Эпидемиологические сведения

За последние десятилетия распространение уратного нефролитиаза, как и мочекаменной болезни в целом, в современном мире значительно возросло. Сегодня частота возникновения мочекислых камней составляет в среднем 7–10% от общего количества конкрементов, образующихся в почках [1–7]. Увеличение распространения заболевания в цивилизованных странах связано с существенными изменениями диеты, обусловленными потреблением высококалорийной пищи, а также образа жизни с сопутствующим снижением физической активности [8]. При этом частота возникновения уратного нефролитиаза зависит от географических и этнических факторов. Так, распространенность мочекислых камней составляет в Индии менее 1%, в Швеции – 4%, в США – 5–10%, в России, Германии и Японии – 15–25%, в Израиле – около 40% [5–7, 9–13]. А у народности Хмонг, проживающей в штате Миннесота (США), их частота составляет 50% от общего числа пациентов с нефролитиазом [14]. По-видимому, уратным нефролитиазом чаще страдают представители небелой расы. В одном из эпидемиологических исследований мочекислые почечные камни обнаруживались лишь у 6% белых и у 35% цветных камнеобразователей [15]. Выявлена определенная зависимость заболевания от возраста и пола. Уратные камни у лиц старше 65 лет фиксировались в 2 раза чаще, чем у более молодых [8, 16–19]. Причем такое преобладание в наибольшей степени проявлялось после достижения 70-летнего возраста [8]. Что касается гендерных различий, камни из мочевой кислоты чаще обнаруживаются у мужчин [19–21].

Факторы, способствующие развитию уратного нефролитиаза

С практической точки зрения уникальность уратного нефролитиаза состоит в том, что камни, образующиеся из мочевой кислоты, в отличие от всех других почечных конкрементов при определенных условиях могут быть растворены при применении исключительно методов консервативного лечения, что заставляет внимательно подходить к патофизиологическим механизмам их образования.

Этиологические факторы, ведущие к образованию мочекислых почечных камней, весьма условно можно разделить на врожденные, приобретенные и идиопатические [5].

К врожденным факторам уратного нефролитиаза предположительно следует отнести изменения экспрессии гена ZNF365, локализованного на хромосоме 10q21-q22. Выяснено, что один из четырех протеинов, кодируемых этим геном, имеет прямое отношение к образованию мочекислых камней. Интересно, что у грызунов этот ген отсутствует, а у обезьян Старого и Нового Света присутствует в виде неэкспрессируемого гена. Возможно, экспрессия данного гена у человекообразных обезьян проявилась в Миоценовую эпоху и была связана с потерей ими гена уриказы. Не исключено, что функция гена направлена на борьбу с вредоносными эффектами гиперурикемии, которая развивается в связи с потерей этого фермента [7].

О приобретенном уратном нефролитиазе можно думать, когда образование конкрементов возникает как следствие факторов, обусловливающих нарушения метаболизма или почечного транспорта мочевой кислоты (МК): особенностей питания, сопутствующих заболеваний, применения ряда лекарственных препаратов.

Подавляющее же число случаев образования мочекислых камней можно отнести к т.н. идиопатическому уратному нефролитиазу, который развивается без видимых причин, отмеченных выше, и протекает вне зависимости от плазменного уровня мочевой кислоты [22, 23].

Здесь следует обратить внимание на два важных момента, способствующих (или определяющих?) развитие уратного нефролитиаза. Первый – наличие хотя бы одного (реже) или комплекса (чаще) из следующих факторов: чрезмерно кислый pH мочи, гиперурикемия и гиперурикозурия, сниженный объем образующейся мочи. Второй – присутствие ряда сопутствующих заболеваний и состояний, таких как подагра, сахарный диабет 2 типа, а также метаболический синдром или его отдельные компоненты.

