы по мере
развития молекулярной биологии было установлено существование нескольких изоэнзимов циклооксигеназы – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3 (роль последней уточняется), кодируемых различными генами [13, 14].

Синтез ЦОГ-1 в разных органах и тканях, в частности почках, осуществляется независимо от процессов воспаления, и образующиеся под влиянием фермента простаноиды имеют большое значение в поддержании гемостаза и цитопротекции.

Синтез ЦОГ-2, как правило, индуцируется воспалительными цитокинами и хемокинами, поэтому считалось, что угнетение ЦОГ-1 приводит к развитию побочных эффектов, тогда как ингибиция ЦОГ-2 оказывает терапевтический эффект. Выявленные различия позволили разработать новый класс
лекарственных средств – коксибы, которые селективно угнетают активность ЦОГ-2, тем самым уменьшая выраженность воспалительной реакции, при этом анальгетический эффект по сравнению с неселективными препаратами не снижается. Однако в последующем результаты экспериментальных и
клинических исследований показали, что образование ЦОГ-2 может происходить вне зависимости от процессов воспаления и оба изофермента присутствуют в разных органах, включая почки. Образующиеся при этом ПГ участвуют не только в патогенезе некоторых заболеваний, но и в поддержании нормальной функции многих органов [15]. Так, например, ПГI2 в головном мозге предотвращает поражение и гибель нейронов [16], что может иметь значение в лечении и предупреждении инсультов [17], снижает давление в малом круге кровообращения при легочной гипертензии [18, 19], участвует в регуляции имплантации эмбриона. Кроме того, в экспериментальных
исследованиях показана роль НПВС в замедлении развития атеросклероза в постменопаузальном периоде [20].

Большую роль играют простаноиды и в поддержании нормальной функции почек, причем следует подчеркнуть, что образование того или иного ПГ в разных отделах почки зависит от экспрессии в этих отделах ЦОГ-1 или ЦОГ-2, что объясняет значительную региональную гетерогенность простаноидов в
почках [21], а возможно, и разный механизм, при котором оба изофермента оказывают влияние на функцию почек и сердечно-сосудистую систему [22].

В почках экспрессия ЦОГ-1 выявлена в мезангиальных клетках, эндотелии сосудов, гладкомышечных клетках, париетальных клетках капсулы Шумлянского–Боумена, кортикальном и мозговом слоях собирательных трубочек [21]. Экспрессия мРНК ЦОГ-2 и иммунореактивного протеина обнаружена в
клетках macula densa и в отдельных клетках восходящего отдела расширенной части петли Генля кортикального слоя, а также в подоцитах и гладкомышечных стенках артериол [21–23]. Присутствие ЦОГ-2 в области macula densa, где происходят синтез и секреция ренина, свидетельствует о возможной роли изофермента в участии этих процессов. Установлено, что образующиеся в этой области ПГ, в частности ПГЕ2 и ПГI2, стимулируют секрецию ренина и экспрессию его гена [24].

Таблица. Экспрессия изоферментов циклооксигеназы в участках почки [21, 23, 27].

N. Farman et al. (1987) [25] оценили экпрессию в котором оценивали синтез различных ПГ на всем протяжении нефрона кролика (от клубочка до собирательных трубочек). Авторы установили, что в клубочках до 60 % осуществляется синтез ПГЕ2; синтез ПГF2α, 6-кето-ПГF1 и тромбоксана В2 составлял соответственно 22, 17 и 1.4 % . В канальцах до 90 % синтезируется ПГЕ2; в мозговой части собирательных трубочек также происходит максимальный синтез ПГ, особенно ПГЕ2. В проксимальных
канальцах, мозговом и кортикальном сегментах восходящей утолщенной части петли Генля синтез ПГ был минимальным, но количество синтезируемых ПГ возрастало в кортикальном отделе собирательных трубочек. Поэтому функция различных сегментов нефрона существенным образом зависит от профиля
синтезируемых ПГ [26]. В таблице приведена экспрессия изоферментов циклооксигеназы в различных отделах почки.

