Mineral and bone disorders in patients with chronic obstructive pulmonary disease combined with chronic kidney disease


E.V. Bolotova, V.V. Yavlyanskaya, A.V. Dudnikova

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an important medical and social problem that is connected not only with its high prevalence in the population, increasing mortality, but also with a significant frequency of comorbidity due to systemic effects of COPD. Small number of recent studies highlights the relationship of COPD with development of kidney dysfunction. Mineral and bone disorders occur in both of these nosologies, which cannot fail to attract the attention of researchers to find the possibility of additional monitoring and improvement of the course of disease in the future. This review considers the main risk factors for the development of mineral and bone disorders, their pathogenetic and clinical aspects with comorbid combination of COPD and CKD.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является актуальной медико-социальной проблемой, что связано с высокой распространенностью, ростом смертности и высокой частотой коморбидности, обусловленной системными эффектами ХОБЛ [1–3]. Интерес к внелегочным проявлениям ХОБЛ в последнее время растет, что связано с пониманием ХОБЛ как системного заболевания, введением таких понятий, как качество жизни, частота обострений, выраженность симптомов, а также пониманием того факта, что без лечения сопутствующей патологии невозможен адекватный контроль основного заболевания [1–4]. К коморбидным состояниям ХОБЛ принято относить кардиваскулярные заболевания, снижение массы тела, дисфункцию скелетной мускулатуры, анемию, остеопороз, тревожно-депрессивные расстройства [1, 2, 4]. В немногочисленных исследованиях последних лет показано, что дисфункция почек развивается у 50–53% больных ХОБЛ [5–10]. В настоящее время хроническая болезнь почек (ХБП) рассматривается как независимый фактор сердечно-сосудистой смертности в рамках кардиоренального континуума [11, 12]. Вместе с тем не следует забывать о таком общем для ХОБЛ и ХБП осложнении, как остеопороз, формирующийся вследствие нарушений минерально-костного обмена при каждом из этих заболеваний. В данном обзоре будут рассмотрены патогенетические и клинические аспекты минерально-костных нарушений при сочетании ХОБЛ и ХБП, имеющем своими последствиями инвалидизацию пациентов, ухудшение контроля заболевания и как следствие – снижение качества жизни и серьезные экономичеcкие затраты на лечение [3, 13, 14].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет остеопороз как болезнь, характеризующуюся снижением костной массы, структурной перестройкой костной ткани, ведущей к увеличению подверженности переломам, главным образом бедра, позвоночного столба и запястья [15]. Частота остеопороза у пациентов с ХОБЛ колеблется от 9 до 69%, а согласно официальной статистике Российского респираторного общества, она составляет 28–34% [1, 16]. Такую вариабельность значений можно объяснить различиями в гендерно-возрастных характеристиках исследуемых пациентов, различиями инструментальных методов, используемых для диагностики остеопороза (ультразвуковая денситометрия или двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия и т.д.). Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что снижение минеральной плотности кости (МПК) у пациентов с нарушением функции почек встречается чаще, чем в общей популяции [13, 17, 18], что можно объяснить специфическими патогенетическими механизмами, развивающимися при прогрессировании ХБП.

Рассмотрим основные факторы риска развития минерально-костных нарушений при сочетании ХОБЛ и ХБП. Оба заболевания считаются «проблемой» второй половины жизни. ХОБЛ развивается медленно, поэтому диагностируется в возрасте 40 лет и старше [1]. Согласно данным ВОЗ, в настоящее время болезнь поражает в одинаковой мере мужчин и женщин, в то время как частота смертности от ХОБЛ и ее осложнений статистически выше у молодых пациентов и женщин, что отчасти связывают с возрастающим потреблением табака среди женщин в странах с высоким уровнем дохода [8, 19]. Что касается ХБП, то результаты проведенных исследований показывают, что темпы прогрессирования дисфункции почек у мужчин выше, чем у женщин [11, 13]. Хотя причины этих различий не до конца изучены, считается, что эстрогены могут повышать синтез ангиотензиногена, но уменьшать синтез ренина и ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [20, 21]. Одновременно с этим есть данные, указывающие на антифиброзный и противоапоптозный эффекты эндогенных эстрогенов в почках, в связи с чем исследователями сделано предположение, будто эстрогены замедляют темпы прогрессирования ХБП [22]. Таким образом, можно говорить о попадании в зону риска первичного остеопороза основной части трудоспособного населения, а при коморбидном сочетании ХОБЛ и ХБП, обоюдно приводящих к развитию вторичных минерально-костных нарушений, данная проблема увеличивает свою значимость.

