Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек взрослых – одно из самых частых генетически детерминированных заболеваний почек и наследственных болезней в целом: ее ориентировочная распространенность может достигать 1 : 1000 представителей взрослого населения [1]. Занимая заметное место в структуре причин необратимого ухудшения фильтрационной функции почек, требующего заместительной почечной терапии, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь
почек взрослых может продолжительно оставаться практически бессимптомной, проявляясь преимущественно артериальной гипертензией (АГ) и малозаметными изменениями мочи. Рост
почечных кист (иногда почки становятся гигантскими и легко доступными пальпации даже через переднюю брюшную стенку) приводит к появлению гиперкреатининемии, как правило, на 5-й декаде жизни пациентов. Определенное значение в своевременной диагностике аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых имеют ее внепочечные проявления – кисты печени, аневризмы внутричерепных сосудов, нередко осложняющиеся разрывом с фатальным кровоизлиянием,
грыжи белой линии живота и паха, кисты печени и селезенки, а также пролапс митрального клапана.

В настоящее время благодаря доступности заместительной почечной терапии сама по себе терминальная почечная недостаточность уже, как правило, не является непосредственной причиной смерти больных аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых; среди этих причин
лидируют сердечно-сосудистые осложнения [2]. Во многом это связано с АГ, представляющей собой также и один из основополагающих факторов прогрессирования почечного поражения. Закономерно нарастая по мере ухудшения почечной функции, АГ, тем не менее, более чем у 60 % больных аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых регистрируется еще в отсутствие почечной недостаточности. У носителей мутации гена pkd1 АГ развивается раньше и бывает более выраженной, чем у носителей мутаций гена pkd2 [3]. Наличие АГ у больного аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых сопряжено также и с большим риском формирования АГ у его детей, в т. ч. не имеющих собственно почечного заболевания [4]. АГ при аутосомно-доминантной
поликистозной болезни почек раньше формируется у мужчин; очень ранний (в возрасте < 35 лет) ее дебют является маркером высокого риска быстрого необратимого ухудшения функции почек [5]. Для АГ, наблюдающейся при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых, присущи потенциальные маркеры злокачественности, в частности недостаточное снижение АД ночью или отсутствие его, регистрируемое почти у 50 %, уже когда фильтрационная функция почек еще сохранна [6]. Типичным для АГ, наблюдающейся при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых, является быстрое развитие выраженной гипертрофии левого желудочка [7]. При АГ у больных аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых ухудшение внутрипочечного кровотока происходит параллельно с увеличением размеров почек и, как правило, предшествует стойкому ухудшению их функции [8].

Центральным механизмом развития АГ при аутосомнодоминантной поликистозной болезни почек считают гиперактивацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [9], в т. ч. внутрипочечной, дополненную депрессией системы эндотелиального релаксирующего фактора (NO) [10].

В целом сегодня можно говорить о том, что коррекция АГ остается одним из наиболее эффективных подходов к стабилизации функции почек при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых, особенно когда в состав схем антигипертензивной терапии входят блокаторы РААС [11]. На экспериментальных моделях почечного поликистоза пользу с точки замедления необратимого ухудшения функции почек приносит сам факт эффективного снижения АД, достигаемого с помощью ингибитора АПФ или длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция
[12]. Наряду со стабилизацией почечной функции в группах больных аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых, у которых достигнут контроль АД, удается
наблюдать также и замедление темпа гипертрофии левого желудочка [13]. В пользу того, что ингибиторы АПФ приносят пользу пациентам, страдающим аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых, свидетельствуют, в частности, результаты широко известного исследования
AIPRI, в котором 11 % включенных больных имели именно это заболевание. В исследовании AIPRI даже при наличии исходного снижения клиренса креатинина с помощью беназеприла удалось добиться достоверного снижения риска удвоения креатининемии и возникновения потребности в программном гемодиализе [14]. Как ингибитор АПФ, так и блокатор рецепторов ангиотензина II одинаково эффективны в достижении контроля АД и стабилизации величины индекса массы миокарда левого желудочка у пациентов, страдающих аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек
взрослых [15]. Опыт отдельных клинических наблюдений [16] свидетельствует также о том, что снижения АД и коррекции свойственного аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых повышения плазменной активности ренина можно добиться с помощью прямого ингибитора ренина алискирена, который представляет большой интерес при данном заболевании также и с точки
зрения потенцирования нефропротективного действия ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II при комбинации с ними.

В настоящее время для оценки положительного влияния на прогноз более агрессивной стратегии фармакологической блокады РААС при аутосомно-доминантой поликистозной болезни почек взрослых проводится клиническое исследование HALT-PKD [17] – одно из первых контролируемых клинических исследований, целенаправленно реализуемых у пациентов, страдающих данным заболеванием. В данном исследовании будут оценены преимущества комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II перед монотерапией ингибитором АПФ с точки зрения более заметного положительного влияния на почечный прогноз пациентов с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых. Число пациентов, включенных в исследование HALT-PKD, составило 1020; они были исходно разделены на 2 группы: группа А (n = 548, расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] > 60 мл/мин) и группа В (n = 472, рСКФ – от 25 до 60 мл/мин). Всем больным, включенным в исследование HALT-PKD, был назначен лизиноприл, части из них присоединили плацебо, части – телмисартан. В группе А, включившей пациентов с предгипертензией (повышенным нормальным АД) или АГ, будет целенаправленно достигаться два варианта контроля АД: “мягкий” (120–130/70–80 мм рт. ст.) и “жесткий” (95–110/65–75 мм рт. ст.). Первичной конечной точкой в группе А будет считаться изменение объема почки в течение 4 лет, оцененное с помощью магнитно-резонансной томографии. Вторичными конечными точками в группе А считается динамика СКФ, оцененной с помощью формулы MDRD, почечного кровотока, альбуминурии и массы миокарда
левого желудочка, а также клинических проявлений аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек. В группе В принят единственный уровень целевого АД (110–130/80 мм рт. ст.), а первичной конечной точкой является время, предшествующее удвоению сывороточного креатинина, развитию терминальной почечной недостаточности или смерти. Возможные результаты исследования HALT-PKD представляют большой интерес для нефрологов и представителей смежных клинических дисциплин, поскольку, с одной стороны, позволят оптимизировать тактику длительного ведения пациентов, страдающих аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых, с другой – могут, по крайне мере частично, “реабилитировать” комбинацию ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина II, сегодня считающуюся небезопасной и в связи с этим не рекомендуемую к широкому
клиническому применению.

Закономерности, четко описывающие прогрессирование аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых, которые могли бы быть использованы для оптимизации тактики ведения этих пациентов, во многом уточнены в продолжающемся проспективном обсервационном исследовании CRISP [18], в котором осуществляется наблюдение за темпом роста кист и динамикой размеров почек с
помощью ежегодно выполняемой магнитно-резонансной томографии у 243 больных. Первоначально всем больным выполняли магнитно-резонансную томографию с усилением гадолиниевым контрастом; при этом не было отмечено ни одного случая индуцированной гадолинием нефрогенной системной склеродермии, однако от использования данного контраста исследователи в дальнейшем отказались. Исходно у всех больных, включенных в исследование, функция почек была относительно сохранной. Исследование CRISP четко показало, что утрате почечной функции при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых предшествует существенный рост почечных кист, определяющий увеличение почек. Объем почек и почечных кист был заметно больше у лиц, имевших АГ, а также у носителей мутаций гена pkd2 по сравнению с носителями мутаций pkd2 [19, 20]. Кроме того, по мере увеличения почек наблюдалось заметное ухудшение внутрипочечного кровотока, предшествовавшее явной почечной недостаточности. В оценке динамики морфологических
изменений почек магнитно-резонансная томография по диагностической точности превосходила ультразвуковое исследование. Кроме того, установлено, что к 35 годам, особенно у женщин, при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых удается обнаружить также и кисты печени. Наблюдение за пациентами, включенными в исследование CRISP, продолжается, и без сомнения его результаты будут способствовать расширению существующих представлений о патогенезе и возможных исходах аутосомно-доминатной поликистозной болезни почек взрослых.

Результаты исследования CRISP убедительно продемонстрировали значение роста кист как фундаментальной составляющей прогрессирования аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых и развития у этих больных хронической почечной недостаточности. В связи с этим воздействие на механизмы, лежащие в основе роста почечных кист, становится одной из наиболее перспективных терапевтических стратегий при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек
взрослых. Показано, что способностью тормозить кистозное перерождение внутренних органов обладает соматостатин; взаимодействуя с SST2-рецепторами, он препятствует накоплению цАМФ клетками, составляющими кисты. Известно, что, в отличие от клеток с полностью нормальным гено- и фенотипом, в клетках, выстилающих почечные кисты, цАМФ стимулирует пролиферацию даже в большей степени, чем некоторые факторы роста, например эпидермальный. Октреотид – синтетический аналог соматостатина – подавляет пролиферацию эпителия кист печени и почек, что открывает определенные перспективы его применения при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых в качестве одного из подходов к фармакологическому торможению роста почечных кист [21]. Аналоги соматостатина в настоящее время являются предметом активного изучения в клинических исследованиях, включающих больных висцеральным поликистозом. L. van
Keimpema et al. (2009) [22] оценили влияние ланреотида на динамику объема печени при ее поликистозе, в т. ч. ассоциированном с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых. В исследование были включены 54 пациента, рандомизированных к ланреотиду или плацебо,
которые вводили каждые 28 дней в течение 24 недель. Объем печени определяли при компьютерной томографии исходно и спустя 24 недели лечения. К концу периода лечения объем печени уменьшился на 2,9 % у получавших ланреотид и на 1,6 % увеличился у получавших плацебо (р < 0,01).

Очевидно, что необходимо дальнейшее накопление опыта применения аналогов соматостатина при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых, поскольку эта терапевтическая стратегия доступна уже сегодня и для принятия решения о ее включении в протоколы ведения
этих больных необходимы только дополнительные данные, свидетельствующие об ее эффективности. Результаты первых подобных исследований внушают существенный оптимизм. Так, контролируемое клиническое исследование, включившее 42 пациента с тяжелым поликистозом печени и почек,
рандомизированных к пролонгированной форме октреотида ЛАР (максимальная доза – 40 мг каждые 28 + 5 дней) или плацебо, показало, что объем печени, оцененный с помощью магнитно-резонансной томографии, практически не изменился при примени плацебо (+0,92 + 8,33 %), но существенно уменьшился в группе, которой был назначен октреотид ЛАР (4,95 + 6,77 %, р = 0,048 против группы, получавшей плацебо). В данном исследовании учтены также и “почечные” конечные точки: общий объем почек остался практически неизменным у получавших октреотид ЛАР (+0,25 ± 7,53 %) и существенно увеличился у получавших плацебо (+8,61 ± 10,07 %, р = 0,045 против принимавших плацебо). Октреотид ЛАР хорошо переносился; его применение также приводило к уменьшению
выраженности болевого синдрома и увеличению физической активности больных [24].

Среди факторов, обусловливающих прогрессирование аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых, активно обсуждают значение избытка вазопрессина [25]. Более того, физиологический антагонизм с его эффектами, достигаемый у экспериментальных животных благодаря увеличению потребления воды, позволяет достичь почечную экспрессию V2-рецепторов к вазопрессину, уменьшить массу почек и добиться улучшения почечной функции [26]. В настоящее время эффективность и безопасность антагониста V2-рецепторов к вазопрессину толваптана при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых изучаются в клиническом исследовании TEMPO. Первые результаты его, полученные при анализе группы больных с сохранной функцией почек, свидетельствуют о дозозависимом увеличении количества отделяемой мочи и натриемии под действием толваптана. После 5 суток приема толваптана у пациентов достигнут баланс
водно-электролитного гомеостаза, диурез составил около 6 л/сут [2–7]. В настоящее время проводится еще несколько клинических исследований, в которых изучается эффективность и безопасность антагонистов V2-рецепторов к вазопрессину при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых; результаты этих исследований могут стать серьезным аргументом в пользу расширения
показаний к применению данного класса лекарственных средств.

Среди подходов к лечению аутосомно-доминатной поликистозной болезни почек взрослых, применение которых реально уже сегодня, называют статины. Очевидно, что способность статинов тормозить ремоделирование почечной ткани при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых связана не только с их способностью уменьшать концентрацию в сыворотке крови атерогенных фракций холестерина, но и с их плейотропными эффектами, в частности способностью
уменьшать тканевую экспрессию фиброгенных и ростовых факторов. На экспериментальных моделях аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых показано, что ловастатин обусловливает уменьшение интенсивности формирования почечных кист и стабилизирует функцию
почек [28]. У больных аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых установлено, что с помощью симвастатина можно добиться улучшения СКФ и восстановления эффективного почечного плазмотока [29]. В настоящее время продолжается контролируемое клиническое исследование, в котором оценивается влияние симвастатина на общий объем почек, индекс массы миокарда левого желудочка, мочевую экскрецию альбумина и эндотелий-зависимую вазодилатацию
при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых. Продемонстрировано, что поликистин-2 опосредует высвобождение кальция из ресничек почечных эпителиоцитов, таким образом тормозя их пролиферацию и препятствуя формированию кист. В настоящее время из лекарственных средств, использующихся в китайской традиционной медицине, изолирована субстанция триптолид, активирующая поликистин-опосредованный ток ионов кальция из клетки. Его
способность тормозить формирование кист продемонстрирована на экспериментальных моделях аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых [30], в связи с чем в настоящее время начато клиническое исследование, посвященное оценке его эффективности и безопасности.

В качестве потенциальных мишеней терапевтического воздействия рассматривают и другие молекулярные медиаторы, вовлеченные в процесс формирования почечных кист. К числу таковых относят, в частности, матриксную металлопротеиназу-2, экспрессия которой почечной тканью существенно повышается при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек [31]. На экспериментальной модели этого заболевания ингибитор матриксных металлопротеиназ батимастат позволил добиться уменьшения кист и массы почек. Важную роль в формировании и распространении кист в почечной ткани играет также эпидермальный фактор роста. В свою очередь его блокада тормозит рост почечных кист, что подтверждено на различных экспериментальных моделях поликистозной болезни почек [32]. Успешное внедрение названных терапевтических стратегий в рутинную клиническую практику позволит широко применять по-настоящему инновационные подходы к лечению аутосомно-доминатной поликистозной болезни почек.

Установлено, что при аутосомно-доминатной поликистозной болезни почек нарушена активация т. н. сигнального пути мишени рапамицина млекопитающих (mTOR): к числу составляющих данного пути относятся, в частности, инсулиноподобный фактор роста-1, гамартин и туберин. Активация mTOR-пути приводит к избыточной пролиферации эпителия кист. Сиролимус – ингибитор mTOR, разрешенный к
клиническому использованию, и в настоящее время можно предполагать наличие у данного препарата существенных перспектив с точки зрения назначения пациентам, страдающим аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых. В августе 2010 г. были опубликованы [33]
результаты рандомизированного контролируемого исследования, в котором была исследована способность сиролимуса тормозить прогрессирование аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых, оцениваемой по динамике почечного объема. Продолжительность исследования
составила 18 месяцев: 100 пациентов в возрасте от 18 до 40 лет были рандомизированы к приему сиролимуса (2 мг/сут) или стандартной схеме лечения. У всех пациентов, включенных в исследование, клиренс эндогенного креатинина составлял не менее 70 мл/мин. Объем почек измерялся с помощью
магнитно-резонансной томографии. Первичной конечной точкой исследования была величина общего объема почек спустя 18 месяцев. Исходно общий объем почек составлял 907 см³ в группе, рандомизированной к приему сиролимуса, и 1003 см³ в контрольной группе. Прирост общего объема почек составил к концу 18-го месяца лечения 99 см3 в контрольной группе и 97 см³ у получавших сиролимус. Общий объем почек к концу исследования в группе, получавшей сиролимус, составил 102 % от данной величины у тех, кто получал только стандартную терапию (р = 0,26). СКФ в обеих
группах была практически одинаковой. Таким образом, можно констатировать, что в данном исследовании эффективности сиролимуса при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых подтвердить не удалось, однако его результаты, очевидно, не должны рассматриваться как
аргумент в пользу полного отказа от попыток применения ингибиторов mTOR при данном заболевании. По-видимому, их эффективность может стать более заметной при более длительном применении, а также при назначении пациентам с более поздними стадиями заболевания.

Изучение аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых позволяет приблизиться к пониманию фундаментальных механизмов прогрессирования хронической почечной недостаточности и обосновать методы терапевтического воздействия на эти механизмы. Именно поэтому уже в ближайшем будущем можно ожидать, что судьбу этих пациентов с точки зрения почечного прогноза можно будет радикально улучшить с помощью инновационных терапевтических стратегий, селективно блокирующих те или иные медиаторы, обусловливающие рост почечных кист и формирование глобального нефросклероза. В последующем результат тех клинических исследований, опыт которых оказался успешным при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых, могут быть экстраполированы и на другие хронические почечные заболевания.