Сниженный объем образующейся мочи

Низкий объем мочи является неспецифическим фактором риска развития уратного нефролитиаза, поскольку способствует образованию практически всех видов почечных камней [24, 25]. В связи с тем что растворимость мочевой кислоты (МК) весьма ограничена, ее высокая концентрация, создаваемая при низком объеме образующейся мочи, ведет к пересыщению этим метаболитом и создает необходимые условия для преципитации мочевой кислоты и мононатриевого урата. Описанной ситуации способствует потеря организмом жидкости, которая может возникать как следствие пребывания в условиях экстремально жаркого климата или при работе в горячем цеху [26–29]. Тому же способствует и состояние дегидратации, возникающее при хронической диарее или других желудочно-кишечных потерях жидкости [6, 7, 30–32]. В то же время сравнение пациентов, у которых образуются почечные камни, с лицами без мочекаменной болезни не всегда позволяет выявлять статистические различия в среднем объеме образующейся мочи. Это указывает на необходимость присутствия дополнительных факторов, кроме объема мочи способствующих образованию мочевых конкрементов. Если в отношении, например, кальций-оксалатных почечных камней эти факторы в настоящее время в основном установлены и изучены [33, 34], относительно уратного нефролитиаза такого утверждать нельзя. Отметим исследования in vitro, которые продемонстрировали ингибирующее влияние ряда гликопротеинов, глюкозаминогликанов и сурфактантов, обнаруживаемых в моче, на процесс кристаллизации МК [35, 36].

С этими данными перекликаются сведения, согласно которым у МК-камнеобразователей фиксировалась значительно сниженная экскреция глюкозаминогликанов с мочой [7, 37]. В любом случае известная рекомендация, согласно которой пациенты с уратным нефролитиазом должны потреблять не менее 2,0–2,5 л жидкости в сутки, сохраняет свою актуальность [38].

Гиперурикемия и гиперурикозурия

Связь гиперурикемии и подагры с образованием уратных камней в почках выглядит логичной, поскольку рост содержания урата в крови приводит к увеличению его фильтрационной фракции с развитием гиперурикозурии. Еще в классической работе T. Yü и A. Gutman была определена строгая линейная корреляция между уровнем мочевой кислоты в плазме крови и нефролитиазом. Если камни выявлялись лишь у 9,9% лиц с плазменным уратом ниже 7 мг/дл, то у пациентов с гиперурикемией, превышающей 13 мг/дл, этот показатель составил уже 53% [39]. Более поздние исследования подтвердили эти результаты и позволили сделать вывод о том, что пациенты, страдающие подагрой, находятся в группе повышенного риска образования почечных камней [1, 40–42]. Следует, однако, отметить, что не все исследователи безоговорочно принимают наличие такой корреляции. С одной стороны, давно известно, что далеко не у всех людей, страдающих подагрой, диагностируются уратные камни. С другой стороны, отмечены случаи образования мочекислых камней на фоне нормального или даже сниженного уровня урикемии [43, 44]. Кроме того, существенные сомнения привнесли сведения, согласно которым большинство пациентов с гиперурикемией и подагрой имеют сниженную экскрецию мочевой кислоты, что отнюдь не способствует образованию почечных камней [22, 45, 46]. Поэтому следует согласиться с точкой зрения Ю.А. Пытеля и И.И. Золотарева, согласно которой «…до настоящего времени не существует единого мнения о взаимосвязи уратного нефролитиаза и подагры, хотя в патогенезе этих заболеваний имеется много общего…» [47].

Одним из важнейших патогенетических факторов, способствующих образованию мочекислых конкрементов, является гиперурикозурия. Увеличение концентрации мочевой кислоты в первичной моче обусловливает процесс ее перенасыщения и преципитации в почечном интерстиции с последующей кристаллизацией. Когда уровень урата превышает 6,8 мг/дл (405 мкмоль/л) плазма крови может рассматриваться как насыщенный раствор. Выше этой концентрации раствор может считаться перенасыщенным, что создает благоприятные условия для кристаллизации урата. В почках в условиях гиперурикозурии микрокристаллы МК собираются в кластеры, преодолевая в растворителе силы рассеивания. Затем эти кластеры группируются для образования ядра кристалла в ходе процесса нуклеации с преимущественной локализацией в области почечного сосочка [47, 48].