Обратимся к такому агрессивному этиологическому фактору риска ХОБЛ, как курение, который одновременно является и фактором риска развития и прогрессирования ХБП [1, 11, 23, 24]. В настоящее время доказано влияние никотина на уровень артериального давления в покое и при нагрузке, эндотелиальную дисфункцию, дислипидемию [25]. Исследования на животных продемонстрировали прямой отрицательный эффект никотина на скорость прогрессирования ХБП [26]. Результаты многоцентрового перекрестного исследования, проведенного в 2013 г., указали на возможность связи увеличения распространенности терминальной почечной недостаточности и сглаженности гендерных различий диализных пациентов с анамнестическим или фактическим употреблением табака без разделения на пассивное и активное курение [24]. В мета-анализе, проведенном J.A. Kanis и соавт. (10 проспективных исследований, включивших 59 232 обследованных, 75% из которых женщины), показано, что никотиновая зависимость прямо коррелирует с показателями минеральной плотности кости [27]. Никотин, являясь основным токсичным компонентом сигаретного дыма, может взаимодействовать с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами большинства клеток [28]. Концентрация никотина, соответствующая уровню, зафиксированному в крови злостных курильщиков, замедляет пролиферацию клеток и подавляет синтез генов, ответственных за остеогенез, тем самым отрицательно влияя на минеральную плотность кости [28]. Никотин снижает синтез активной формы витамина D (1,25-дигидрокси-витамин D),что также отрицательно влияет на состояние костной ткани [29]. Никотин потенцирует резистентность к инсулину и подавляет его секрецию β-клетками поджелудочной железы, таким образом угнетая его анаболическое действие, и как следствие – поддерживает катаболические процессы в организме [30]. Непосредственный системный эффект никотина проявляется расщеплением солей гидроксиапатита при снижении рН костной ткани, а также повышением синтеза провоспалительных медиаторов в легких, опосредованно влияющих на процессы резорбции и остеогенеза [28].

Гиподинамия является одним из ключевых факторов риска развития остеопороза у пациентов с ХОБЛ. Снижение механической нагрузки на кости угнетает остеобластогенез и ускоряет костную резорбцию [31]. Относительная гиподинамия, наблюдаемая с ранних стадий ХОБЛ, приводит к слабости скелетной мускулатуры, преимущественно мышц нижних конечностей, прогрессированию остеопороза и повышает риск падений и переломов, в результате чего замыкается «порочный круг» [32]. Низкая физическая активность потенцирует системное воспаление у пациентов с ХОБЛ, которое характеризуется повышением уровня фактора некроза опухолей (TNF)-α – одного из наиболее значимых стимуляторов резорбции костной ткани, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, IL-18 и острофазовых белков [33, 34]. Системное воспаление при ХОБЛ приводит к гиперкатаболизму белка, что закономерно влечет за собой значительное снижение тощей мышечной массы у этих пациентов [31]. Согласно данным M.A. Spruit и соавт., у пациентов с обострением ХОБЛ наряду с повышением уровня сывороточного IL-8 выявлена отрицательная обратная связь IL-8 со слабостью четырехглавой мышцы бедра. Также выявлена обратная корреляция показателей окислительного стресса со снижением мышечной силы четырехглавой мышцы бедра, что может служить причиной повышенной резорбции кости во время тяжелых обострений ХОБЛ [35–37].

