Биомаркеры стратификации риска у больных фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек


В.В. Фомин, Г.Г. Киякбаев

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва
Недавние исследования биомаркеров в популяции больных фибрилляцией предсердий показали, что их применение может улучшить стратификацию риска. Показано, что сердечные биомаркеры, такие как тропонины и натрий-уретические пептиды, в сочетании с имеющимися клиническими моделями стратификации риска позволяют лучше прогнозировать возможность развития осложнений. Аналогичные данные имеют место также в отношении биомаркеров функции почек и коагуляции.
Ключевые слова: стратификация риска, хроническая болезнь почек, биомаркеры, фибрилляция предсердий

Представления о кардиоренальном синдроме, ставшие сегодня общепринятыми в связи с публикацией рекомендаций комитетов экспертов [1], постоянно расширяются, но сегодня уже не вызывает сомнений, что развитие и прогрессирование почечного поражения независимо от его этиологии всегда сопровождаются существенным ухудшением сердечно-сосудистого прогноза. Более того, неблагоприятный прогноз пациентов, имеющих хроническую болезнь почек (ХБП), их преждевременную инвалидизацию и высокую смертность, во многом определяют именно «большие» сердечно-сосудистые осложнения – острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт и хроническую сердечную недостаточность. Среди этих осложнений заметно реже упоминают фибрилляцию предсердий (ФП), хотя она также оказывает отрицательное влияние на долгосрочный прогноз пациентов с различными стадиями ХБП, обусловливает увеличение частоты и продолжительности их госпитализаций, потребность в которых нередко остро возникает (например, пароксизм ФП во время очередного сеанса программного гемодиализа), а также определяет неизбежное увеличение назначаемых лекарственных препаратов, прежде всего за счет противоаритмических.

Фибрилляция предсердий – наиболее распространенное нарушение ритма сердца и служит независимым фактором повышенного риска инсульта и смерти [2, 3]. Распространенность ФП увеличивается с возрастом – в два раза каждые десять лет среди популяции старше 50 лет – и достигает примерно 10% среди лиц ≥80 лет [4, 5]. Хотя точные механизмы развития ФП в настоящее время до конца не ясны, основные патофизиологические изменения, лежащие в основе ее развития, достаточно хорошо описаны. Для наиболее часто встречающегося типа ФП, связанного со старением, в процесс формирования которой вовлекается структурное ремоделирование, отличительными чертами служат отложение соединительной ткани и фиброз, а также изменение электрофизиологических свойств предсердий, способствующих возникновению и сохранению ФП [6, 7]. В дополнение дисфункция левого желудочка и повышенное давление его наполнения вносят вклад в ремоделирование предсердий, формирование субстрата и триггера развития ФП [8, 9]. Кроме того, описана значимая роль легочных вен как одного из ключевых пусковых механизмов возникновения ФП [10]. Независимо от клинических особенностей, продолжительности и типа ФП краеугольным камнем тактики ведения данной группы пациентов является лечение, направленное на облегчение симптомов аритмии и профилактику тромботических осложнений, ассоциированных с ФП. Некоторые клинические и эхокардиографические признаки были определены как предикторы повышенного риска тромботических осложнений у пациентов, имеющих ФП. Систематизированный анализ имеющихся данных позволил выявить ключевые факторы риска ишемических осложнений у пациентов, страдающих мерцательной аритмией, такие как предшествующие инсульт/транзиторная ишемическая атака/тромбоэмболия, пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет и структурные заболевания сердца [11, 12]. Недавно к факторам риска тромботических осложнений были отнесены и сосудистые заболевания, возраст ≥65 лет, а также женский пол, которые в настоящее время составляют переменные в широко используемой шкале CHA2DS2-Vasc [13, 14]. Кроме того, в настоящее время для более точной оценки риска развития осложнений у пациентов, страдающих ФП и хронической болезнью почек, возможно использование биомаркеров, таких как маркеры воспаления, активности свертывающей системы крови, сердечно-сосудистого стресса, повреждения миокарда и сердечной и почечной дисфункцией.

Сердечные биомаркеры

Маркеры повреждения кардиомиоцитов

Сердечный тропонин, внутриклеточный белок, участвующий в сокращении кардиомиоцитов, первоначально был выявлен как маркер повреждения миокарда и инфаркта миокарда [15, 16]. Дальнейшие исследования показали, что тропонин также является индикатором повышенного риска повторного инфаркта миокарда и смерти среди больных острым коронарным синдромом [17, 18]. Небольшое повышение уровня тропонина в свою очередь наблюдается у части пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, а также у пожилых практически здоровых людей и связано с более частым развитием неблагоприятных исходов и смерти независимо от наличия большинства общепринятых коронарных факторов риска [19–21]. Впервые данные о роли тропонина ФП были представлены в исследовании the Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) biomarker substudy, включившем 6189 пациентов с ФП, которым проведена антикоагулянтная терапия в связи с высоким риском тромботических осложнений [22]. Показано, что, во-первых, обнаруживаемые уровни тропонина I (≥0,01 мкг/л) были распространенным явлением и определялись примерно у 55% пациентов с ФП и по меньшей мере одним фактором риска инсульта. Во-вторых, тропонин был значимо и независимо связан с повышенным риском развития инсульта или системной эмболии. Кроме того, по сравнению с CHADS2 и CHA2DS2-VASc добавление информации об уровне тропонина в расчетную модель тромботических осложнений обеспечивало важную дополнительную прогностическую информацию. В-третьих, показано, что оценка риска развития сердечно-сосудистой смерти была более точной при использовании тропонина, как изолированно, так и в сочетании со шкалами CHADS2 и CHA2DS2-VASc. Выше указанные результаты были подтверждены в исследовании Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (ARISTOTLE), в котором определялся уровень высокочувствительного тропонина Т у 14 892 пациентов с ФП с высоким риском тромботических осложнений, получавших антикоагулянтную терапию [23]. Установлена связь между уровнем тропонина и риском развития инсульта и смерти независимо от исходного уровня и других биомаркеров. Таким образом, эти два исследования убедительно доказывают, что пациенты с повышенным уровнем тропонинов, определенным как превышение 99-го процентиля верхней границы нормы их концентрации у здоровых лиц (тропонин I ≥0,04 мкг/л и тропонин Т ≥13 нг/л), имели наибольший риск тромбоэмболических событий и смерти от сердечно-сосудистых осложнений независимо от клинических характеристик и наличия других значимых биомаркеров.