Еще в работах T. Yu и A. Gutman замечено, что лишь 10% пациентов с уратным нефролитиазом экскретировали с мочой менее 300 мг мочевой кислоты в сутки. А вот среди тех, кто выделял более 1100 мг метаболита в сутки, число уратных камнеобразователей составляет уже 40–50% [39, 49]. Гиперурикозурия может возникать как вследствие генетических причин, так и в результате воздействия приобретенных факторов.

Врожденная гиперурикозурия развивается вследствие нарушений почечного транспорта МК. Сегодня выявлено более 10 инактивирующих мутаций основного уратного транспортера URAT1, обеспечивающего апикальную реабсорбцию мочевой кислоты, что и создает ее повышенную концентрацию в почечной ткани. В результате этих генетических нарушений возникает т.н. семейная гиперурикозурическая гипоурикемия, способствующая развитию уратного нефролитиаза [50–52]. Вполне вероятно, что мутации и других почечных уратных транспортеров, многие из которых пока не идентифицированы, ответственны за развитие гиперурикозурии [6, 53–56].

Гораздо чаще встречаются случаи приобретенной гиперурикозурии, обусловленные, во-первых, диетными причинами и, во-вторых, применением урикозурических лекарственных средств. При этом наиболее частой причиной служат пищевые злоупотребления, приводящие к повышенной пуриновой нагрузке на организм. Она обусловлена главным образом избыточным потреблением мясной пищи, а также рыбы, морепродуктов, птицы, напитков, содержащих алкоголь и фруктозу, овощей, богатых пуринами [47, 57–62]. Использование урикозурических лекарственных препаратов, применяемых в качестве средств, снижающих уровень гиперурикемии при подагре, также повышает концентрацию мочевой кислоты и уратов в почечной ткани, что увеличивает риск формирования мочекислых камней. К таким веществам относятся пробенецид, бензбромарон, пиразинамид, фенилбутазон, сульфинпиразон, большие дозы ацетилсалициловой кислоты, а также ряд новых препаратов, проходящих в настоящее время клинические испытания [5, 6, 63–65]. Урикозурическими свойствами обладает и ряд лекарственных препаратов, применяемых для лечения других заболеваний. Подобная активность обнаружена у блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана, производного фиброевой кислоты фенофибрата, другого гиполипидемического средства аторвастатина [66–68]. В основе урикозурических свойств названных препаратов лежит подавление почечных уратных транспортеров, обеспечивающих реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах, в первую очередь URAT1 [64, 65].

Ацидификация мочи

По общепринятому мнению, сдвиг pH мочи в кислую сторону служит главным условием, обеспечивающим развитие уратного нефролитиаза. В отличие от синовиальной жидкости и плазмы крови, где pH стабильно поддерживается в рамках узкого диапазона, pH мочи варьируется в гораздо бо́льших пределах. При pH ниже 5,5 моча насыщена недиссоциированной МК. В отличие от ионизированного урата, присутствующего в плазме крови, МК более гидрофобна и менее растворима. При физиологическом pH внеклеточной жидкости, равном 7,4, подавляющая часть мочевой кислоты (98%) циркулирует в форме мононатриевого урата и лишь 2% – в форме недиссоциированной МК. Будучи слабой кислотой с константой диссоциации 5,35 при температуре 37°С, попадая в условия чрезмерно кислой мочи (pH≤5,5), МК становится в 20 раз менее растворимой, чем мононатриевый урат, что резко увеличивает преципитацию и способствует образованию конкрементов [6, 7, 47, 69–72].

