Представления о кардиоренальном синдроме, ставшие сегодня общепринятыми в связи с публикацией рекомендаций комитетов экспертов [1], постоянно расширяются, но сегодня уже не вызывает сомнений, что развитие и прогрессирование почечного поражения независимо от его этиологии всегда сопровождаются существенным ухудшением сердечно-сосудистого прогноза. Более того, неблагоприятный прогноз пациентов, имеющих хроническую болезнь почек (ХБП), их преждевременную инвалидизацию и высокую смертность, во многом определяют именно «большие» сердечно-сосудистые осложнения – острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт и хроническую сердечную недостаточность. Среди этих осложнений заметно реже упоминают фибрилляцию предсердий (ФП), хотя она также оказывает отрицательное влияние на долгосрочный прогноз пациентов с различными стадиями ХБП, обусловливает увеличение частоты и продолжительности их госпитализаций, потребность в которых нередко остро возникает (например, пароксизм ФП во время очередного сеанса программного гемодиализа), а также определяет неизбежное увеличение назначаемых лекарственных препаратов, прежде всего за счет противоаритмических.
Фибрилляция предсердий – наиболее распространенное нарушение ритма сердца и служит независимым фактором повышенного риска инсульта и смерти [2, 3]. Распространенность ФП увеличивается с возрастом – в два раза каждые десять лет среди популяции старше 50 лет – и достигает примерно 10% среди лиц ≥80 лет [4, 5]. Хотя точные механизмы развития ФП в настоящее время до конца не ясны, основные патофизиологические изменения, лежащие в основе ее развития, достаточно хорошо описаны. Для наиболее часто встречающегося типа ФП, связанного со старением, в процесс формирования которой вовлекается структурное ремоделирование, отличительными чертами служат отложение соединительной ткани и фиброз, а также изменение электрофизиологических свойств предсердий, способствующих возникновению и сохранению ФП [6, 7]. В дополнение дисфункция левого желудочка и повышенное давление его наполнения вносят вклад в ремоделирование предсердий, формирование субстрата и триггера развития ФП [8, 9]. Кроме того, описана значимая роль легочных вен как одного из ключевых пусковых механизмов возникновения ФП [10]. Независимо от клинических особенностей, продолжительности и типа ФП краеугольным камнем тактики ведения данной группы пациентов является лечение, направленное на облегчение симптомов аритмии и профилактику тромботических осложнений, ассоциированных с ФП. Некоторые клинические и эхокардиографические признаки были определены как предикторы повышенного риска тромботических осложнений у пациентов, имеющих ФП. Систематизированный анализ имеющихся данных позволил выявить ключевые факторы риска ишемических осложнений у пациентов, страдающих мерцательной аритмией, такие как предшествующие инсульт/транзиторная ишемическая атака/тромбоэмболия, пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет и структурные заболевания сердца [11, 12]. Недавно к факторам риска тромботических осложнений были отнесены и сосудистые заболевания, возраст ≥65 лет, а также женский пол, которые в настоящее время составляют переменные в широко используемой шкале CHA2DS2-Vasc [13, 14]. Кроме того, в настоящее время для более точной оценки риска развития осложнений у пациентов, страдающих ФП и хронической болезнью почек, возможно использование биомаркеров, таких как маркеры воспаления, активности свертывающей системы крови, сердечно-сосудистого стресса, повреждения миокарда и сердечной и почечной дисфункцией.
Сердечные биомаркеры
Маркеры повреждения кардиомиоцитов
Сердечный тропонин, внутриклеточный белок, участвующий в сокращении кардиомиоцитов, первоначально был выявлен как маркер повреждения миокарда и инфаркта миокарда [15, 16]. Дальнейшие исследования показали, что тропонин также является индикатором повышенного риска повторного инфаркта миокарда и смерти среди больных острым коронарным синдромом [17, 18]. Небольшое повышение уровня тропонина в свою очередь наблюдается у части пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, а также у пожилых практически здоровых людей и связано с более частым развитием неблагоприятных исходов и смерти независимо от наличия большинства общепринятых коронарных факторов риска [19–21]. Впервые данные о роли тропонина ФП были представлены в исследовании the Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) biomarker substudy, включившем 6189 пациентов с ФП, которым проведена антикоагулянтная терапия в связи с высоким риском тромботических осложнений [22]. Показано, что, во-первых, обнаруживаемые уровни тропонина I (≥0,01 мкг/л) были распространенным явлением и определялись примерно у 55% пациентов с ФП и по меньшей мере одним фактором риска инсульта. Во-вторых, тропонин был значимо и независимо связан с повышенным риском развития инсульта или системной эмболии. Кроме того, по сравнению с CHADS2 и CHA2DS2-VASc добавление информации об уровне тропонина в расчетную модель тромботических осложнений обеспечивало важную дополнительную прогностическую информацию. В-третьих, показано, что оценка риска развития сердечно-сосудистой смерти была более точной при использовании тропонина, как изолированно, так и в сочетании со шкалами CHADS2 и CHA2DS2-VASc. Выше указанные результаты были подтверждены в исследовании Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (ARISTOTLE), в котором определялся уровень высокочувствительного тропонина Т у 14 892 пациентов с ФП с высоким риском тромботических осложнений, получавших антикоагулянтную терапию [23]. Установлена связь между уровнем тропонина и риском развития инсульта и смерти независимо от исходного уровня и других биомаркеров. Таким образом, эти два исследования убедительно доказывают, что пациенты с повышенным уровнем тропонинов, определенным как превышение 99-го процентиля верхней границы нормы их концентрации у здоровых лиц (тропонин I ≥0,04 мкг/л и тропонин Т ≥13 нг/л), имели наибольший риск тромбоэмболических событий и смерти от сердечно-сосудистых осложнений независимо от клинических характеристик и наличия других значимых биомаркеров.
В настоящее время имеющаяся доказательная база и широкая доступность измерения уровня сердечного тропонина делают его перспективным прогностическим маркером, дополняющим имеющуюся клиническую стратификацию риска среди пациентов с фибрилляцией предсердий и ХБП.
Биомаркеры перегрузки кардиомиоцитов
Мозговой натрийуретический пептид (BNP) является нейрогормоном, который выделяется из кардиомиоцитов – в основном в ответ на повышение напряжения стенок сердца в результате перегрузки объемом или давлением. Уровень BNP также возрастает вследствие развития состояний, сопровождающихся гемодинамическим стрессом, таких как гипертрофия левого желудочка, его дилатация при сердечной недостаточности, острый коронарный синдром и ФП, а также с возрастом, нарушением функции почек и у женщин [22, 24–26].
Натрийуретический пептид B-типа синтезируется в виде неактивного прогормона, который расщепляется на два эквимолярных фрагмента: биологически активный гормон – МНП, играющий важную роль в ремоделировании сердечно-сосудистой системы и регуляции объемного гомеостаза, и неактивный N-концевой фрагмент (NT-proBNP) [27]. По данным первоначальных исследований выявлено повышение уровней натрийуретических пептидов у пациентов с ФП по сравнению с контрольной группой с синусовым ритмом [28–30]. В дальнейшем отмечено быстрое снижение уровня натрийуретического пептида после восстановления синусового ритма [31–33]. Хотя значение уровней натрийуретических пептидов в качестве предикторов рецидива ФП после успешной кардиоверсии до сих пор неоднозначно [34–36], показано, что среди старшей возрастной группы населения повышение уровня NT-proBNP определяет повышенный риск развития ФП независимо от других факторов риска, включая эхокардиографические параметры [37].