В настоящее время имеющаяся доказательная база и широкая доступность измерения уровня сердечного тропонина делают его перспективным прогностическим маркером, дополняющим имеющуюся клиническую стратификацию риска среди пациентов с фибрилляцией предсердий и ХБП.

Биомаркеры перегрузки кардиомиоцитов

Мозговой натрийуретический пептид (BNP) является нейрогормоном, который выделяется из кардиомиоцитов – в основном в ответ на повышение напряжения стенок сердца в результате перегрузки объемом или давлением. Уровень BNP также возрастает вследствие развития состояний, сопровождающихся гемодинамическим стрессом, таких как гипертрофия левого желудочка, его дилатация при сердечной недостаточности, острый коронарный синдром и ФП, а также с возрастом, нарушением функции почек и у женщин [22, 24–26].

Натрийуретический пептид B-типа синтезируется в виде неактивного прогормона, который расщепляется на два эквимолярных фрагмента: биологически активный гормон – МНП, играющий важную роль в ремоделировании сердечно-сосудистой системы и регуляции объемного гомеостаза, и неактивный N-концевой фрагмент (NT-proBNP) [27]. По данным первоначальных исследований выявлено повышение уровней натрийуретических пептидов у пациентов с ФП по сравнению с контрольной группой с синусовым ритмом [28–30]. В дальнейшем отмечено быстрое снижение уровня натрийуретического пептида после восстановления синусового ритма [31–33]. Хотя значение уровней натрийуретических пептидов в качестве предикторов рецидива ФП после успешной кардиоверсии до сих пор неоднозначно [34–36], показано, что среди старшей возрастной группы населения повышение уровня NT-proBNP определяет повышенный риск развития ФП независимо от других факторов риска, включая эхокардиографические параметры [37].

О возможности применения натрийуретических пептидов в прогнозировании риска для пациентов с ФП, получающих антикоагулянтную терапию, впервые сообщается в исследовании RE-LY biomarker study [22]. Хотя предыдущие исследования выявили повышение уровня натрийуретического пептида у больных ФП, но ни в одном из них не изучалось его прогностическое значение. В исследовании RE-LY повышение уровня NT-proBNP коррелировало с возрастанием риска тромбоэмболических осложнений и сердечно-сосудистой смертности. Независимо от наличия общепринятых факторов риска риск инсульта или системной эмболии был выше в два и сердечно-сосудистой смертности в пять раз у пациентов квартили с наивысшим уровнем NT-proBNP по сравнению с таковыми с нормальным уровнем NT-proBNP. Добавление информации об уровне NT-proBNP к шкалам стратификации риска CHADS2 и CHA2DS2-Vasc улучшает их прогностическое значение. Результаты более крупного исследования ARISTOTLE подтвердили и дополнили ранее полученные данные для некоторых событий и подгрупп [38]. Так, выявлена взаимосвязь уровня NT-proBNP с обоими подтипами инсульта (ишемическим и геморрагическим). Особенно сильная взаимосвязь отмечена между повышением уровня NT-proBNP и ишемическим инсультом.

Показано, что уровень натрийуретического пептида В-типа также позволяет с высокой долей вероятности предполагать наличие ФП у пациентов с криптогенным инсультом [38, 39]. В свою очередь низкий уровень BNP делает маловероятным наличие ФП.

Помимо того что NT-proBNP служит надежным маркером желудочковой дисфункции у больных сердечной недостаточностью, имеются и доказательства, согласно которым повышение его уровня у пациентов с ФП, обусловленное стрессом кардиомиоцитов, отображает дисфункцию предсердий [40–42]. Предложенная модель позволяет объяснить связь между натрийуретическими пептидами и тромбоэмболическими осложнениями у больных ФП, т.к. дисфункция предсердий служит доказанным фактором риска и патофизиологическим механизмом тромбообразования.

Ранее в популяционном исследовании PREVEND [43] было продемонстрировано, что рост концентрации NT-proBNP более 80-й процентили (60 пг/мл у мужчин и 97 пг/мл у женщин) был сопряжен с увеличением вероятности развития фибрилляции предсердий в 2,65 раза, а увеличение его концентрации в плазме крови на 1 стандартное отклонение было ассоциировано с ростом риска фибрилляции предсердий на 54%. Показано [44], что пароксизмальная, персистирующая и постоянная фибрилляции предсердий ассоциированы с достоверно большими концентрациями мозгового натрий-уретического пептида по сравнению с лицами с синусовым ритмом (99,6±29,8, 82,3±33,0, 95,6±46,4 и 37,5±13,0 пг/мл). Рост концентрации мозгового натрийуретического пептида выступает как фактор риска фибрилляции предсердий также и у лиц с ХБП, у которых верхний квартиль ее значений сопряжен с увеличением относительного риска фибрилляции предсердий в 3,51 раза (р<0,01) по сравнению с нижним ее квартилем [45]. Таким образом, измерение уровня NT-proBNP в сочетании с применением клинических моделей стратификации риска позволяет более точно оценивать риск развития осложнений у пациентов с ФП.