Как следует из приведенной таблицы, в почках в основном происходит образование ПГЕ2, который играет существенную роль в поддержании их нормальной функции: почечного кровотока, клубочковой фильтрации, высвобождении ренина, экскреции натрия и калия. B нормальных условиях физиологическая роль ПГ в поддержании почечного кровотока и клубочковой фильтрации незначительна. Поскольку для ПГ не существует клеточных депо, их образование в почках
происходит по принципу “потребности” в результате высвобождения арахидоновой кислоты под воздействием различных стимулов – активация вазоконстрикторов (ангиотензин П, норадреналин, эндотелин, вазопрессин), цитокинов, при гипоксии и ишемии [28–31]. Образующиеся ПГ действуют
как паракринные аутокоиды, вызывая локальный эффект, в частности вазодилатацию, препятствуя вазоконстрикторному эффекту норадреналина и ангиотензина П. Последний особенно способствует сужению как афферентных (прегломерулярных), так и эфферентных (постгломерулярных) артериол, что существенным образом может нарушать почечную функцию. Однако в норме вазоконстрикторный эффект сбалансирован усиленной секрецией вазодилатирующих ПГ [32], поэтому

блокада синтеза ПГ может приводить к нарушению почечной гемодинамики, задержке жидкости и преренальной острой почечной недостаточности, особенно среди пожилых больных [33]. Вазодилатация, вызваемая ПГЕ2, обусловлена как прямым вазодилатирующим эффектом, так и опосредованным – через накопление цАМФ [34].

Влияние НПВС на почечную гемодинамику в значительной степени зависит от уровня натрия. В экспериментах на животных и исследованиях на здоровых добровольцах и пожилых пациентах показано, что в условиях сниженного потребления натрия (в отличие от нормального) ингибиторы ЦОГ-2 повышают артериальное давление, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации [35–37]. Если активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы снижена или недостаточна для поддержания электролитного баланса, возрастает экспрессия ЦОГ-2 с образованием ПГ, способствующая высвобождению ренина, что в свою очередь повышает активность ангиотензина П и альдостерона, увеличивающих реабсорбцию натрия и воды, тем самым восстанавливая внутрисосудистый гемостаз [38]. Как только это достигается, экспрессия ЦОГ-2 уменьшается за счет ингибирующего влияния ангиотензина П, что снижает высвобождение ренина [39, 40]. Поэтому применение в условиях низкосолевой диеты ингибиторов ЦОГ-2 может ухудшать почечную функцию; как правило, это наблюдается при сопутствующих заболеваниях – хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, хронической почечной недостаточности, длительной дегидратации или среди пожилых пациентов, а также, как было показано в эксперименте, при
назначении одновременномдиуретиков [41, 42].

Значение ренальных ПГ не ограничивается только изменением локальной гемодинамики и влиянием на высвобождение ренина. На уровне канальцев они принимают участие в поддержании электролитного и водного баланса, “медуллярные” ПГ участвуют в патогенезе артериальной гипертензии и заболевании, связанных с нарушением баланса электролитов, в частности калия (синдром Барттера). Как показали исследования, ПГ играют существенную роль в почечной экскреции калия и угнетение их синтеза ведет к снижению продукции ренина и альдостерона, в конечном итоге приводит к гиперкалиемии [35]. Предрасполагающими факторами в таких случаях являются сахарный диабет, совместное применение калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов ангиотензи-
новых рецепторов. Дисбаланс электролитов на фоне лечения НПВС может явиться причиной нарушения сердечного ритма – это т. н. почечный механизм аритмии [42].