Ключевой вопрос, возникающий в этом контексте: каковы причины и механизмы чрезмерной ацидификации мочи? Практически все пациенты, образующие мочекислые камни, имеют стойко низкий pH мочи, экскретируя при этом нормальное количество МК. У таких людей, не имеющих выраженных врожденных или приобретенных причин для образования мочекислых почечных камней, может развиваться т.н. идиопатический мочекислый нефролитиаз, ранее называвшийся «подагрический диатез» [7, 22]. Повышенная ацидификация мочи может возникать вследствие увеличенной неттовой экскреции кислоты в результате усиления ее эндогенной продукции или диетных воздействий. Однако лишь пищевые факторы не способны существенно и на длительный срок изменить pH мочи.

Повышенная ацидификация мочи, как известно, определяется количеством свободных ионов водорода, образующихся из СО2 в ходе реакции, катализируемой угольной ангидразой, а также в процессе образования некоторых кислот в результате катаболизма белков и других органических молекул. При этом лишь повышенного образования кислоты недостаточно для значительной и продолжительной ацидификации мочи, а главная роль принадлежит мощной мочевой буферной системе. Как известно, нормальный кислотно-щелочной баланс в моче поддерживается буфером высокой емкости аммония, а также буферными свойствами титруемых кислот, главным образом фосфата, связывающих оставшиеся протоны. Таким образом, процесс ацидификации мочи в значительной степени зависит от функционирования аммониогенеза и образования титруемых кислот [73]. Активный перенос ионов водорода через апикальную мембрану в просвет почечного канальца осуществляется тремя путями: с помощью Н+-АТФазы, Na+/H+-антипортера (NHE3) в проксимальном канальце и Н+-, K+-АТФазы вставочных клеток собирательных трубок [73]. Ион аммония (NH4+) образуется в процессе митохондриального метаболизма в клетках проксимальных почечных канальцев при переходе глутамина в глутамат и затем – в α-кетоглутарат с высвобождением аммиака [74, 75]. Образовавшийся внутриклеточно NH3 диффундирует через щеточную каемку мембраны проксимального канальца с последующим протонированием и образованием в просвете NH4+ или подвергается протонированию внутри клетки с попаданием в просвет канальца уже образовавшегося NH4+. Важную роль в отмеченных транспортных процессах играет NHE3, который обеспечивает перенос H+ для последующего взаимодействия с NH3, а также функционирует в качестве Na+/NH4+обменника [74, 76–78].

Более 50 лет назад был впервые описан метаболический дефект, предположительно обусловливающий чрезмерно низкий pH мочи при образовании мочекислых камней [20]. Но только в последние десятилетия патофизиология этого процесса стала более понятной. Важным этапом в изучении данной проблемы стало исследование K. Sakhaee и соавт., проведенное в 2002 г. [79]. Сравнение интактных лиц с тремя группами камнеобразователей (мочекислые камни, кальций-оксалатные камни и смешанные камни) показало, что на фоне единой метаболической диеты пациенты с конкрементами из «чистой» мочевой кислоты и со смешанными камнями, состоящими из мочевой кислоты и оксалата кальция, имели более кислую мочу со сдвигом пропорции аммоний/титруемые кислоты в сторону последних. Затем всем пациентам давалась оральная кислотная нагрузка в виде хлорида аммония. На фоне общего снижения pH мочи у пациентов с идиопатическим уратным нефролитиазом фиксировался значительно меньший прирост экскреции аммония. Полученные результаты позволили сделать вывод, согласно которому чрезмерно кислая моча у больных, образующих мочекислые почечные камни, обусловлена сниженной способностью продуцировать и/или экскретировать аммоний, компенсируя это усилением образования титруемых кислот. Выявленный дефект ведет к уменьшению емкости важного мочевого буфера, что обусловливает увеличение концентрации ионов водорода, чреватое существенным снижением pH мочи [79,80]. Эти находки согласуются с наличием дефекта в почечном аммониогенезе, который ведет к нарушению буферной емкости и компенсаторному повышению неттовой экскреции кислоты. И действительно, в метаболическом исследовании при сравнении лиц, находившихся в условиях фиксированной низко-кислотной диеты, была показана более высокая неттовая экскреция кислоты у пациентов с идиопатическим мочекислым нефролитиазом по сравнению с контрольной группой [81]. Однако, по мнению ряда исследователей, одной лишь повышенной продукции кислоты может быть недостаточно для связывания необходимого количества ионов водорода и предупреждения чрезмерной ацидификации мочи [23, 72].

Уменьшение экскреции NH4+ в мочу может быть результатом либо сниженной продукции аммония, либо нарушения его транзита в просвет почечного канальца, либо следствием обеих названных причин. Подавление митохондриального синтеза аммония гипотетически может быть обусловлено снижением активности ферментов глутаминазы и/или глутаматдегидрогеназы, участвующих в превращении глутамина в аммиак и α-кетоглутарат. Это предположение косвенно подтверждается увеличением плазменного содержания глутамата у пациентов, страдающих мочекислым нефролитиазом [7]. Ослабление же транспортировки NH4+ обусловлено, скорее всего, снижением активности Na+/H+-обменника (NHE3) в мембранах клеток проксимального канальца [74, 75, 77, 78].

Исходя из вышеизложенного, можно сформулировать основные механизмы, обеспечивающие образование чрезмерно кислой мочи как основного патогенетического фактора формирования уратных камней. Первый из них связан с избыточным пищевым потреблением мочевой кислоты и/или с повышением ее эндогенной продукции. Однако решающее значение приобретает второй механизм, обусловленный сниженной экскрецией аммония. Вместе эти два фактора способны снижать pH мочи до уровня, необходимого для того, чтобы конвертировать более растворимую соль мононатриевого урата в недиссоциированную МК, что является важной предпосылкой образования мочекислых конкрементов [72].

Установление роли повышенной ацидификации мочи пациентов с уратным нефролитиазом неизбежно привело к его сопоставлению с другими заболеваниями, характеризующимися образованием избыточно кислой мочи. Благодаря этому была зафиксирована связь между образованием мочекислых камней в почках и полным метаболическим синдромом или его отдельными компонентами.

Уратный нефролитиаз и метаболический синдром

Сегодня все большее внимание уделяется проблеме метаболического синдрома. Полный метаболический синдром (МС), как известно, включает комплекс таких изменений, как абдоминальное ожирение, дислипидемия и гипертриглицеридемия, нарушение глюкозной толерантности, а также гипертензия [82, 83]. При этом основным патогенетическим звеном, по-видимому, является инсулинорезистентность с компенсаторным повышением плазменного содержания инсулина [84–87]. Современные эпидемиологические данные показывают, что в среднем 25% населения развитых стран страдают МС, а у 60-летних этот показатель превышает 40% [88–91].

Обнаруженные при МС признаки нарушенного пуринового обмена не могли не вызвать ассоциаций с метаболизмом мочевой кислоты и развитием подагры. Сегодня связь МС с гиперурикемией и подагрой общепризнанна [88, 92–98]. По данным не так давно проведенного исследования, общая частота метаболического синдрома в РФ у пациентов с подагрой составляет в среднем 57% с колебаниями по различным регионам от 15 до 77% [99]. И столь же естественной выглядит взаимосвязь между метаболическим синдромом в целом или различными его компонентами и развитием уратного поражения почек, в первую очередь уратного нефролитиаза [100, 101]. Так, в работе T. Akman и соавт. показано, что мочекислые камни встречаются у 21,9% пациентов с метаболическим синдромом и лишь у 4,1% лиц без такового [102]. Недавно было подтверждено, что МС является независимым фактором риска уратного нефролитиаза. При этом выявлена интересная закономерность, согласно которой риск возникновения уратных камней возрастает параллельно увеличению числа характерных черт МС. Если этот риск составлял 10,2% у пациентов, имеющих одно из проявлений метаболического синдрома, то при наличии четырех таких проявлений МС риск возрастал до 30,4% [103].