Маркеры функции почек

Скорость клубочковой фильтрации

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) – общепринятый показатель, используемый для оценки почечной функции, и является одним из ключевых показателей в диагностике ХБП. «Золотым» стандартом измерения СКФ является комплексное и сложное исследование для рутинной клинической практики, нуждающееся в определении в моче или плазме крови клиренса экзогенных маркеров. Хотя СКФ обычно рассчитывают при помощи эндогенных сывороточных маркеров, таких как креатинин, снижение СКФ ассоциируется с повышенным риском смерти, тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и кровотечений у больных ишемической болезнью сердца, так же как и в общей популяции [46–48]. Распространенность ФП выше среди больных терминальной стадией заболевания почек по сравнению с общей популяцией. Частота развития ФП возрастает по мере снижения СКФ среди основной когорты больных ХБП [49–53]. Ухудшение почечной функции также ассоциировано с повышенным риском рецидива ФП после успешной электрической кардиоверсии, как и с недостаточной эффективностью лечения аритмии с помощью аблации [54–57]. В отношении функции почек и тромботических осложнений ФП Go и соавт. [58] сообщают о независимом увеличении риска их развития, связанного со снижением СКФ и наличием протеинурии. Hohnloser и соавт. [59] опубликовали схожие данные на основании результатов популяционного исследования ARISTOTLE, в котором повышение частоты инсульта и кровотечений возникало вместе с ухудшением почечной функции, определяемое по формулам Cockcroft–Gault и CKD–EPIe. Кроме того, каждый из новых пероральных антикоагулянтов в той или иной степени выводится почками – в большей степени дабигатран, нежели ингибиторы фактора Xa. Таким образом, контроль СКФ также позволяет уточнить риск развития осложнений и дозу антитромботического препарата для больных ФП и хронической болезнью почек.

Цистатин С

Цистатин С – небольшой белок, синтезируемый с постоянной скоростью во всех клетках, имеющих ядро [60]. Он свободно фильтруется в клубочках, не возвращается в кровоток, его концентрация не зависит от патологических состояний, что выгодно отличает его от креатинина как эндогенного маркера оценки СКФ [61]. Цистатин С был предложен в качестве более надежного, чем сывороточный креатинин, маркера оценки почечной функции, в частности, для обнаружения незначительного снижения СКФ [61, 62]. Уровень цистатина С в т.ч. отражает микрососудистую почечную дисфункции и связан с повышенными уровнями маркеров коагуляции, воспаления и степени тяжести ИБС [62–66]. Кроме того, цистатина C значительно улучшает стратификацию риска по сравнению с СКФ, рассчитанной по уровню креатинина, среди пожилых людей и больных ИБС [67–71]. Значение определения уровня цистатина С у пациентов с ФП подробно изучено в крупных исследованиях ARISTOTLE и RE-LY biomarker substudies [59, 72]. Повышение уровня цистатина C было независимо связано с увеличением частоты инсульта или системной эмболии, смертности и крупных кровотечений. Полученные данные позволяют улучшать стратификацию и прогнозирование риска развития указанных выше состояний. Хотя определение уровня цистатина C позволяет достигать улучшения стратификации риска инсульта, в исследовании ARISTOTLE показано, что использование креатинина с целью определения почечной функции лучше для оценки риска кровотечений при применении оральных антикоагулянтов.

Микроальбуминурия

Микроальбуминурия (МАУ) – экскреция альбумина с мочой в количестве, превышающем физиологическую норму, но при этом не достигающем более 300 мг в сутки. Появление МАУ связано с нарушением капиллярной стенки клубочка с транскапиллярной потерей альбумина.

Результаты ряда эпидемиологических исследований, в т.ч. MAGAL [73] и I-SEARCH [74], свидетельствуют о том, что риск фибрилляции предсердий, как и большинства других сердечно-сосудистых осложнений, возрастает при наличии микроальбуминурии. Так, F.W. Asselbergs et al. (2005) [75], обследовав 7546 представителей общей популяции, 1% из которых демонстрировал фибрилляцию предсердий, показали, что наряду с ишемической болезнью сердца и гипертрофией левого желудочка к ее развитию предрасполагают также увеличение сывороточной концентрации С-реактивного белка (увеличение вероятности в 1,73 раза) и микроальбуминурия (увеличение вероятности в 1,93 раза). Сочетание повышения уровня С-реактивного белка в сыворотке крови с микроальбуминурией было ассоциировано с увеличением вероятности фибрилляции предсердий в 3,8 раза; данная ассоциация сохранялась после стандартизации по основным факторам риска.

Признаки ХБП детерминируют риск фибрилляции предсердий в тесной взаимосвязи с другими сердечно-сосудистыми факторами риска. Так, в эпидемиологическом исследовании I-SEARCH [76], включившем 18,9 тыс. обследованных с синусовым ритмом и 1705 больных фибрилляцией предсердий из 26 стран, продемонстрировано, что распространенность микроальбуминурии на 10% (р<0,001) выше при наличии данного нарушения сердечного ритма. Главными факторами риска микроальбуминурии оказались те же, что обусловливают формирование предрасположенности к фибрилляции предсердий, включая мужской пол, сахарный диабет, высокую частоту сердечных сокращений и диастолическое АД.