Среди побочных эффектов НПВС наиболее часто регистрируют гастропатии. В США ежегодно отмечается более 16,5 тыс. летальных случаев, связанных с НПВС-ассоциированной гастропатией [43]. НПВС-нефропатии встречаются значительно реже, однако ежегодно, по некоторым данным, у 2,5 млн американцев на фоне приема НПВС регистрируются разнообразные побочные эффекты со стороны почек [44, 45].

Возможные клинические проявления НПВС-нефропатии приведены ниже:
• острая обратимая “вазомоторная” почечная недостаточность;
• нарушение экскреции (задержка) натрия, калия, воды;
• острый интерстициальный нефрит (ИН) с почечной недостаточностью (ПН) или без нее;
• хроническое поражение почек: “анальгетическая нефропатия”;
• нефротический синдром с/без ИН, с/без ПН;
• папиллярный некроз;
• снижение эффективности лекарственных средств: антигипертензивных, мочегонных.

M.D. Murray и D.C. Brater (1993) [48] предлагают различать НПВС-нефропатии в зависимости от длительности лечения – острая почечная недостаточность в течение нескольких часов от начала приема НПВС как следствие гемодинамических нарушений с изменением электролитного баланса; острый тубулоинтерстициальный нефрит через 2–18 месяцев в сочетании с папиллярным некрозом и хронический интерстициальный нефрит после приема НПВС в течение нескольких лет. W.B. Reeves et al. (1985) [35] на основании анализа данных литературы и результатах собственных исследований выделили три категории НПВС-нефропатий – острая почечная недостаточность, острый интерстициальный нефрит с нефротическим синдромом или без него, а также гиперкалиемию.

Частота развития НПВС-нефропатии в 10 раз возрастает среди лиц старше 65 лет, и возраст является существенным фактором риска наряду со снижением объема циркулирующей крови (лечение диуретиками), существующими заболеваниями почек, сердечной недостаточностью, циррозом печени,
сахарным диабетом [49]. Другими факторами риска у пожилых больных являются гиперкалиемия, артериальная гипертензия, ишемия мозгового слоя почки, что иногда приводит к некрозу сосочков. Вместе с тем следует согласиться с мнением M.R. Griffin et al. (2000) [50], которые считают, что у пожилых пациентов в отсутствие факторов риска (гиповолемия, хроническая почечная недостаточность и др.) поражение почек встречается нечасто. На это также указывают J. Kohlhagen et al. (2002) [51] и W.C. Winkelmayer et al. (2008) [52], однако при наличии таких факторов риск НПВС-нефропатии значительно возрастает и у этих пациентов по возможности следует избегать
назначения НПВС, а если необходимо – использовать низкие дозы. Поражение почек у данной категории больных при назначении НПВС, возможно, обусловлено различной их химической структурой, а также особенностями фармакокинетики этой группы препаратов (удлинение периода полувыведения, снижение объема распределения). Развитие НПВС-нефропатии может наблюдаться как в первые дни лечения, так и в отдаленные сроки терапии этими препаратами [52–56].

При НПВС-нефропатии отсутствуют характерные гистологические признаки поражения какого-либо отдельного сегмента почек, часто у одного и того же больного находят изменения в канальцах, интерстиции и клубочках [45]. В последних при развитии НПВС-нефропатии и нефротического синдрома наблюдаются изменения, не отличимые от таковых при мембранозном нефрите, фокальном склерозе и других нефропатиях, протекающих с поражением клубочков [57–59].

U. Ravnskov (1999) [45] провел ретроспективное исследование по оценке характера НПВС-нефропатии. В исследование были включены 97 больных с выявленными нарушениями функции
почек при назначении различных НПВС (фенопрофен, сулиндак, ибупрофен, диклофенак и аспирин, длительность лечения составляла в среднем 6 месяцев). Мужчин было 34, женщин 63, средний возраст составил 57 лет. Нарушение функции почек оценивали по уровню креатинина крови, клиренсу креатинина, а также на основании исследования биопсийного материала почки. В большинстве случаев обнаружены разной степени выраженности поражения интерстиция или тубулоинтерициальные изменения, характерные для НПВС-нефропатии [27, 33, 35].