Поэтому естественными выглядят попытки нащупать патофизиологические ассоциации между метаболическим синдромом или его отдельными компонентами, с одной стороны, и способностью формировать мочекислые конкременты в почках, с другой. И такая связь была выявлена. В первую очередь это касается пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и инсулинорезистентностью, а также больных, страдающих ожирением. В больших проспективных исследованиях, посвященных этой проблеме, было установлено, что нефролитиаз значительно чаще выявляется у больных СД2 по сравнению с недиабетическими пациентами. Правда, химический состав почечных конкрементов в этих работах не определялся [104, 105]. Но уже в двух специально проведенных клинических обследованиях больных мочекаменной болезнью было показано, что среди пациентов с сопутствующим СД2 уратные камни выявлены у 33,9 и 35,7%, тогда как в отсутствие СД эти цифры составляли 6,2 и 11,3% соответственно [8, 45].

Аналогичным образом была установлена ассоциация уратного нефролитиаза с ожирением. В исследованиях, включивших более 240 тыс. человек, обнаружена прямая связь между чрезмерным весом тела и повышенным риском образования почечных конкрементов [105]. Мужчины, чей вес тела превышал 100 кг, имели на 44% бо́льшую вероятность получить симптоматическую мочекаменную болезнь по сравнению с контрольной группой лиц. А у женщин с избыточным весом такой риск вдвое превысил показатели лиц с нормальным весом тела. Статистически такая закономерность подтверждена показателями индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии [6]. Как и в случае с СД, определение химического состава конкрементов показало, что такая закономерность характерна в первую очередь для камней, состоящих из МК. Так, обследование около 2100 пациентов с мочекаменной болезнью показало, что если среди камнеобразователей-мужчин с нормальным ИМТ число страдавщих уратным нефролитиазом составило 7,1%, у больных с ожирением этот показатель возрастал до 28,7%. Среди женщин с мочекаменной болезнью аналогичные цифры составили 6,1 и 17,1% соответственно [8]. В другом клиническом исследовании показано, что среди пациентов с ожирением, у которых был диагностирован нефролитиаз, около 63% имели мочекислые камни [106].

Уратный нефролитиаз и инсулинорезистентность

Поиски патофизиологических закономерностей в развитии идиопатического уратного нефролитиаза, нарушений толерантности к глюкозе и ожирения позволили выявить общее звено, характерное для всех перечисленных состояний. Этим звеном оказалась чрезмерная ацидификация мочи, обусловленная главным образом нарушением образования и почечного транспорта аммония.

Углубленное изучение позволило высказать предположение, будто проблема обусловлена не столько наличием СД2 как такового, сколько изменением инсулинорезистентности. Справедливо отметив тот факт, что не у всех пациентов с СД2 образуются мочекислые камни, в недавней публикации I.A. Bobulescu и соавт. показано, что пациенты с СД и примерно одинаковым ИМТ, имевшие и не имевшие уратных камней, в условиях одинаковой метаболической диеты не отличались по уровню базальной ацидификации мочи, но по-разному выделяли однократную кислотную нагрузку [107]. Оказалось, что камнеобразователи давали более слабый ответ со стороны экскреции аммония после энтерального приема 50 мэкв аммония хлорида по сравнению с диабетиками без мочекаменной болезни и со здоровыми лицами. Полученные результаты позволили сделать следующий вывод: пациенты с мочекислыми почечными камнями имеют более глубокий дефект ацидификации мочи, обусловленный нарушением экскреции аммония, который невозможно идентифицировать в базальных условиях и который проявляется лишь на фоне кислотной нагрузки [107].

По всей вероятности, более глубоким дефектом является повышенная инсулинорезистентность. Важно отметить, что для многих неожиданным стал тот факт, согласно которому образование уратных камней на фоне инсулинорезистентности не зависит от присутствия большего содержания МК в моче. Более того, в ряде исследований было показано, что в условиях инсулинорезистентности клиренс мочевой кислоты снижается [108, 109]. Приведенные данные указывают на то, что иной причинно-следственный механизм может быть ответствен за образование мочекислых почечных камней в условиях инсулинорезистентности. И скорее этот механизм обусловлен не столько повышением уровня мочевой кислоты, сколько низким pH мочи [22, 110].

Впервые непосредственная связь между периферической инсулинорезистентностью, pH мочи и экскрецией аммония у пациентов с мочекислыми камнями была продемонстрирована с помощью прямого метода изменения чувствительности ткани к инсулину при использовании эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста [111]. В приведенной работе пациенты с уратным нефролитиазом продемонстрировали более низкую скорость утилизации глюкозы в условиях более кислой мочи [111]. В другом клиническом исследовании было обнаружено, что как диабетики, так и пациенты с уратным нефролитиазом имели более высокий уровень инсулина по сравнению со здоровыми волонтерами, что также указывает на повышение инсулиновой резистентности у обследованных больных [112].

Механизм, обусловливающий связь между инсулинорезистентностью, чрезмерно кислой мочой и образованием уратных камней, до конца не ясен. Однако в последнее время появляется все больше данных, позволяющих связать эти эффекты с нарушением синтеза и/или почечного транспорта аммония. Давно установлено, что инсулиновые рецепторы широко экспрессированы в различных сегментах почки, включая васкулатуру, клубочек и эпителий почечного канальца [113, 114]. Показано, что за счет активации рецепторов в канальцах инсулин стимулирует изоформу 3 Na+/H+ обменника (NHE3) [77, 115, 116]. Поэтому представляется вполне реалистичным, что в условиях инсулинорезистентности, которая имеет место при МС, когда чувствительность инсулиновых рецепторов снижается, происходит ослабление почечной экскреции аммония [23]. Кроме того, нельзя исключать и роль инсулинорезистентности в процессе аммониогенеза в клетках почечных канальцев [117, 118]. В одной из приведенных работ показано, что продукция NH4+ существенно возрастала, когда высокие концентрации инсулина добавлялись к среде, содержавшей в виде субстрата глутамин и сегменты проксимальных почечных канальцев [117]. Установлено также, что инсулин активирует фосфат-зависимый глутаминазный путь, катализируя метаболизм глутамина через глутамат и α-кетоглутарат с высвобождением аммиака в клетках проксимальных почечных канальцев. Исходя из этой информации, вполне можно предполагать, что в условиях инсулинорезистентности активность отмеченного пути будет ослабляться, что ожидаемо должно снижать пул аммония [119].

Таким образом, повышенная резистентность к инсулину приводит к уменьшению секреции аммония, что ведет к снижению буферной емкости мочи и способствует ее ацидификации.

Уратный нефролитиаз и ожирение

Анализируя связь ожирения как одного из составляющих метаболического синдрома с образованием почечных мочекислых конкрементов, следует отметить, что эта проблема сегодня далека от разрешения. До сих пор непонятно, является ли ожирение как таковое независимым фактором риска уратного нефролитиаза, или следует думать о его обязательной ассоциации с другими компонентами МС [8]? Необходимо отметить, что кроме статистических закономерностей, выявленных в клинике, сведения относительно патофизиологических механизмов рассматриваемой связи получены в основном в ходе экспериментальных исследований.

В обследовании около 4800 пациентов с уратным нефролитиазом была выявлена четкая обратная связь между степенью ожирения и кислотностью мочи [5]. Кроме того, не следует сбрасывать со счетов и то, что лица, страдающие ожирением, как правило, характеризуются избыточным потреблением мясных продуктов, а животный протеин, как известно, обусловливает ацидификацию мочи [120–122].

