New approaches in treatment of gout: febuxostat


V.V. Tseltsov, A.I. Martynov, Yu. Sh. Guschina, T.S. Illarionova, E.A. Koroviakova

1 State Unitary Institution “Mayor and Moscow City Government administrarion Medical Center”, Moscow
Efficacy and safety of new non-purine inhibitor of xantine-oxidase – febuxostat – are described. Results of pharmacocinetic and clinical trials, results of comparison with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout are reviewed.

В лекарственной терапии подагры выделяют два подхода – проведение лечения в острый и “холодный” периоды. В первом случае используют нестероидные противовоспалительные средства, колхицин, глюкокортикостероиды, во втором – средства, снижающие содержание мочевой кислоты (МК) и предупреждающие развитие поражения почек, а также последующие острые атаки. В “холодный” период заболевания используют разнообразные фармакологические группы лекарственных средств, в частности урикозурические – пробенецид, ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол (А) (см. таблицу).

А является одним из основных и широко используемых препаратов в предупреждении обострений подагры. Однако его применение может быть ограничено из-за возможного развития побочных эффектов (вплоть до фатальных), отрицательного взаимодействия с другими препаратами (при совместном применении отмечается увеличение концентрации в крови теофиллина, варфарина, азатиоприна); тиазидовые диуретики увеличивают концентрацию в крови аллопуринола и повышают
его токсичность [2]; при комбинации с ампициллином или амоксициллином существенно возрастает частота кожной сыпи [3]. Все это диктует необходимость разработки альтернативных средств для предупреждения обострений заболевания. Одним из таких средств является новый препарат фебуксостат (Ф) – непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы, фермента, метаболизирующий гипоксантин в ксантин и далее в мочевую кислоту (различия в химической структуре между Ф и А, возможно, обеспечили больным с гиперчувствительностью к последнему отсутствие таких реакций при лечении Ф [4]. Препарат зарегистрирован в США в 2009 г. (интересно
отметить, что с момента внедрения в клиническую практику А в 1964 г. и до февраля 2009 г. не было ни одного лекарственного средства, одобренного для лечения подагры) [5].

Фармакологические группы лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты [1]

Фармакодинамика и фармакокинетика

В отличие от А, который ингибирует только окисленную форму ксантиноксидазы, Ф ингибирует обе изоформы – окисленную и восстановленную [6], благодаря высокому сродству препарата с молибденовым активным центром фермента.

Как показали экспериментальные исследования, Ф оказывает плейотропные эффекты, обусловленные его гипоуремическим действием. В экспериментах на крысах было показано, что диета с высоким потреблением фруктозы способствует увеличению содержания в крови мочевой кислоты, триглицеридов, инсулина, повышению артериального давления (АД) и нарушению функции почек [7]. Вместе с тем введение крысам Ф в отличие от контрольной группы животных существенным образом
снижало АД, концентрацию в крови уратов, триглицеридов и инсулина, а также значительно уменьшало давление в клубочках почки и констрикцию почечных сосудов. При нормальной диете препарат вызывал у крыс незначительные эффекты.

Интересные данные получены в эксперименте на кроликах, которым моделировали инфаркт миокарда [8]. Авторы обнаружили, что Ф, введенный на следующий день (ранний срок) после инфаркта миокарда, предупреждал или задерживал развитие хронической сердечной недостаточности, тогда
как введение препарата в поздние сроки (после 21-го дня) не оказывало протективного эффекта.