Биомаркеры коагуляции Д-димер

Д-димер представляет собой фрагменты молекулы фибрина, образующиеся при его распаде (протеолитической деградации) под действием активного плазмина.

Протромботические состояния у пациентов с ФП впервые были описаны около двух десятилетий назад. Среди маркеров коагуляции у больных ФП плазменный уровень Д-димера, продукта обмена фибрина, часто исследуется в основном в качестве индекса тромбообразования. У пациентов с мерцательной аритмией уровень Д-димера повышен по сравнению с людьми с синусовым ритмом и может оставаться повышенным, несмотря на успешную кардиоверсию [77–81]. Дальнейшее повышение уровней Д-димера может быть связано с аккумуляцией клинических факторов риска развития тромбоэмболий либо с наличием тромбов в ушке левого предсердия [82–84]. До недавнего времени проводились лишь относительно небольшие исследования по изучению прогностического значения Д-димера [85, 86]. Однако результаты RE-LY biomarker study свидетельствуют о наличии достоверной взаимосвязи между исходными уровнями Д-димера и риском инсульта, сердечно-сосудистой смерти и больших кровотечений независимо от общепринятых факторов риска, включая переменные шкалы CHADS2 [87]. Риск осложнений возрастает по мере увеличения уровня Д-димера, о чем свидетельствует троекратное увеличение частоты инсульта и системных эмболий, и увеличения в 3,5 раза сердечно-сосудистой смертности, полученных при сравнении между верхним и нижним квартилями. Эти данные также подтверждаются результатами исследования ARISTOTLE, где исходные уровни Д-димера были связаны с развитием инсульта, больших кровотечений и смертностью независимо от проводимой терапии антагонистами витамина К [88, 89]. Приведенные выше сведения показывают, что измерение уровня Д-димера у больных ФП позволяет улучшать стратификацию риска для данной когорты пациентов.

В настоящее время доступна масса биомаркеров и постоянно открываются новые. Биомаркеры могут улучшать понимание патогенеза ФП, а также позволяют более точно прогнозировать потенциальный риск. Некоторые маркеры, по-видимому, отражают патофизиологические процессы развития ФП, в то время как другие могут рассматриваться в качестве показателей риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Как правило, достаточно трудно оценивать значение биомаркера как этиологического фактора заболевания. Чаще биомаркеры отражают тяжесть заболевания или являются признаками наличия сопутствующего заболевания, которое относится к факторам риска развития осложнений. Тем не менее биомаркеры приобретают все большее значение в клинической практике и в будущем описанные выше маркеры будут играть ключевую роль в оптимизации оценки клинического риска для пациентов с ФП. К настоящему моменту существуют данные об интерпретации каждого маркера по отдельности. Однако стратегия комплексного подхода к оценке значения биомаркеров в дальнейшем приведет к еще большему уточнению стратификации риска для больных ФП [90]. Преимущества данного подхода продемонстрированы при одновременном использовании сердечного тропонина и натрийуретического пептида, что позволило получать дополнительную информацию о прогнозе в отличие от информации, полученной при оценке каждого показателя по отдельности [22]. Кроме того, биомаркеры могут играть большую роль в тактике лечения и прогнозировании ответа на него. Принимая во внимание все вышесказанное, дальнейшее изучение в области биомаркеров позволит улучшить понимание патогенеза ФП и максимально оптимизировать подходы к ведению пациентов с мерцательной аритмией и хронической болезнью почек.