Нутритивный статус является одним из важных показателей качества жизни и прогрессирования как ХБП, так и ХОБЛ. В настоящее время нарушение нутритивного статуса рассматривается как системное проявление ХОБЛ [1, 2], остается наиболее значимой причиной прогрессирования и смертности при ХБП [11]. «Легочная кахексия» встречается среди 20–40% пациентов с ХОБЛ [38]. К основным причинам потери массы тела больными ХОБЛ относятся уменьшение экзогенного поступления питательных веществ в связи со снижением аппетита, тревожно-депрессивными расстройствами, наличием одышки; повышение энергозатрат, в т.ч. на работу дыхательной мускулатуры, дисбаланс в системе адипокинов и провоспалительных цитокинов, приводящий к развитию локального и системного воспаления [39]. Дефицит массы тела прямо коррелирует со снижением качества жизни пациентов, а также повышает риск смертности от ХОБЛ [38]. Снижение индекса массы тела (ИМТ) у пациентов с ХОБЛ является предиктором развития остеопороза и патологических переломов [40]. Согласно данным R.A. Rabinovich. и соавт., у кахектичных пациентов обнаружено более быстрое снижение концентрации восстановленного глутатиона (GSH) в латеральной широкой мышце бедра после физической нагрузки. На основании данного факта авторы высказали предположение, будто при равных условиях физической нагрузки антиоксидантная система пациентов с низким ИМТ менее устойчива к стрессовому воздействию, что в свою очередь негативно влияет на двигательную активность и приводит к развитию «порочного круга» гиподинамии и переломов у больных ХОБЛ [31, 41].

Пациенты с ХОБЛ относятся к группе высокого риска развития дефицита витамина D3 [42, 43]. Согласно данным W. Janssens и соавт., частота дефицита витамина D3 среди пациентов с ХОБЛ составляет 33–77%, что значимо выше, чем среди курильщиков без ХОБЛ [44]. Доказано ускоренное старение кожи у данной категории пациентов, что обусловливает более медленные процессы синтеза витамина D3 [42, 43]. Высокая частота гиподинамии в свою очередь может вызывать еще больший дефицит инсоляции, тревожно-депрессивные расстройства отражаются на качестве и кратности приема пищи и медикаментов [44]. Важное значение имеет частое назначение глюкокортикоидов, повышающих катаболизм витамина D3, снижение скорости и объемов гидроксилирования неактивного витамина D3 в почках и печени, его повышенное депонирование в жировой ткани, снижение всасывания в кишечнике [43]. Вместе с тем обсуждаются генетические дефекты рецептора витамина D3 (VDR) как возможные факторы риска развития остеопороза у пациентов с ХОБЛ. Результаты исследования S.W. Kim и соавт. показали, что полимофизмVDRrs7975232 аллеля С и GCT гаплотип могут претендовать на роль факторов риска развития остеопороза у пациентов с ХОБЛ, но необходимы дальнейшие исследования в этой области. Одновременно авторами подтверждена роль пола, индекса массы тела, терапии ГКС, дефицита витамина D как существенных и значимых факторов риска развития остеопороза у данной категории пациентов [45]. Получены результаты, указывающие на взаимосвязь уровня витамина D3, минеральной плотности кости и тяжести течения ХОБЛ, хотя эти данные не однозначны [42].

В датском исследовании, посвященном статусу витамина D3 у пациентов с ХОБЛ, выявлена тенденция к дефициту витамина D3, но отрицается его корреляция с тяжестью бронхиальной обструкции [46]. Оптимальным уровнем витамина D3, по мнению ряда авторов, является показатель 50 нмоль/л, что аргументируется наиболее эффективным подавлением синтеза паратиреоидного гормона (ПТГ) [47]. Снижение показателей менее указанных величин ведет к недостаточному всасыванию кальция в кишечнике, что в свою очередь стимулирует избыточную секрецию паратиреоидного гормона с возможным исходом во вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) и закономерным повышением резорбции костной ткани [48, 49].