Фармакокинетика Ф изучена как на здоровых добровольцах, так и на больных подагрой и с гиперурикемией, при этом фармакокинетические показатели препарата в этих группах, а также
у мужчин, женщин и в зависимости от возраста различались несущественно. Это указывало на отсутствие необходимости изменять дозу препарата в зависимости от возраста и пола пациентов. После однократного приема внутрь Ф в дозах 40, 70 или 120 мг концентрация препарата в крови достигала максимального значения через час и составляла 1,53; 3,08 и 4,47 мкг/мл, площадь под кривой концентрации – 4,00; 6,93 и 11,31 мкг×ч/мл соответственно, что свидетельствовало о линейной зависимости концентрации от дозы препарата. Аналогичная зависимость выявлена и после многократного применения Ф [9, 10]. Ф обладает высокой связью с белками (99 %) и на стадии динамического равновесия имеет небольшой объем распределения – около 0,7 л/кг [11]. Период полувыведения составляет 8 часов, который возрастает при увеличении дозы. Препарат метаболизируется в печени путем конъюгации и в меньшей степени – за счет цитохрома Р450 с образованием активных метаболитов 67М-1, 67М-2 и 67М-4 [12]. Экскреция Ф происходит в основном через печень и только незначительная часть выводится через почки.

Взаимодействие фебуксостата с другими лекарственными средствами. Влияние пищи

R. Khosravan и соавт. (2008) [13] изучали на здоровых добровольцах влияние пищи и антацидов на фармакокинетику и фармакодинамику различных доз Ф: однократно 40 или 120 мг, после многоразового применения 80 мг до и после приема пищи, а также однократно 80 мг до и после приема антацида (800 мг магния и 900 мг алюминия). При приеме Ф одновременно с пищей степень снижения уровня МК оказалась несколько более выраженной по сравнению с приемом препарата натощак (соответственно 51 и 58 %). В присутствии антацида отмечено увеличение Тмакс до 1,8 часа (что было на 1 час больше по сравнению с приемом только Ф), снижение на 32 % максимальной концентрации препарата в крови и на 15 % – площади под кривой концентрации. Однако эти изменения не меняли фармакодинамического эффекта препарата, что свидетельствовало о возможном применении Ф вместе с пищей или антацидами без значительного изменения его эффекта. Вместе с тем авторы отмечают, что частота нежелательных явлений, которые, однако, быстро регрессировали, была выше после применения Ф натощак.

В другом исследовании [14] было изучено взаимодействие Ф (однократно 80 мг) с нестероидными противовоспалительными средствами – индометацином (дважды в сутки 50 мг) или напроксеном (дважды в сутки 500 мг) на здоровых добровольцах. Как показали результаты исследования, ни один из препаратов не оказывал влияния на фармакокинетические показатели каждого из них. В итоге, очевидно, можно говорить о том, что Ф может назначаться одновременно со многими другими
лекарственными препаратами, поскольку не вступает с ними во взаимодействие.

B. Grabowski и соавт. (2010) [15] оценили эффекты взаимодействия Ф (однократно 80 мг) с гидрохлоротиазидом (ГХ; однократно 50 мг) на 36 здоровых добровольцах. Исследование выполнено рандомизированным перекрестным открытым методом. Результаты исследования показали, что ни один
из изучаемых препаратов не оказывал влияния на фармакокинетические и фармакодинамические эффекты каждого из них и Ф может применяться пациентами с подагрой или с гиперурикемией, нуждающимися в терапии ГХ, при этом нет необходимости изменять дозу Ф.

Эффекты фебуксостата при нарушении функции почек или печени

Специальные исследования были посвящены изучению фармакокинетики Ф на больных с нарушением функции почек и печени, которые показали, что препарат может быть использован больными с легкой (клиренс креатинина [КК] – 50–80 мл/мин) и умеренной (КК – 30–50 мл/мин) почечной недостаточностью [16] и с относительно нетяжелым нарушением функции печении (Чайлд–Пью, класс А и В) [17]. Вместе с тем недостаточно данных об оценке эффективности Ф в отношении больных, у которых клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, и больных с тяжелым поражением печени.
В некоторых исследованиях было показано, что улучшение функции почек, оцененное по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), находилось в прямой зависимости от степени снижения в сыворотке крови МК. Было показано, что при снижении урикемии на 1 мг/дл СКФ может возрастать на
1 мл/мин, на основании чего сделан вывод, что при максимальном снижении мочевой кислоты возможно предупреждение поражения почек или стабилизация почечной функции [18].

Клинические исследования

Результаты проведенных клинических исследований выявили значительный клинический эффект Ф на пациентов с подагрой и/или гиперурикемией. Препарат оказывал дозозависимый эффект в отношении снижения содержания в крови МК.