О возможности применения натрийуретических пептидов в прогнозировании риска для пациентов с ФП, получающих антикоагулянтную терапию, впервые сообщается в исследовании RE-LY biomarker study [22]. Хотя предыдущие исследования выявили повышение уровня натрийуретического пептида у больных ФП, но ни в одном из них не изучалось его прогностическое значение. В исследовании RE-LY повышение уровня NT-proBNP коррелировало с возрастанием риска тромбоэмболических осложнений и сердечно-сосудистой смертности. Независимо от наличия общепринятых факторов риска риск инсульта или системной эмболии был выше в два и сердечно-сосудистой смертности в пять раз у пациентов квартили с наивысшим уровнем NT-proBNP по сравнению с таковыми с нормальным уровнем NT-proBNP. Добавление информации об уровне NT-proBNP к шкалам стратификации риска CHADS2 и CHA2DS2-Vasc улучшает их прогностическое значение. Результаты более крупного исследования ARISTOTLE подтвердили и дополнили ранее полученные данные для некоторых событий и подгрупп [38]. Так, выявлена взаимосвязь уровня NT-proBNP с обоими подтипами инсульта (ишемическим и геморрагическим). Особенно сильная взаимосвязь отмечена между повышением уровня NT-proBNP и ишемическим инсультом.
Показано, что уровень натрийуретического пептида В-типа также позволяет с высокой долей вероятности предполагать наличие ФП у пациентов с криптогенным инсультом [38, 39]. В свою очередь низкий уровень BNP делает маловероятным наличие ФП.
Помимо того что NT-proBNP служит надежным маркером желудочковой дисфункции у больных сердечной недостаточностью, имеются и доказательства, согласно которым повышение его уровня у пациентов с ФП, обусловленное стрессом кардиомиоцитов, отображает дисфункцию предсердий [40–42]. Предложенная модель позволяет объяснить связь между натрийуретическими пептидами и тромбоэмболическими осложнениями у больных ФП, т.к. дисфункция предсердий служит доказанным фактором риска и патофизиологическим механизмом тромбообразования.
Ранее в популяционном исследовании PREVEND [43] было продемонстрировано, что рост концентрации NT-proBNP более 80-й процентили (60 пг/мл у мужчин и 97 пг/мл у женщин) был сопряжен с увеличением вероятности развития фибрилляции предсердий в 2,65 раза, а увеличение его концентрации в плазме крови на 1 стандартное отклонение было ассоциировано с ростом риска фибрилляции предсердий на 54%. Показано [44], что пароксизмальная, персистирующая и постоянная фибрилляции предсердий ассоциированы с достоверно большими концентрациями мозгового натрий-уретического пептида по сравнению с лицами с синусовым ритмом (99,6±29,8, 82,3±33,0, 95,6±46,4 и 37,5±13,0 пг/мл). Рост концентрации мозгового натрийуретического пептида выступает как фактор риска фибрилляции предсердий также и у лиц с ХБП, у которых верхний квартиль ее значений сопряжен с увеличением относительного риска фибрилляции предсердий в 3,51 раза (р<0,01) по сравнению с нижним ее квартилем [45]. Таким образом, измерение уровня NT-proBNP в сочетании с применением клинических моделей стратификации риска позволяет более точно оценивать риск развития осложнений у пациентов с ФП.