Связь ХБП с дефицитом витамина D3 и его более высокая распространенность по сравнению с общей популяцией показаны в исследовании S. Pilz и соавт. [50]. Патогенетической основой такого эффекта служит уменьшение количества физиологически функционирующих нефронов, что обусловливает дефицит α1-гидроксилазы, участвующей в конечном этапе гидроксилирования неактивного предшественника витамина D-25(ОН)Д [50]. Синергичным действием обладают фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), относительно недавно идентифицированный фосфотонин, секретируемый в основном остеокластами и в ограниченных количествах скелетными мышцами, головным мозгом, слюнными и молочными железами, желудком, печенью [51, 52]. При ПТГ-опосредованном ремоделировании костной ткани, развивающемся при прогрессировании ХБП за счет увеличения экспрессии лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-β (RANKL) и приводящем к увеличению количества остеокластов, в общий кровоток попадает не только кальций, являющийся одним из важнейших стимуляторов работы околощитовидных желез, но и фосфор, в ответ на превышение физиологического уровня которого повышается секреция FGF-23 [51–53]. Для обеспечения биологического эффекта FGF-23 связывается с альтернативным кофактором Клото и в таком виде контактирует с рецепторами в других органах и тканях [53]. Физиологические эффекты фосфотонина реализуются через увеличение выведения фосфора с мочой за счет стимулирования натрий-зависимого фосфат-коранспортера NaPi2a и NaPi2с в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек иингибирования проксимальной реабсорбции фосфатов, а также через снижение абсорбции фосфатов в кишечнике путем подавления экспрессии интестинального натрий-фосфатного транспортера NPT2b и стимулирования 24α-гидроксилазы, участвующей в трансформации активного витамина D в неактивные гидрофильные метаболиты [54]. Еще одним путем взаимодействия кальцитриола и ФРФ-23 является наличие в промоутерном регионе FGF-23 гена VDR-зависимого элемента [55]. При прогрессировании ХБП развивается ВГПТ и уровень FGF-23 прямо коррелирует с показателями ПТГ, что можно объяснить развивающейся относительной резистентностью околощитовидных желез (ОЩЖ) к действию FGF-23 за счет уменьшения в их паренхиме основных типов рецепторов к FGF-23, снижением экспрессии Клото в почках пациентов с ХБП. Увеличение FGF-23 приводит к уменьшению уровня 1,25(ОН)2Д, поддержанию гипокальциемии и постоянной стимуляции ПТГ [54]. Метаболический ацидоз, развивающийся в процессе прогрессирования ХБП, также участвует в регуляции минеральной плотности кости за счет повышения секреции ПТГ, увеличения активности остеокластов, изменения пищевого поведения [56].

До недавнего времени считалось, что ингаляционные ГКС (иГКС), применяемые в лечении больных ХОБЛ, не влияют на минеральную плотность кости. Вместе с тем имеются данные, свидетельствующие, что часть иГКС (10–40%), не достигающих трахеобронхиального дерева, попадает в общий кровоток и может реализовывать ряд системных эффектов [57]. Недавно проведенный мета-анализ, рассматривавший риск переломов у 17 513 пациентов с ХОБЛ на фоне приема иГКС, обнаружил увеличение относительного риска переломов на 27% [58]. Вопреки этому существует два крупных исследования, не обнаруживших статистически значимой разницы в риске переломов у пациентов, получавших иГКС и плацебо [59, 60]. Остеонекроз, ассоциированный с приемом иГКС, у больных ХОБЛ фиксируется крайне редко, и литературные данные ограничиваются описанием единичных клинических случаев [61, 62], однако одновременный прием системных и иГКС повышает риск развития остеонекроза [63]. Таким образом, не существует единого доказанного мнения о патологическом влиянии иГКС на состояние костной ткани; исследования в этом направлении ведутся, и в настоящий момент необходимо исходить из соотношения риск/польза для пациента при назначении препаратов данной группы.

Таким образом, вышеизложенное свидетельствует об общности факторов риска развития и прогрессирования минерально-костных нарушений у пациентов с ХОБЛ и ХБП, особенно при их сочетании. Часть факторов, таких как курение, гиподинамия, нутритивные нарушения, дефицит витамина D3 и прием иГКС, потенциально модифицируемы. Влияние определенных факторов на патологию костной ткани требует дальнейшего изучения, поскольку это открывает новые возможности для профилактики минерально-костных нарушений, выбора и коррекции лечения.


Similar Articles


Бионика Медиа