M.A. Backer и соавт. (2005) [19] выполнили в рамках исследований II фазы мультицентровое двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование, включившее 153 пациента c подагрой и гиперурикемией (уровень МК в сыворотке крови ≥8 мг/дл) в возрасте 23–80 лет, в котором оценивали дозозависимые эффекты препарата – 40, 80 или 120 мг/сут на уровень МК в крови; длительность лечения составила 28 недель. В подавляющем большинстве случаев все три дозы препарата вызывали значительное по сравнению с плацебо снижение уровня концентрации МК, к концу лечения составившей 6 мг/дл и менее. Снижение концентрации наблюдали уже через 7 дней после начали терапии, при этом эффект зависел от применяемой дозы – снижение уровня мочевой кислоты до 5 мг/дл происходило на фоне 80 мг/сут и до 4,0 мг/дл после 120 мг/сут. Вместе с тем следует отметить, что после резкого прекращения лечения обострение подагры по сравнению с плацебо отмечено среди больных, получавших 80 или 120 мг/сут Ф. Было установлено, что Ф оказывает быстрый и длительный эффект в отношении снижения уровня МК у больных подагрой и гиперурикемией.

В другом исследовании тех же авторов [20] проведено сравнение эффективности и безопасности Ф и А для 762 больных подагрой или гиперурикемией (концентрация в крови мочевой кислоты составляла 8 мг/дл [480 мкмол/л]). Исследование выполнено двойным слепым рандомизированным методом в
течение 52 недель, дозы составляли для Ф 80 или 120 мг однократно в сутки, для А – 300 мг/сут. Первичной конечной точкой служили уровень МК 6 мг/дл или менее в течение последних трех визитов, уменьшение размеров тофи и доля пациентов с обострением подагры, которым требовалась активная терапия. Целевой уровень МК был достигнут у 53 % больных при приеме Ф в дозе 80 мг/сут, у 62 % при приеме 120 мг/сут и у 21 % после лечения А. Частота обострений подагры при оценке на последнем визите (49–52 недели) зарегистрирована для 8 % больных после приема Ф в дозе 80 мг/сут, для 6 % после 120 мг/сут и для 11 % после А. Среди побочных эффектов наиболее часто отмечали нарушение функции печени, диарею и головную боль. В течение исследования 4 больных умерли от сердечно-сосудистых заболеваний (2 на фоне приема Ф в дозе 80 мг/сут, 2 – 120 мг/сут); в группе больных, принимавших А, летальных случаев не было. Авторы не связывают летальность с проводимой терапией и считают, что Ф эффективнее А только в отношении снижения уровня МК, тогда как частота
обострений подагры и площадь тофи не изменялись.

В исследовании АРЕХ [21] в течение 28 недель сравнивали эффекты Ф (дозы 80, 120 и 240 мг/сут), А и плацебо на 1072 больных подагрой и гиперурикемией (концентрация МК в крови – 9,85 мг/дл и выше). Часть (4 %) больных страдали нарушением функции почек, поэтому дозу А подбирали в зависимости от
уровня в крови креатинина – 300 мг/сут при значении креатинина до 1,5 мг/дл и 100 мг/сут – при значении от 1,5 до 2,0 мг/дл. В отличие от плацебо и А снижение концентрации МК до 6,0 мг/дл и менее отмечено после использования всех доз Ф как больными без, так и с нарушением функции почек. В отдельных случаях снижение уровня МК до целевого наблюдали и после А. Наибольшую частоту обострений подагры в течение первых 8 недель лечения отмечали при назначении
Ф в дозах 120 и 240 мг/сут, однако в последующем частота обострений между группами не различалась.

M. Backer и соавт. (2005) [22] провели анализ результатов клинических исследований и выявили интересный факт: риск обострений подагры в первые 3–4 месяца лечения Ф был выше для больных с наименьшим уровнем в крови МК и ниже для пациентов с максимальным ее значением. Вместе с тем через 12 месяцев наблюдалась обратная зависимость. Причина таких изменений до конца не ясна.