Нарушение функции почек при лечении НПВС может не зависеть от пути введения этих средств, и поражение почек возможно также при наружном их применении. C.A. O’Callaghan et al. (1994) [60] описали два случая развития НПВС-нефропатии при наружном применении НПВС. В первом – у пациентки 74 лет, которая в течение 6 недель применяла пироксикам в виде 0,5 %-ного геля по поводу болей в плечевом суставе и поясничной области (общая доза составила 180 мг), появились отеки, одышка, выявлены протеинурия, повышение уровня креатинина и снижение сывороточной концентрации альбумина. В связи с нарастанием почечной недостаточности начато проведение гемодиализа, при биопсии почки выявлен тубулоинтерстициальный нефрит. После отмены пироксикама
наблюдали быстрое восстановление функции почек. Во втором случае у женщины 54 лет после 4-месячного использования бензидамин гидрохлорида в виде 3 %-ного крема (общая доза – 400 г) обнаружили повышение сывороточной концентрации креатинина и мочевины. После отмены препарата функция почек нормализовалась. В другом исследовании [61] показано, что у здоровых добровольцев ежедневное нанесение на кожу 2 г 0,5 %-ного геля пироксикама в течение 14 дней создавало такие концентрации препарата в крови, которые составляли 5 % от стандартной дозы, принимаемой внутрь. Таким образом, эти примеры свидетельствуют о возможном развитии НПВС-нефропатии при накожном применении препаратов этой группы, при котором возможно развитие системного побочного эффекта. В целом острая почечная недостаточность (ОПН), индуцируемая НПВС, по некоторым данным, составляет до 7 % всех случаев ОПН и до 37 % ОПН, вызванной лекарственными средствами [62].

Выделяют две формы ОПН, вызванной НПВС: ишемическая нефропатия, обусловленная нарушением почечной гемодинамики, и острый интерстициальный нефрит [27]. Причиной таких нарушений является блокада синтеза вазодилатирующих простагландинов, роль которых в поддержании нормальной почечной гемодинамики особенно велика при снижении почечного кровотока (сердечная недостаточность, цирроз печени, лечение диуретиками). Во всех этих случаях угнетение синтеза
ПГ ведет к ишемии почек, снижению гидростатического давления в клубочках и в дальнейшем – к ОПН [63].

При ишемической НПВС-нефропатии обычно отсутствуют протеинурия, гематурия и внепочечные симптомы, тогда как при остром интерстициальном НПВС-нефрите эти симптомы присутствуют у половины или 2/3 больных [64]. Следует отметить, что при развитии ОПН, обусловленной нарушением
гемодинамики вследствие приема НПВС, восстановление почечной функции при отмене препарата происходит достаточно быстро; вместе с тем при развитии острого интерстициального нефрита (ОИН) нормализация функции происходит в более длительные сроки [64].

Развитие и течение ОИН, по некоторым данным, нередко наблюдается через несколько месяцев после приема НПВС и классические симптомы гиперчувствительности встречаются редко [64]. Клинические проявления OИН достаточно разнообразны и могут проявляться экстраренальными симптомами
в виде сыпи, лихорадки, хотя оба симптома наблюдаются у небольшого количества больных – менее 10 %, возможны также эозинофилия (до 40 %), протеинурия, пиурия, гематурия, эозинофилурия (последние два признака встречаются стреди 40 % больных); более чем у 90 % пациентов развивается почечная недостаточность, что требует проведения гемодиализа для трети больных; в более чем 70 % при ОИН развивается нефротический синдром [47]. Гистологическая картина в таких случаях
не отличима от мембранозной нефропатии [59]. Вместе с тем в некоторых ситуациях возможно изолированнoе развитие нефротического синдрома [65], при этом предполагается, что оно не зависит от дозы. Диагностика НПВС-ОИН может основываться на определении эозинофилурии, при этом содержание эозинофилов в моче более 1 % рассматривается как диагностический признак, однако чувствительность данного метода невысока и составляет около 67 % [47]. Более достоверным
методом является чрескожная биопсия почки, при которой выявляют отек интерстиция с фокальной инфильтрацией эозинофилами, мононуклеарными клетками и тубулярными (но не клубочковыми) изменениями. Однако и этот метод, как считают J.G.M. Buysen et al. (1990) [66], позволяет диагностировать лекарственный ОИН только среди 44 % больных. Определенным диагностическим критерием является отмена препарата и оценка динамики почечной функции.

В отдельных случаях при лечении НПВС возможно развитие мембранозного гломерулонефрита. F. Schilliger et al. (1987) [67] наблюдали 75-летнего больного, у которого после лечения диклофенаком в течение 45 дней по поводу болей в коленном суставе было констатировано повышение креати-
нина сыворотки крови до 145 мкмоль/л, снижение клиренса креатинина до 60 мл/мин и увеличение артериального давления до 170/100 мм ст. ст. Гистологическая картина биоптата почки соответствовала мембранозному гломерулонефриту. Функция почек восстановилась после отмены диклофенака и лечения диуретиками без кортикостероидной или иммуносупрессивной терапии. Следует подчеркнуть, что вопрос об эффективности кортикостероидов остается дискутабельным и в большинстве случаев прогноз при лекарственной нефропатии после отмены препарата благоприятный [64, 68].

С целью уточнения вопроса о роли традиционного НПВС или селективного ЦОГ-2-препарата в развитии ОПН W.C. Winkelmayer et al. (2008) [52] оценили риск развития острого поражения почек у пожилых пациентов, сравнив результаты двух крупномасштабных фармакоэпидемиологических исследований, включивших 183 446 пациентов (средний возраст – 78 лет, из них 80 % – женщины). В этих исследованиях участвовали пациенты без предшествовавшего нарушения функции почек и самостоятельно принимавших в течение более 6 месяцев один из следующих НПВС: целекоксиб, индометацин, ибупрофен или рофекоксиб. Нарушение функции почек, требовавшее госпитализации, выявлено на 45-й день приема препаратов у 840 пациентов (0,47 %). По сравнению с целекоксибом существенный риск развития нарушения функции почек выявлен при приеме индометацина, (относительный риск [ОР] = 2,23; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 1,70–2,93), ибупрофена
(ОР = 1,73; 95 % ДИ – 1,36–2,19), и рофекоксиба (ОР = 1,52; 95 % ДИ 1,26–1,83). На основании проведенного анализа сделан вывод, что наибольший риск в отношении нарушения функции почек у пожилых больных связан с индометацином, ибупрофеном и рофекоксибом.

Однако не только у пожилых пациентов при приеме НПВС возможно развитие ОПН. A. Szalat et al. (2004) [69] описали пациентку 23 лет, которая почти в течение года принимала рофекоксиб 25 мг в сутки по поводу болей в поясничном отделе позвоночника вследствие грыжи диска. На фоне приема рофекоксиба стали беспокоить головные боли, возникло нарушение зрения. При обследовании обнаружен отек соска зрительного нерва, в крови – увеличение креатинина и снижение его клиренса, снижение гемоглобина; протеинурия. Гистологическое исследование биоптата почки выявило выраженную клеточную инфильтрацию интерстиция, в отдельных местах обнаружена деструкция канальцев, при иммунофлуоресцентной микроскопии выявлены перитубулярные отложения фибрина. При лечении высокими дозами кортикостероида функция почек полностью восстановилась. Данный случай свидетельствует о возможном развитии НПВС-нефропатии среди не только
пожилых, но и молодых пациентов без предшествовавшего заболевания почек и длительно принимавших НПВС.

Риск развития электролитных нарушений и отеков при назначении НПВС особенно высок у больных артериальной гипертензией, циррозом печени и существующей почечной недостаточностью. Отеки развиваются почти у 5 % больных, получающих НПВС, и обычно появляются на нижних конечностях [70]. Как коксибы, так и традиционные НПВС могут вызывать отеки, причем этот побочный эффект прямо зависит от дозы. В 30–50 % случаев развития отеков происходит увеличение массы тела [71], что у 58–82 % пациентов требует отмены препарата [72]. В таких случаях может развиваться гипонатриемия, обусловленная гиперволемией. При сравнении эффекта селективных и неселективных НПВС в плане развития отеков каких-либо различий в частоте их возникновения не выявлено, т. е. оба класса лекарственных средств в равной степени вызывают появление отеков. Новый препарат из группы коксибов – эторикоксиб, так же как рофекоксиб и целесоксиб, вызывал развитие отеков нижних конечностей [73], что может свидетельствовать о класс-эффекте НПВС. Вместе с тем разная частота и тяжесть побочных эффектов некоторых селективных НПВС, таких как рофекоксиба и целекоксиба, свидетельствуют против наличия класс-эффекта [74]. Появление отеков повышает риск развития или осложняет течение сердечной недостаточности.

Задержка жидкости, натрия и снижение синтеза вазодилатирующих простагландинов, наблюдаемые при лечении НПВС, могут снижать активность гипотензивных средств, диуретиков, что имеет значение для больных артериальной гипертонией и нередко требует усиления гипотензивной терапии, а при
наличии сердечной недостаточности это может приводить к декомпенсации. Следует отметить, что при бесконтрольном приеме НПВС артериальная гипертония, как указывает Н.А. Мухин (2006), может быть одним из “наиболее ранних признаков поражения почечного тубулоинтерстиция, а формирование резистентной гипертонии отражает постепенное ухудшение функции почек” [75]. Вместе с тем НПВС не изменяют эффективности альфа-блокаторов центрального действия и антагонистов кальция [76, 77]. Однако не во всех исследованиях НПВС приводили к снижению эффективности гипотензивных средств. Так, R. Sheridan et al. (2005) [78] не выявили значительного влияния НПВС на эффективность этих препаратов у больных артериальной гипертонией.

Для предупреждения развития НПВС-гастропатии применяют синтетический аналог простагландина Е1 (мизопростол), который мог бы быть использован и для предупреждения поражения почек. Однако в обычных дозах прием внутрь подобного аналога не создает эффективной концентрации в почках,
которая могла бы восполнить локальное подавление синтеза вазодилатирующих простагландинов. Одним из возможных путей снижения частоты побочных эффектов НПВС явилось применение в клинической практике нового класса лекарственных средств, которые помимо наличия НПВС являются
донаторами оксида азота (NO; NO-аспирин; NO-диклофенак; NO-напроксен). Как показали исследования, NO препятствует вазоконстрикторному эффекту тромбоксана и способствует
вазодилатации, что сохраняет почечный кровоток и СКФ. Более того, NO предупреждает снижение концентрации простациклина при назначении НПВС, как селективных, так и традиционных [79]. Результаты клинического исследования с препаратом напроскинод (NO-напроксен) у больных остеоартритом коленного сустава показали, что эффективность препарата в дозе 1500 мг/сут была не ниже, чем напроксена в дозе 1000 мг/сут, при этом авторы отмечают хорошую переносимость напроксинода в течение года [80].