Литература

  1. Ronco C., McCullough P., Anker S. Acute Dialysis Quality Initiative consensus group // Eur. Heart J. – 2010. – Vol. 31. – P. 703–711.
  2. Benjamin E.J., Wolf P.A., D’Agostino R.B., Silbershatz H., Kannel W.B., Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 946–952.
  3. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. – 1991. – Vol. 22. – P. 983–988.
  4. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A., Chang Y., Henault L.E., Selby J.V., Singer D.E. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study // J Am Med Assoc. – 2001. – Vol. 285. – P. 2370–2375.
  5. Kannel W.B., Wolf P.A., Benjamin E.J., Levy D. Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates // Am J Cardiol. – 1998. – Vol. 82. – P. 2N–9N.
  6. Daoud E.G., Bogun F., Goyal R., Harvey M., Man K.C., Strickberger S.A., Morady F. Effect of atrial fibrillation on atrial refractoriness in humans // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 1600–1606.
  7. Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F., Morgante E., Russo M.A., Maseri A. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 1180–1184.
  8. Savelieva I., John Camm A. Atrial fibrillation and heart failure: natural history and pharmacological treatment // Europace. – 2004. – Vol. 5 (Suppl. 1). – P. S5–S19.
  9. Tsang T.S., Gersh B.J., Appleton C.P., Tajik A.J., Barnes M.E., Bailey K.R., Oh J.K., Leibson C., Montgomery S.C., Seward J.B. Left ventricular diastolic dysfunction as a predictor of the first diagnosed nonvalvular atrial fibrillation in 840 elderly men and women // J Am Coll Cardiol. – 2002. – Vol. 40. – P. 1636–1644.
  10. Haissaguerre M., Jais P., Shah D.C., Takahashi A., Hocini M., Quiniou G., Garrigue S., Le Mouroux A., Le Metayer P., Clementy J. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins // N Engl J Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 659–666.
  11. Group. SRiAFW. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review // Neurology. – 2007. – Vol. 69. – P. 546–554.
  12. Hughes M., Lip G.Y. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data // Thromb Haemost. – 2008. – Vol. 99. – P. 295–304.
  13. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y., Schotten U., Savelieva I., Ernst S., Van Gelder I.C., Al-Attar N., Hindricks G., Prendergast B., Heidbuchel H., Alfieri O., Angelini A., Atar D., Colonna P., De Caterina R., De Sutter J., Goette A., Gorenek B., Heldal M., Hohloser S.H., Kolh P., Le Heuzey J.Y., Ponikowski P., Rutten F.H. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. – 2010. – Vol. 31. – P. 2369–2429.
  14. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A., Crijns H.J. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation // Chest. – 2010. – Vol. 137. – P. 263–272.
  15. Antman E.M., Tanasijevic M.J., Thompson B., Schactman M., McCabe C.H., Cannon C.P., Fischer G.A., Fung A.Y., Thompson C., Wybenga D., Braunwald E. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med. – 1996. – Vol. 335. – P. 1342–1349.
  16. Katus H.A., Remppis A., Neumann F.J., Scheffold T., Diederich K.W., Vinar G., Noe A., Matern G., Kuebler W. Diagnostic efficiency of troponin T measurements in acute myocardial infarction // Circulation. – 1991. – Vol. 83. – P. 902–912.
  17. James S.K., Armstrong P., Barnathan E., Califf R., Lindahl B., Siegbahn A., Simoons M.L., Topol E.J., Venge P., Wallentin L. Troponin and C-reactive protein have different relations to subsequent mortality and myocardial infarction after acute coronary syndrome: a GUSTO-IV substudy // J Am Coll Cardiol. – 2003. – Vol. 41. – P. 916–924.
  18. Lindahl B., Toss H., Siegbahn A., Venge P., Wallentin L. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease // N Engl J Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1139–1147.
  19. Horwich T.B., Patel J., MacLellan W.R., Fonarow G.C. Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and increased mortality rates in advanced heart failure // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 833–838.
  20. Omland T., de Lemos J.A., Sabatine M.S., Christophi C.A., Rice M.M., Jablonski K.A., Tjora S., Domanski M.J., Gersh B.J., Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Braunwald E. A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease // N Engl J Med. – 2009. – Vol. 361. – P. 2538–2547.
  21. Zethelius B., Johnston N., Venge P. Troponin I as a predictor of coronary heart disease and mortality in 70-year-old men: a community-based cohort study // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 1071–1078.
  22. Hijazi Z., Oldgren J., Andersson U., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Hohnloser S.H., Reilly P.A., Vinereanu D., Siegbahn A., Yusuf S., Wallentin L. Cardiac biomarkers are associated with an increased risk of stroke and death in patients with atrial fibrillation: a randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY) substudy // Circulation. – 2012. – Vol. 125. – P. 1605–1616.
  23. Wallentin L., Hijazi Z., Siegbahn A., Schollin M., Alexander J.H., Atar D., Bernard, Gersh B.J., Hanna M., Harjola V.P., Horowitz J., Husted S., Hylek E.M., Lopes R.D., McMurray J.J.V., Granger C.B. on behalf of the ARISTOTLE Investigators. High sensitivity troponin-T for risk stratification in atrial fibrillation during treatment with apixaban or warfarin // European Heart Journal. – 2012. – Vol. 33.
  24. Daniels L.B., Maisel A.S. Natriuretic peptides // J Am Coll Cardiol. – 2007. – Vol. 50. – P. 2357–2368.