Нарушения липидного обмена, способствующие формированию мочекислых камней, могут быть связаны с изменениями метаболизма триглицеридов. В литературе появились сведения, согласно которым нарушения в обмене триглицеридов служат значительным фактором риска возникновения почечных мочекислых камней у пациентов с метаболическим синдромом [103]. В норме бόльшая часть триглицеридов, как известно, откладывается в адипоцитах. При нарушении этого механизма происходит перераспределение триглицеридов с их накоплением в клетках печени, в миокарде, скелетных мышцах, β-клетках подджелудочной железы. Этот процесс накопления неэстерифицированных жирных кислот и их токсических метаболитов называется стеатозом и чреват развитием липотоксичности. У людей такое перераспределение жира в тканях сочетается с нарушением чувствительности к инсулину, сердечной дисфункцией и воспалительным поражением печени, называемым стеатогепатитом [123–129]. Возник вопрос: не развивается ли в этих условиях и почечная липотоксичность, которая может приводить к изменениям инсулиновой трансдукции, а следовательно – к нарушениям аммониогенеза и ацидификации мочи [23, 72]? Тем более что появились данные о роли почечной липотоксичности в патогенезе почечной болезни и, возможно, связи между ожирением, метаболическим синдромом и хронической почечной болезнью [130–133]. При ожирении и МС почечная липотоксичность может быть результатом избыточной доставки циркулирующих свободных жирных кислот (СЖК) и триглицеридов к почке. А это может отразиться на функции проксимального канальца, обеспечивающего реабсорбцию связанного с СЖК альбумина [134, 135].

Приведенные данные и рассуждения позволили выдвинуть гипотезу, согласно которой стеатоз и липотоксичность в почке могут обусловливать нарушение почечного аммониогенеза и/или транспорта NH4+ [136]. В экспериментах на крысах Zucker (ZDF), общепризнанной модели ожирения и инициированного ожирением метаболического синдрома, в условиях богатой жирами диеты были зафиксированы более высокое почечное содержание триглицеридов, снижение мочевого уровня аммония и pH, а также более низкая активность транспортера NHE3 мембран щеточной каемки клеток проксимальных канальцев по сравнению с контрольными крысами Sprague-Dawley, находившимися на такой же диете. Что касается крыс ZDF, наряду с таким же механизмом происходившее более глубокое снижение мочевой экскреции NH4+, вероятно, было результатом сниженного содержания и/или активности протеина NHE3-клеток проксимального канальца. Это могло нарушить прямой транспорт аммония или снизить перенос в просвет проксимального канальца ионов водорода для взаимодействия с NH3 [74, 76–78].

Дальнейшие эксперименты с использованием культуры клеток почки опоссума, показали, что их экспозиция со свободными жирными кислотами, связанными с соответствующими альбуминами, приводила к зависимому от концентрации снижению содержания NHE3 и его активности на апикальной мембране, что было обусловлено, по мнению авторов, липотоксичностью и липоапоптозом [136]. Это не явилось сюрпризом, поскольку установлено, что СЖК являются ключевым медиатором липотоксичности [132, 137–139]. Поскольку бо́льшая часть СЖК переносится в соединении с альбумином, который реабсорбируется в клетках проксимальных канальцев, не исключено, что в условиях существенного увеличения плазменной концентрации жирных кислот имеет место липидная перегрузка этих клеток с развитием почечного стеатоза [132, 134, 135, 140, 141]. А перегрузка почечных клеток жирными кислотами может приводить, как показали эксперименты на клеточной культуре, к подавлению функционирования NHE3 [136]. Важно также отметить предположение о том, что перегрузка почечных клеток СЖК может обусловливать повышение инсулинорезистентности, как это происходит в других тканях.

Таким образом, почечная липотоксичность, возникающая при ожирении, может обеспечивать развитие инсулинорезистентности, что связывает оба важнейших компонента метаболического синдрома с повышенной ацидификацией мочи и уратным нефролитиазом [136].

Заключение

Образование мочекислых камней, приводящее к развитию уратного нефролитиаза, обусловлено такими патогенетическими факторами, как низкий объем образующейся мочи, гиперурикозурия, и зависит главным образом от степени ацидификации мочи. Состояния, сопровождаемые длительным снижением pH мочи, в первую очередь полный метаболический синдром, а также такие его компоненты, как инсулинорезистентность и ожирение, сочетаются с наибольшим риском формирования мочекислых почечных камней.