Помимо ПГ определенную роль в развитии НПВСнефропатии играют лейкотриены (ЛТ). Было показано, что при назначении НПВС повышается экскреция с мочой ЛТ [81]. Кроме того, в почечных и системных артериях обнаружены лейкотриеновые рецепторы, участвующие в сосудистых реакциях. При развитии воспаления наблюдается продукция провоспалительных ПГ и ЛТ, поэтому только при одновременной блокаде этих медиаторов явления воспаления значительно уменьшаются, тогда как при блокаде только одного вида медиатора не достигается выраженного противовоспалительного эффекта [82]. В связи с этим применение НПВС ведет к дисбалансу продукции медиаторов в пользу превалирования
ЛТ, которые также могут вызывать нарушение почечной функции [83]. Это т. н. гипотеза шунта, при которой блокированный НПВС метаболизм арахидоновой кислоты смещается в пользу липоксигеназного. Некоторые авторы полагают, что возникновение шунта “ЦОГ в ЛОГ” способствует развитию нефротического синдрома при интерстициальном нефрите [84], другие не исключают роли данного шунта в развитии острой почечной недостаточности и НПВС-связанной артериальной
гипертензии [83]. Таким образом, применение НПВС ведет к увеличению синтеза вазоконстрикторных ЛТ (особенно LTD4) и снижению синтеза вазодилатирующих ПГ, что приводит к развитию прегломерулярной вазоконстрикции со снижением почечного кровотока и СКФ, ведущей к острой почечной недостаточности, а также к увеличению артериального давления (см. рисунок).

Поэтому одна из возможностей предупреждения НПВС-нефропатий является одновременная блокада ЦОГ и 5-ЛОГ, что вызывает сбалансированное снижение почечных метаболитов как вазоконстрикторных ЛТ, так и вазодилатирующих ПГ. Несколько таких препаратов, обладающих способностью блокировать ЦОГ и 5-ЛОГ были синтезированы и находятся на стадии экспериментальных, а также клинических исследований [85]. Как показали исследования на животных, эти средства обладают прововоспалительной активностью и низкой токсичностью. Одним из таких средств является ликофелон, подавляющий активность ЦОГ и 5-ЛОГ и обладающий анальгетической, антипиретической и антиагрегационной активностью. Препарат не вызывает бронхоконстрикторного
эффекта, что было продемонстрировано в экспериментальных и клинических (фаза Ш) исследованиях [86]. Однако в этих исследованиях не учитывался профиль токсичности со стороны почек, что требует дальнейшего изучения этих средств в их способности предупраждать НПВС-нефропатии.

Таким образом, поражение почек может развиваться при приеме как неселективных НПВС, так и селективных ЦOГ-2 ингибиторов. Основными факторами риска развития НПВС-нефропатий являются пожилой возраст пациента, гиповолемия, исходное заболевание почек, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперкалиемия и лечение ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II, диуретиками. Развитие НПВС-нефропатии возможно как в первые дни лечения, так и в отдаленные сроки (месяцы), причем поражение почек не зависит от пути ведения этих средств. Тубулоинтерстициальные поражения с/без развития нефротического синдрома являются наиболее частым проявлением НПВС-нефропатии и наиболее частой причиной развития почечной недостаточности. С меньшей частой наблюдаются
поражения клубочков и папиллярный некроз.

Клиническая симптоматика НПВС-острого интерстициального нефрита может проявляться как мочевым синдромом, так, возможно, и экстраренальной симптоматикой (лихорадка, кожный синдром). В диагностике НПВС-нефропатии следует учитывать анамнестические данные, клинические признаки
поражения почек и характерные для этого лабораторные показатели с определением эозинофилурии (один из основных диагностических признаков лекарственного поражения почек). Основной принцип лечения НПВС-нефропатии – немедленная отмена препарата. В отсутствие нормализации почечной функции следует обсудить вопрос о проведении кортикостероидной терапии.

Следует подчеркнуть, что противоречивость имеющихся в литературе данных, касающихся оценки частоты развития почечной дисфункции при лечении НПВС, вероятно, обусловлены использованием разных лекарсвенных средств этой группы с различной химической структурой, неодинаковой фармакокинетикой, применением различных доз, разных сроков наблюдения, а также включением в исследования пациентов, имеющих различные сопутствующие заболевания.