  25. Johnston N., Jernberg T., Lindahl B., Lindback J., Stridsberg M., Larsson A., Venge P., Wallentin L. Biochemical indicators of cardiac and renal function in a healthy elderly population // Clin Biochem. – 2004. – Vol. 37. – P. 210–216.
  26. Redfield M.M., Rodeheffer R.J., Jacobsen S.J., Mahoney D.W., Bailey K.R., Burnett J.C.Jr. Plasma brain natriuretic peptide concentration: impact of age and gender // JAm Coll Cardiol. – 2002. – Vol. 40. – P. 976–982.
  27. Boomsma F., van den Meiracker A.H. Plasma A- and B-type natriuretic peptides: physiology, methodology and clinical use // Cardiovasc Res. – 2001. – Vol. 51. – P. 442–449.
  28. Ellinor P.T., Low A.F., Patton K.K., Shea M.A., Macrae C.A. Discordant atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide levels in lone atrial fibrillation // J Am Coll Cardiol. – 2005. – Vol. 45. – P. 82–86.
  29. Shelton R.J., Clark A.L., Goode K., Rigby A.S., Cleland J.G. The diagnostic utility of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for the detection of major structural heart disease in patients with atrial fibrillation // Eur Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 2353–2361.
  30. Silvet H., Young-Xu Y., Walleigh D., Ravid S. Brain natriuretic peptide is elevated in outpatients with atrial fibrillation // Am J Cardiol. – 2003. – Vol. 92. – P. 1124–1127.
  31. Jourdain P., Bellorini M., Funck F., Fulla Y., Guillard N., Loiret J., Thebault B., Sadeg N., Desnos M. Short-term effects of sinus rhythm restoration in patients with lone atrial fibrillation: a hormonal study // Eur J Heart Fail. – 2002. – Vol. 4. – P. 263–267.
  32. Wozakowska-Kaplon B. Effect of sinus rhythm restoration on plasma brain natriuretic peptide in patients with atrial fibrillation // Am J Cardiol. – 2004. – Vol. 93. – P. 1555–1558.
  33. Yamada T., Murakami Y., Okada T., Okamoto M., Shimizu T., Toyama J., Yoshida Y., Tsuboi N., Ito T., Muto M., Kondo T., Inden Y., Hirai M., Murohara T. Plasma atrial natriuretic Peptide and brain natriuretic Peptide levels after radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation // Am J Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – P. 1741–1744.
  34. Beck-da-Silva L., de Bold A., Fraser M., Williams K., Haddad H. Brain natriuretic peptide predicts successful cardioversion in patients with atrial fibrillation and maintenance of sinus rhythm // Can J Cardiol. – 2004. – Vol. 20. – P. 1245–1248.
  35. Freynhofer M.K., Jarai R., Hochtl T., Bruno V., Vogel B., Aydinkoc K., Nurnberg M., Wojta J., Huber K. Predictive value of plasma NT-proBNP and body mass index for recurrence of atrial fibrillation after cardioversion // Int J Cardiol. – 2011. – Vol. 149. – P. 257–259.
  36. Lellouche N., Berthier R., Mekontso-Dessap A., Braconnier F., Monin J.L., Duval A.M., Dubois-Rande J.L., Gueret P., Garot J. Usefulness of plasma B-type natriuretic peptide in predicting recurrence of atrial fibrillation one year after external cardioversion // Am J Cardiol. – 2005. – Vol. 95. – P. 1380–1382.
  37. Patton K.K., Ellinor P.T., Heckbert S.R., Christenson R.H., DeFilippi C., Gottdiener J.S., Kronmal R.A. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is a major predictor of the development of atrial fibrillation: the Cardiovascular Health Study // Circulation. – 2009. – Vol. 120. – P. 1768–1774.
  38. Hijazi Z., Wallentin L., Siegbahn A., Andersson U., Christersson C., Ezekowitz J., Gersh B.J., Hanna M., Hohnloser S., Horowitz J., Huber K., Hylek E.H., Lopes E.D., McMurray J.J.V., Granger C.B. NT-proBNP for risk stratification in atrial fibrillation during treatment with apixaban or warfarin // European Heart Journal. – 2012. – Vol. 33.
  39. Shibazaki K., Kimura K., Fujii S., Sakai K., Iguchi Y. Brain natriuretic peptide levels as a predictor for new atrial fibrillation during hospitalization in patients with acute ischemic stroke // Am J Cardiol. – 2012. – Vol. 109. – P. 1303–1307.
  40. Goetze J.P., Friis-Hansen L., Rehfeld J.F., Nilsson B., Svendsen J.H. Atrial secretion of B-type natriuretic peptide // Eur Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1648–1650.
  41. Inoue S., Murakami Y., Sano K., Katoh H., Shimada T. Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation // J Card Fail. – 2000. – Vol. 6. – P. 92–96.
  42. Yasue H., Yoshimura M., Sumida H., Kikuta K., Kugiyama K., Jougasaki M., Ogawa H., Okumura K., Mukoyama M., Nakao K. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 195–203.
  43. Asselbergs F.W., van den Berg M.P., Bakker S.J. N-terminal pro B-type natriuretic peptide levels predict newly detected atrial fibrillation in a population-based cohort // Neth. Heart J. – 2008. – Vol. 16(3). – P. 73–78.
  44. Wozakowska-Kapłon B., Opolski G., Herman Z. Natriuretic peptides in patients with atrial fibrillation // Cardiol. J. – 2008. – Vol. 15(6). – P. 525–529.
  45. Sakuma M., Nakamura M., Tanaka F. Plasma B-type natriuretic peptide level and cardiovascular events in chronic kidney disease in a community-based population // Circ. J. – 2010.
  46. Al Suwaidi J., Reddan D.N., Williams K., Pieper K.S., Harrington R.A., Califf R.M., Granger C.B., Ohman E.M., Holmes D.R.Jr. Prognostic implications of abnormalities in renal function in patients with acute coronary syndromes // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 974–980.
  47. Go A.S., Chertow G.M., Fan D., McCulloch C.E., Hsu C.Y. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization // N Engl J Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 1296–305.
  48. Santopinto J.J., Fox K.A., Goldberg R.J., Budaj A., Pinero G., Avezum A., Gulba D., Esteban J., Gore J.M., Johnson J., Gurfinkel E.P. Creatinine clearance and adverse hospital outcomes in patients with acute coronary syndromes: findings from the global registry of acute coronary events (GRACE) // Heart. – 2003. – Vol. 89. – P. 1003–1008.