Наиболее значимое клиническое исследование, в котором участвовали 2268 больных подагрой в возрасте 18–85 лет с уровнем МК в плазме крови не менее 8 мг/дл, было исследование CONFIRMS, выполненное двойным слепым рандомизированным методом в течение 6 месяцев [23]. Исследование предусматривало несколько целей, в частности сравнение эффективности Ф в дозе 40 мг/сут с А, применяемого на практике в обычных дозах; оценку эффективность Ф в дозах 40 и 80 мг в сутки
по сравнению с А ( 300 или 200 мг в зависимости от уровня креатинина) у больных с легким и умеренным нарушением функции почек (КК – 60–89 и 30–50 мл/мин соответственно) и определение профиля безопасности Ф с особым вниманием на побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Первичной конечной точкой на финальном визите служил уровень МК менее 6 мг/дл, вторичной – доля пациентов с почечной недостаточностью, у которых на финальном визите
уровень МК составлял менее 6 мг/дл, а также число пациентов, у которых концентрация МК в крови на каждом визите составляла менее 6, 5 и менее 4 мг/дл. К концу лечения доля пациентов, достигших целевого уровня МК, составила 42,5; 67,1 и 42,1 %, получавших соответственно Ф в дозах 40 и 80
мг/сут и А. Эффект Ф в дозе 40 мг/сут был не ниже А, а в дозе 80 мг/сут превосходил эффекты препарата в дозе 40 мг/сут и А (р < 0,0001). Аналогичная направленность эффекта была выявлена и среди больных с нарушенной функцией почек, т. е. максимальное снижение уровня МК зарегистрировано на фоне 80 мг/сут Ф. Следует подчеркнуть, что Ф в дозе 40 мг/сут оказывал более существенный эффект в отношении снижения в крови МК у этой группы больных по сравнению с А в дозе 200 или 300 мг/сут. При приеме 80 мг/сут Ф на каждом визите наблюдали более значимое снижение уровня МК по сравнению с дозой 40 мг/сут и А. Обострение подагры, требовавшее лечения, наблюдали, как правило, в первые 2 месяца лечения с последующим медленным снижением ее частоты.

Побочные эффекты встречались с одинаковой частотой среди пациентов, получавших Ф в дозе 40, 80 мг/сут или А (соответственно 56, 54 и 58 %). Среди них – сыпь, дерматит, экзема, увеличение трансаминаз (не более чем в 3 раза верхней границы нормы). При увеличении трансаминаз ни в одном
случае не наблюдали одновременного повышения билирубина выше чем в 2 раза верхней границы нормы. Частота побочных эффектов для больных с почечной недостаточностью была аналогичной как и для пациентов с нормальной функцией почек. Наблюдаемые побочные эффекты по тяжести расценивали как легкие и умеренные.

Среди тяжелых побочных эффектов (частота – более 0,1 % случаев) зарегистрированы инфекции респираторного тракта, ишемическая болезнь сердца и рак предстательной железы. Однако авторы не связывали их развитие с проводимой терапией.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (стенокардия, транзиторная ишемическая атака, периферический венозный или артериальный тромбоз, необходимость проведения коронарной или церебральной реваскуляризации, застойная сердечная недостаточность, нарушения ритма) регистрировали примерно с одинаковой частотой как при лечении Ф в дозе 40 и 80 мг, так и после А. Не обнаружили различий между группами в характере данных побочных эффектов. Следует отметить, что все больные имели в прошлом заболевания сердечно-сосудистой системы или факторы риска в отношении развития последних.

Результаты проведенного исследования показали, что эффективность Ф в дозе 80 мг/сут в отношении достижения целевого уровня МК была выше, чем в дозе 40 мг/сут и А. Одновременно для больных с нарушением функции почек доза Ф 40 мг/сут была более эффективной, чем А в дозах 200 или 300 мг/сут, поэтому Ф для данной группы больных, по мнению авторов, является хорошей альтернативой А. Подчеркиваются также, что в отсутствие эффекта 40 мг/сут Ф или А следует увеличивать дозу Ф до 80 мг/сут, а не увеличивать дозу А выше 300 мг/сут.

Переносимость фебуксостата

Проведенные клинические исследования на всех фазах оценки безопасности препарата показали хорошую его переносимость. Наиболее часто побочные эффекты, связанные с проводимой терапией, проявлялись в виде головной боли, головокружением, артралгиями, болями в животе, диареей,
тошнотой, умеренным повышением печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза верхней границы нормы). Наиболее часто диспепсические явления встречались при совместном применении с колихицином (http://www.emea.europa.eu/ humandocs/PDFs/EPAR/adenuric/ emea-combined-h777en.pdf). Нарушение функции печени отмечены в 14, 8 и 8 % случаев после приема 40, 80 и 120 мг/сут соответственно. Выявленная в первых клинических исследованиях несколько большая частота осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапии Ф, в частности тромбоэмболические – инфаркт миокарда, ишемический инсульт, не нашла подтверждения в крупном
исследовании CONFIRMS. Вероятно, следует согласиться с мнением I. Garcia-Valladаres и соавт. (2011) [1], считающих, что выявленные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы скорее обусловлены непосредственно заболеванием (подагрой), наличием гиперурикемии, метаболического синдрома, дислипидемии, которые имели место у больных, чем проводимой терапией.

На фоне Ф чаще развивались обострения подагры по сравнению с лечением А. Данные различия в частоте обострений, по-видимому, связаны с более быстрым снижением уровня МК в сыворотке крови при назначении Ф, что способствует активному ее высвобождению из тканей.

Заключение

Новый непуриновый ингибитор ксантиноксидазы Ф на больных подагрой оказывает более выраженный клинический эффект в дозах 40 и 80 мг/сут, чем А в дозе 300 мг/сут, при этом в дозе 80 мг/сут достижение целевого уровня МК менее 6 мл/дл наступает для большинства пациентов. При длительном
применении Ф эффект препарата сохраняется.

Фармакодинамика и фармакокинетика Ф изменяется незначительно при умеренных нарушениях функции экскреторных органов (печень, почки) и у пожилых больных, а также при совместном назначении с гидрохлоротиазидом и НПВС (индометацин, напроксен). Эффект препарата сохраняется
при одновременном приеме с пищей.

Среди побочных эффектов часто регистрируют увеличение печеночных трансаминаз, сыпь, тошноту, артралгии. Так как причинно-следственная связь между осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы и приемом Ф не установлена, при проведении терапии последним следует тщательно наблюдать за больными с целью своевременного выявления возможных
таких осложнений.

Начальная доза Ф составляет 40 мг/сут с последующим (при необходимости) увеличением дозы до 80 мг/сут через 2 недели, если целевой уровень МК не достигнут.

При развитии аллергических реакций, побочных действий или непереносимости А альтернативной терапией в таких случаях является Ф, т. к. последний по химической структуре отличается от А и, кроме того, проведенные клинические исследования не выявили перекрестной чувствительности.


About the Autors


Tseltsov V.V. – professor, head specialist at State Unitary Institution “Mayor and Moscow City Government administrarion Medical Center”, Ph.D.
E-mail: vcheltsov@mail.ru;
Martynov A.I.- general director of State Unitary Institution “Mayor and Moscow City Government administrarion Medical Center”, academician of Russian Academy of Medical Sciences;

Guschina Yu. Sh. – associate professor at Department of common and clinical pharmacology at Federal State Budgetary Educational Institution if High Professional Education Peoples’ Friendship University Ministry of Education and Science of Russia;

Illarionova T.S. - associate professor at Department of common and clinical pharmacology at Federal State Budgetary Educational Institution if High Professional Education Peoples’ Friendship University Ministry of Education and Science of Russia;

Koroviakova E.A. - associate professor at Department of common and clinical pharmacology at Federal State Budgetary Educational Institution if High Professional Education Peoples’ Friendship University Ministry of Education and Science of Russia.


Similar Articles


Бионика Медиа