Маркеры функции почек
Скорость клубочковой фильтрации
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) – общепринятый показатель, используемый для оценки почечной функции, и является одним из ключевых показателей в диагностике ХБП. «Золотым» стандартом измерения СКФ является комплексное и сложное исследование для рутинной клинической практики, нуждающееся в определении в моче или плазме крови клиренса экзогенных маркеров. Хотя СКФ обычно рассчитывают при помощи эндогенных сывороточных маркеров, таких как креатинин, снижение СКФ ассоциируется с повышенным риском смерти, тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и кровотечений у больных ишемической болезнью сердца, так же как и в общей популяции [46–48]. Распространенность ФП выше среди больных терминальной стадией заболевания почек по сравнению с общей популяцией. Частота развития ФП возрастает по мере снижения СКФ среди основной когорты больных ХБП [49–53]. Ухудшение почечной функции также ассоциировано с повышенным риском рецидива ФП после успешной электрической кардиоверсии, как и с недостаточной эффективностью лечения аритмии с помощью аблации [54–57]. В отношении функции почек и тромботических осложнений ФП Go и соавт. [58] сообщают о независимом увеличении риска их развития, связанного со снижением СКФ и наличием протеинурии. Hohnloser и соавт. [59] опубликовали схожие данные на основании результатов популяционного исследования ARISTOTLE, в котором повышение частоты инсульта и кровотечений возникало вместе с ухудшением почечной функции, определяемое по формулам Cockcroft–Gault и CKD–EPIe. Кроме того, каждый из новых пероральных антикоагулянтов в той или иной степени выводится почками – в большей степени дабигатран, нежели ингибиторы фактора Xa. Таким образом, контроль СКФ также позволяет уточнить риск развития осложнений и дозу антитромботического препарата для больных ФП и хронической болезнью почек.
Цистатин С
Цистатин С – небольшой белок, синтезируемый с постоянной скоростью во всех клетках, имеющих ядро [60]. Он свободно фильтруется в клубочках, не возвращается в кровоток, его концентрация не зависит от патологических состояний, что выгодно отличает его от креатинина как эндогенного маркера оценки СКФ [61]. Цистатин С был предложен в качестве более надежного, чем сывороточный креатинин, маркера оценки почечной функции, в частности, для обнаружения незначительного снижения СКФ [61, 62]. Уровень цистатина С в т.ч. отражает микрососудистую почечную дисфункции и связан с повышенными уровнями маркеров коагуляции, воспаления и степени тяжести ИБС [62–66]. Кроме того, цистатина C значительно улучшает стратификацию риска по сравнению с СКФ, рассчитанной по уровню креатинина, среди пожилых людей и больных ИБС [67–71]. Значение определения уровня цистатина С у пациентов с ФП подробно изучено в крупных исследованиях ARISTOTLE и RE-LY biomarker substudies [59, 72]. Повышение уровня цистатина C было независимо связано с увеличением частоты инсульта или системной эмболии, смертности и крупных кровотечений. Полученные данные позволяют улучшать стратификацию и прогнозирование риска развития указанных выше состояний. Хотя определение уровня цистатина C позволяет достигать улучшения стратификации риска инсульта, в исследовании ARISTOTLE показано, что использование креатинина с целью определения почечной функции лучше для оценки риска кровотечений при применении оральных антикоагулянтов.
Микроальбуминурия
Микроальбуминурия (МАУ) – экскреция альбумина с мочой в количестве, превышающем физиологическую норму, но при этом не достигающем более 300 мг в сутки. Появление МАУ связано с нарушением капиллярной стенки клубочка с транскапиллярной потерей альбумина.
Результаты ряда эпидемиологических исследований, в т.ч. MAGAL [73] и I-SEARCH [74], свидетельствуют о том, что риск фибрилляции предсердий, как и большинства других сердечно-сосудистых осложнений, возрастает при наличии микроальбуминурии. Так, F.W. Asselbergs et al. (2005) [75], обследовав 7546 представителей общей популяции, 1% из которых демонстрировал фибрилляцию предсердий, показали, что наряду с ишемической болезнью сердца и гипертрофией левого желудочка к ее развитию предрасполагают также увеличение сывороточной концентрации С-реактивного белка (увеличение вероятности в 1,73 раза) и микроальбуминурия (увеличение вероятности в 1,93 раза). Сочетание повышения уровня С-реактивного белка в сыворотке крови с микроальбуминурией было ассоциировано с увеличением вероятности фибрилляции предсердий в 3,8 раза; данная ассоциация сохранялась после стандартизации по основным факторам риска.
Признаки ХБП детерминируют риск фибрилляции предсердий в тесной взаимосвязи с другими сердечно-сосудистыми факторами риска. Так, в эпидемиологическом исследовании I-SEARCH [76], включившем 18,9 тыс. обследованных с синусовым ритмом и 1705 больных фибрилляцией предсердий из 26 стран, продемонстрировано, что распространенность микроальбуминурии на 10% (р<0,001) выше при наличии данного нарушения сердечного ритма. Главными факторами риска микроальбуминурии оказались те же, что обусловливают формирование предрасположенности к фибрилляции предсердий, включая мужской пол, сахарный диабет, высокую частоту сердечных сокращений и диастолическое АД.
Биомаркеры коагуляции Д-димер
Д-димер представляет собой фрагменты молекулы фибрина, образующиеся при его распаде (протеолитической деградации) под действием активного плазмина.
Протромботические состояния у пациентов с ФП впервые были описаны около двух десятилетий назад. Среди маркеров коагуляции у больных ФП плазменный уровень Д-димера, продукта обмена фибрина, часто исследуется в основном в качестве индекса тромбообразования. У пациентов с мерцательной аритмией уровень Д-димера повышен по сравнению с людьми с синусовым ритмом и может оставаться повышенным, несмотря на успешную кардиоверсию [77–81]. Дальнейшее повышение уровней Д-димера может быть связано с аккумуляцией клинических факторов риска развития тромбоэмболий либо с наличием тромбов в ушке левого предсердия [82–84]. До недавнего времени проводились лишь относительно небольшие исследования по изучению прогностического значения Д-димера [85, 86]. Однако результаты RE-LY biomarker study свидетельствуют о наличии достоверной взаимосвязи между исходными уровнями Д-димера и риском инсульта, сердечно-сосудистой смерти и больших кровотечений независимо от общепринятых факторов риска, включая переменные шкалы CHADS2 [87]. Риск осложнений возрастает по мере увеличения уровня Д-димера, о чем свидетельствует троекратное увеличение частоты инсульта и системных эмболий, и увеличения в 3,5 раза сердечно-сосудистой смертности, полученных при сравнении между верхним и нижним квартилями. Эти данные также подтверждаются результатами исследования ARISTOTLE, где исходные уровни Д-димера были связаны с развитием инсульта, больших кровотечений и смертностью независимо от проводимой терапии антагонистами витамина К [88, 89]. Приведенные выше сведения показывают, что измерение уровня Д-димера у больных ФП позволяет улучшать стратификацию риска для данной когорты пациентов.
В настоящее время доступна масса биомаркеров и постоянно открываются новые. Биомаркеры могут улучшать понимание патогенеза ФП, а также позволяют более точно прогнозировать потенциальный риск. Некоторые маркеры, по-видимому, отражают патофизиологические процессы развития ФП, в то время как другие могут рассматриваться в качестве показателей риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Как правило, достаточно трудно оценивать значение биомаркера как этиологического фактора заболевания. Чаще биомаркеры отражают тяжесть заболевания или являются признаками наличия сопутствующего заболевания, которое относится к факторам риска развития осложнений. Тем не менее биомаркеры приобретают все большее значение в клинической практике и в будущем описанные выше маркеры будут играть ключевую роль в оптимизации оценки клинического риска для пациентов с ФП. К настоящему моменту существуют данные об интерпретации каждого маркера по отдельности. Однако стратегия комплексного подхода к оценке значения биомаркеров в дальнейшем приведет к еще большему уточнению стратификации риска для больных ФП [90]. Преимущества данного подхода продемонстрированы при одновременном использовании сердечного тропонина и натрийуретического пептида, что позволило получать дополнительную информацию о прогнозе в отличие от информации, полученной при оценке каждого показателя по отдельности [22]. Кроме того, биомаркеры могут играть большую роль в тактике лечения и прогнозировании ответа на него. Принимая во внимание все вышесказанное, дальнейшее изучение в области биомаркеров позволит улучшить понимание патогенеза ФП и максимально оптимизировать подходы к ведению пациентов с мерцательной аритмией и хронической болезнью почек.