  49. Ananthapanyasut W., Napan S., Rudolph E.H., Harindhanavudhi T., Ayash H., Guglielmi K.E., Lerma E.V. Prevalence of atrial fibrillation and its predictors in non-dialysis patients with chronic kidney disease // Clin J Am Soc Nephrol. – 2010. – Vol. 5. – P. 173–181.
  50. Deo R., Katz R., Kestenbaum B., Fried L., Sarnak M.J., Psaty B.M., Siscovick D.S., Shlipak M.G. Impaired kidney function and atrial fibrillation in elderly subjects // J Card Fail. – 2010. – Vol. 16. – P. 55–60.
  51. Genovesi S., Pogliani D., Faini A., Valsecchi M.G., Riva A., Stefani F., Acquistapace I., Stella A., Bonforte G., DeVecchi A., DeCristofaro V., Buccianti G., Vincenti A. Prevalence of atrial fibrillation and associated factors in a population of long-term hemodialysis patients // Am J Kidney Dis. – 2005. – Vol. 46. – P. 897–902.
  52. Iguchi Y., Kimura K., Kobayashi K., Aoki J., Terasawa Y., Sakai K., Uemura J., Shibazaki K. Relation of atrial fibrillation to glomerular filtration rate // Am J Cardiol. – 2008. – Vol. 102 .– P. 1056–1059.
  53. McManus D.D., Corteville D.C., Shlipak M.G., Whooley M.A., Ix J.H. Relation of kidney function and albuminuria with atrial fibrillation (from the Heart and Soul Study) // Am J Cardiol. – 2009. – Vol. 104. – P. 1551–1555.
  54. Berkowitsch A., Kuniss M., Greiss H., Wojcik M., Zaltsberg S., Lehinant S., Erkapic D., Pajitnev D., Pitschner H.F., Hamm C.W., Neumann T. Impact of impaired renal function and metabolic syndrome on the recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation: a long term follow-up // Pacing Clin Electrophysiol. – 2012. – Vol. 35. – P. 532–543.
  55. Chao T.F., Lin Y.J., Chang S.L., Lo L.W., Hu Y.F., Tuan T.C., Suenari K., Li C.H., Chen S.A. Associations between renal function, atrial substrate properties and outcome of catheter ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation // Circ J. – 2011. – Vol. 75. – P. 2326–2332.
  56. Schmidt M., Daccarett M., Rittger H., Marschang H., Holzmann S., Jung P., Bojanic D., Ketteler M., Brachmann J., Rieber J. Renal dysfunction and atrial fibrillation recurrence following cardioversion // J Cardiovasc Electrophysiol. – 2011. – Vol. 22. – P. 1092–1098.
  57. Schmidt M., Rieber J., Daccarett M., Marschang H., Sinha A.M., Biggar P., Jung P., Ketteler M., Brachmann J., Rittger H. Relation of recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion to renal function // Am J Cardiol. – 2010. – Vol. 105. – P. 368–372.
  58. Go A.S., Fang M.C., Udaltsova N., Chang Y., Pomernacki N.K., Borowsky L., Singer D.E. Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study // Circulation. – 2009. – Vol. 119. – P. 1363–1369.
  59. Hohnloser S.H., Hijazi Z., Thomas L., Alexander J.H., Amerena J., Hanna M., Keltai M., Lanas F., Lopes R.D., Lopez-Sendon J., Granger C.B., Wallentin L. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial // Eur Heart J. – 2012. – Vol. 33. – P. 2821–2830.
  60. Abrahamson M., Olafsson I., Palsdottir A., Ulvsback M., Lundwall A., Jensson O., Grubb A. Structure and expression of the human cystatin C gene // Biochem J. – 1990. – Vol. 268. – P. 287–294.
  61. Laterza O.F., Price C.P., Scott M.G. Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? // Clin Chem. – 2002. – Vol. 48. – P. 699–707.
  62. Newman D.J., Thakkar H., Edwards R.G., Wilkie M., White T., Grubb A.O., Price C.P. Serum cystatin C measured by automated immunoassay: a more sensitive marker of changes in GFR than serum creatinine // Kidney Int. – 1995. – Vol. 47. – P. 312–318.
  63. Dubin R., Cushman M., Folsom A.R., Fried L.F., Palmas W., Peralta C.A., Wassel C., Shlipak M.G. Kidney function and multiple hemostatic markers: cross sectional associations in the multi-ethnic study of atherosclerosis // BMC Nephrol. – 2011. – Vol. 12. – P. 3.
  64. Imai A., Komatsu S., Ohara T., Kamata T., Yoshida J., Miyaji K., Shimizu Y., Takewa M., Hirayama A., Deshpande G.A., Takahashi O., Kodama K. Serum cystatin C is associated with early stage coronary atherosclerotic plaque morphology on multidetector computed tomography // Atherosclerosis. – 2011.
  65. Knight E.L., Verhave J.C., Spiegelman D., Hillege H.L., de Zeeuw D., Curhan G.C., de Jong P.E. Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement // Kidney Int. – 2004. – Vol. 65. – P. 1416–1421.
  66. Wang J., Sim A.S., Wang X.L., Salonikas C., Moriatis M., Naidoo D., Wilcken D.E. Relations between markers of renal function, coronary risk factors and the occurrence and severity of coronary artery disease // Atherosclerosis. – 2008. – Vol. 197. – P. 853–859.
  67. Ix J.H., Shlipak M.G., Chertow G.M., Whooley M.A. Association of cystatin C with mortality, cardiovascular events, and incident heart failure among persons with coronary heart disease: data from the Heart and Soul Study // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 173–179.
  68. Jernberg T., Lindahl B., James S., Larsson A., Hansson L.O., Wallentin L. Cystatin C: a novel predictor of outcome in suspected or confirmed non-ST-elevation acute coronary syndrome // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 2342–2348.
  69. Shlipak M.G., Katz R., Sarnak M.J., Fried L.F., Newman A.B., Stehman-Breen C., Seliger S.L., Kestenbaum B., Psaty B., Tracy R.P., Siscovick D.S. Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease // Ann Intern Med. – 2006.– Vol. 145. – P. 237–246.
  70. Shlipak M.G., Sarnak M.J., Katz R., Fried L.F., Seliger S.L., Newman A.B., Siscovick D.S., Stehman-Breen C. Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons // N Engl J Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 2049–2060.
  71. Shlipak M.G., Wassel Fyr C.L., Chertow G.M., Harris T.B., Kritchevsky S.B., Tylavsky F.A., Satterfield S., Cummings S.R., Newman A.B., Fried L.F. Cystatin C and mortality risk in the elderly: the health, aging, and body composition study // J Am Soc Nephrol. – 2006. – Vol. 17. – P. 254–261.
  72. Hijazi Z., Oldgren J., Andersson U., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Hohnloser S.H., Reilly P.A., Siegbahn A., Yusuf S., Wallentin L. Cystatin C is Prognostic for Stroke, Death and Bleeding during anticoagulation of atrial fibrillation - a RELY substudy // Circulation. – 2011.
  73. Marín R., Rodríguez P., Tranche S., MAGAL group. Prevalence of abnormal urinary albumin excretion rate in hypertensive atients with impaired fasting glucose and its association with cardiovascular disease // J. Am. Soc. Nephrol. – 2006. – Vol. 17(12 Suppl 3). – P. S178–S188.
  74. Tebbe U., Bramlage P., Thoenes M. Prevalence of microalbuminuria and its associated cardiovascular risk: German and Swiss results of the recent global i-SEARCH survey // Swiss Med. Wkly. – 2009. – Vol. 139(33–34). – P. 473–480.
  75. Asselbergs F.W., van den Berg M.P., Diercks G.F. C-reactive protein and microalbuminuria are associated with atrial fibrillation // Int. J. Cardiol. – 2005. – Vol. 98(1). – P. 73–77.
  76. Böhm M., Thoenes M., Neuberger HR. Atrial fibrillation and heart rate independently correlate to microalbuminuria in hypertensive patients // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30(11). – P. 1364–1371.
  77. Asakura H., Hifumi S., Jokaji H., Saito M., Kumabashiri I., Uotani C., Morishita E., Yamazaki M., Shibata K., Mizuhashi K. Prothrombin fragment F1 + 2 and thrombin-antithrombin III complex are useful markers of the hypercoagulable state in atrial fibrillation // Blood Coagul Fibrinolysis. – 1992. – Vol. 3. – P. 469–473.
  78. Gustafsson C., Blomback M., Britton M., Hamsten A., Svensson J. Coagulation factors and the increased risk of stroke in nonvalvular atrial fibrillation // Stroke. – 1990. – Vol. 21. – P. 47–51.
  79. Kumagai K., Fukunami M., Ohmori M., Kitabatake A., Kamada T., Hoki N. Increased intracardiovascular clotting in patients with chronic atrial fibrillation // J Am Coll Cardiol. – 1990. – Vol. 16. – P. 377–380.
  80. Lip G.Y., Lowe G.D., Rumley A., Dunn F.G. Increased markers of thrombogenesis in chronic atrial fibrillation: effects of warfarin treatment // Br Heart J. – 1995. – Vol. 73. – P. 527–533.
  81. Marin F., Roldan V., Climent V.E., Ibanez A., Garcia A., Marco P., Sogorb F., Lip G.Y. Plasma vonWillebrand factor, soluble thrombomodulin, and fibrin D-dimer concentrations in acute onset non-rheumatic atrial fibrillation // Heart. – 2004. – Vol. 90. – P. 1162–1166.
  82. Habara S., Dote K., Kato M., Sasaki S., Goto K., Takemoto H., Hasegawa D., Matsuda O. Prediction of left atrial appendage thrombi in non-valvular atrial fibrillation // Eur Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 2217–2222.
  83. Ohara K., Inoue H., Nozawa T., Hirai T., Iwasa A., Okumura K., Lee J.D., Shimizu A., Hayano M., Yano K. Accumulation of risk factors enhances the prothrombotic state in atrial fibrillation // Int J Cardiol. – 2008. – Vol. 126. – P. 316–321.
  84. Somloi M., Tomcsanyi J., Nagy E., Bodo I., Bezzegh A. D-dimer determination as a screening tool to exclude atrial thrombi in atrial fibrillation // Am J Cardiol. – 2003. – Vol. 92. – P. 85–87.
  85. Sadanaga T., Sadanaga M., Ogawa S. Evidence that D-dimer levels predict subsequent thromboembolic and cardiovascular events in patients with atrial fibrillation during oral anticoagulant therapy // J Am Coll Cardiol. – 2010. – Vol. 55. – P. 2225–2231.
  86. Vene N., Mavri A., Kosmelj K., Stegnar M. High D-dimer levels predict cardiovascular events in patients with chronic atrial fibrillation during oral anticoagulant therapy // Thromb Haemost. – 2003. – Vol. 90. – P. 1163–1172.
  87. Eikelboom J., Hijazi Z., Oldgren J., Andersson U., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Reilly P.A., Yusuf S., Wallentin L., Siegbahn A. D-dimer is Prognostic for Stroke, Major Bleeding and Death During Anticoagulation of Atrial Fibrillation – a RELY Substudy // Circulation. – 2010. – Vol. 122. – P. A18321.
  88. Christersson C., Schollin M., Alexander J.H., Bersh B.J., Horowitz J., Hylek E.M., Mohan P., Granger C.B., Wallentin L., Siegbahn A. Increased levels of D-dimer in atrial fibrillation identify patients with higher risk of thromboembolic events and death // European Heart Journal. – 2012. – Vol. 33.
  89. Siegbahn A., Christersson C., Schollin M., Alexander J.H., Horowitz J., Hylek E.M., Lopes R.D., Mohan P., Granger C.B., Wallentin L. Increased levels of D-dimer identify patients with atrial fibrillation at high risk for bleeding an ARISTOTLE substudy // European Heart Journal. – 2012. – Vol. 33.
  90. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции // Клиническая нефрология. – 2014. – № 2. – С. 4–29.


Об авторах / Для корреспонденции

Информация об авторах:
Фомин В.В. – д.м.н., профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, проректор по лечебной ГБОУ ВПО
«Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
E-mail: fomin_vic@mail.ru
Киякбаев Г.Г. – ассистент кафедры внутренних профессиональных
болезней и пульмонологии МПФ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова» Минздрава России


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа