Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является актуальной медико-социальной проблемой, что связано с высокой распространенностью, ростом смертности и высокой частотой коморбидности, обусловленной системными эффектами ХОБЛ [1–3]. Интерес к внелегочным проявлениям ХОБЛ в последнее время растет, что связано с пониманием ХОБЛ как системного заболевания, введением таких понятий, как качество жизни, частота обострений, выраженность симптомов, а также пониманием того факта, что без лечения сопутствующей патологии невозможен адекватный контроль основного заболевания [1–4]. К коморбидным состояниям ХОБЛ принято относить кардиваскулярные заболевания, снижение массы тела, дисфункцию скелетной мускулатуры, анемию, остеопороз, тревожно-депрессивные расстройства [1, 2, 4]. В немногочисленных исследованиях последних лет показано, что дисфункция почек развивается у 50–53% больных ХОБЛ [5–10]. В настоящее время хроническая болезнь почек (ХБП) рассматривается как независимый фактор сердечно-сосудистой смертности в рамках кардиоренального континуума [11, 12]. Вместе с тем не следует забывать о таком общем для ХОБЛ и ХБП осложнении, как остеопороз, формирующийся вследствие нарушений минерально-костного обмена при каждом из этих заболеваний. В данном обзоре будут рассмотрены патогенетические и клинические аспекты минерально-костных нарушений при сочетании ХОБЛ и ХБП, имеющем своими последствиями инвалидизацию пациентов, ухудшение контроля заболевания и как следствие – снижение качества жизни и серьезные экономичеcкие затраты на лечение [3, 13, 14].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет остеопороз как болезнь, характеризующуюся снижением костной массы, структурной перестройкой костной ткани, ведущей к увеличению подверженности переломам, главным образом бедра, позвоночного столба и запястья [15]. Частота остеопороза у пациентов с ХОБЛ колеблется от 9 до 69%, а согласно официальной статистике Российского респираторного общества, она составляет 28–34% [1, 16]. Такую вариабельность значений можно объяснить различиями в гендерно-возрастных характеристиках исследуемых пациентов, различиями инструментальных методов, используемых для диагностики остеопороза (ультразвуковая денситометрия или двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия и т.д.). Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что снижение минеральной плотности кости (МПК) у пациентов с нарушением функции почек встречается чаще, чем в общей популяции [13, 17, 18], что можно объяснить специфическими патогенетическими механизмами, развивающимися при прогрессировании ХБП.

Рассмотрим основные факторы риска развития минерально-костных нарушений при сочетании ХОБЛ и ХБП. Оба заболевания считаются «проблемой» второй половины жизни. ХОБЛ развивается медленно, поэтому диагностируется в возрасте 40 лет и старше [1]. Согласно данным ВОЗ, в настоящее время болезнь поражает в одинаковой мере мужчин и женщин, в то время как частота смертности от ХОБЛ и ее осложнений статистически выше у молодых пациентов и женщин, что отчасти связывают с возрастающим потреблением табака среди женщин в странах с высоким уровнем дохода [8, 19]. Что касается ХБП, то результаты проведенных исследований показывают, что темпы прогрессирования дисфункции почек у мужчин выше, чем у женщин [11, 13]. Хотя причины этих различий не до конца изучены, считается, что эстрогены могут повышать синтез ангиотензиногена, но уменьшать синтез ренина и ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [20, 21]. Одновременно с этим есть данные, указывающие на антифиброзный и противоапоптозный эффекты эндогенных эстрогенов в почках, в связи с чем исследователями сделано предположение, будто эстрогены замедляют темпы прогрессирования ХБП [22]. Таким образом, можно говорить о попадании в зону риска первичного остеопороза основной части трудоспособного населения, а при коморбидном сочетании ХОБЛ и ХБП, обоюдно приводящих к развитию вторичных минерально-костных нарушений, данная проблема увеличивает свою значимость.

Обратимся к такому агрессивному этиологическому фактору риска ХОБЛ, как курение, который одновременно является и фактором риска развития и прогрессирования ХБП [1, 11, 23, 24]. В настоящее время доказано влияние никотина на уровень артериального давления в покое и при нагрузке, эндотелиальную дисфункцию, дислипидемию [25]. Исследования на животных продемонстрировали прямой отрицательный эффект никотина на скорость прогрессирования ХБП [26]. Результаты многоцентрового перекрестного исследования, проведенного в 2013 г., указали на возможность связи увеличения распространенности терминальной почечной недостаточности и сглаженности гендерных различий диализных пациентов с анамнестическим или фактическим употреблением табака без разделения на пассивное и активное курение [24]. В мета-анализе, проведенном J.A. Kanis и соавт. (10 проспективных исследований, включивших 59 232 обследованных, 75% из которых женщины), показано, что никотиновая зависимость прямо коррелирует с показателями минеральной плотности кости [27]. Никотин, являясь основным токсичным компонентом сигаретного дыма, может взаимодействовать с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами большинства клеток [28]. Концентрация никотина, соответствующая уровню, зафиксированному в крови злостных курильщиков, замедляет пролиферацию клеток и подавляет синтез генов, ответственных за остеогенез, тем самым отрицательно влияя на минеральную плотность кости [28]. Никотин снижает синтез активной формы витамина D (1,25-дигидрокси-витамин D),что также отрицательно влияет на состояние костной ткани [29]. Никотин потенцирует резистентность к инсулину и подавляет его секрецию β-клетками поджелудочной железы, таким образом угнетая его анаболическое действие, и как следствие – поддерживает катаболические процессы в организме [30]. Непосредственный системный эффект никотина проявляется расщеплением солей гидроксиапатита при снижении рН костной ткани, а также повышением синтеза провоспалительных медиаторов в легких, опосредованно влияющих на процессы резорбции и остеогенеза [28].

Гиподинамия является одним из ключевых факторов риска развития остеопороза у пациентов с ХОБЛ. Снижение механической нагрузки на кости угнетает остеобластогенез и ускоряет костную резорбцию [31]. Относительная гиподинамия, наблюдаемая с ранних стадий ХОБЛ, приводит к слабости скелетной мускулатуры, преимущественно мышц нижних конечностей, прогрессированию остеопороза и повышает риск падений и переломов, в результате чего замыкается «порочный круг» [32]. Низкая физическая активность потенцирует системное воспаление у пациентов с ХОБЛ, которое характеризуется повышением уровня фактора некроза опухолей (TNF)-α – одного из наиболее значимых стимуляторов резорбции костной ткани, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, IL-18 и острофазовых белков [33, 34]. Системное воспаление при ХОБЛ приводит к гиперкатаболизму белка, что закономерно влечет за собой значительное снижение тощей мышечной массы у этих пациентов [31]. Согласно данным M.A. Spruit и соавт., у пациентов с обострением ХОБЛ наряду с повышением уровня сывороточного IL-8 выявлена отрицательная обратная связь IL-8 со слабостью четырехглавой мышцы бедра. Также выявлена обратная корреляция показателей окислительного стресса со снижением мышечной силы четырехглавой мышцы бедра, что может служить причиной повышенной резорбции кости во время тяжелых обострений ХОБЛ [35–37].

Нутритивный статус является одним из важных показателей качества жизни и прогрессирования как ХБП, так и ХОБЛ. В настоящее время нарушение нутритивного статуса рассматривается как системное проявление ХОБЛ [1, 2], остается наиболее значимой причиной прогрессирования и смертности при ХБП [11]. «Легочная кахексия» встречается среди 20–40% пациентов с ХОБЛ [38]. К основным причинам потери массы тела больными ХОБЛ относятся уменьшение экзогенного поступления питательных веществ в связи со снижением аппетита, тревожно-депрессивными расстройствами, наличием одышки; повышение энергозатрат, в т.ч. на работу дыхательной мускулатуры, дисбаланс в системе адипокинов и провоспалительных цитокинов, приводящий к развитию локального и системного воспаления [39]. Дефицит массы тела прямо коррелирует со снижением качества жизни пациентов, а также повышает риск смертности от ХОБЛ [38]. Снижение индекса массы тела (ИМТ) у пациентов с ХОБЛ является предиктором развития остеопороза и патологических переломов [40]. Согласно данным R.A. Rabinovich. и соавт., у кахектичных пациентов обнаружено более быстрое снижение концентрации восстановленного глутатиона (GSH) в латеральной широкой мышце бедра после физической нагрузки. На основании данного факта авторы высказали предположение, будто при равных условиях физической нагрузки антиоксидантная система пациентов с низким ИМТ менее устойчива к стрессовому воздействию, что в свою очередь негативно влияет на двигательную активность и приводит к развитию «порочного круга» гиподинамии и переломов у больных ХОБЛ [31, 41].

Пациенты с ХОБЛ относятся к группе высокого риска развития дефицита витамина D3 [42, 43]. Согласно данным W. Janssens и соавт., частота дефицита витамина D3 среди пациентов с ХОБЛ составляет 33–77%, что значимо выше, чем среди курильщиков без ХОБЛ [44]. Доказано ускоренное старение кожи у данной категории пациентов, что обусловливает более медленные процессы синтеза витамина D3 [42, 43]. Высокая частота гиподинамии в свою очередь может вызывать еще больший дефицит инсоляции, тревожно-депрессивные расстройства отражаются на качестве и кратности приема пищи и медикаментов [44]. Важное значение имеет частое назначение глюкокортикоидов, повышающих катаболизм витамина D3, снижение скорости и объемов гидроксилирования неактивного витамина D3 в почках и печени, его повышенное депонирование в жировой ткани, снижение всасывания в кишечнике [43]. Вместе с тем обсуждаются генетические дефекты рецептора витамина D3 (VDR) как возможные факторы риска развития остеопороза у пациентов с ХОБЛ. Результаты исследования S.W. Kim и соавт. показали, что полимофизмVDRrs7975232 аллеля С и GCT гаплотип могут претендовать на роль факторов риска развития остеопороза у пациентов с ХОБЛ, но необходимы дальнейшие исследования в этой области. Одновременно авторами подтверждена роль пола, индекса массы тела, терапии ГКС, дефицита витамина D как существенных и значимых факторов риска развития остеопороза у данной категории пациентов [45]. Получены результаты, указывающие на взаимосвязь уровня витамина D3, минеральной плотности кости и тяжести течения ХОБЛ, хотя эти данные не однозначны [42].

В датском исследовании, посвященном статусу витамина D3 у пациентов с ХОБЛ, выявлена тенденция к дефициту витамина D3, но отрицается его корреляция с тяжестью бронхиальной обструкции [46]. Оптимальным уровнем витамина D3, по мнению ряда авторов, является показатель 50 нмоль/л, что аргументируется наиболее эффективным подавлением синтеза паратиреоидного гормона (ПТГ) [47]. Снижение показателей менее указанных величин ведет к недостаточному всасыванию кальция в кишечнике, что в свою очередь стимулирует избыточную секрецию паратиреоидного гормона с возможным исходом во вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) и закономерным повышением резорбции костной ткани [48, 49].

Связь ХБП с дефицитом витамина D3 и его более высокая распространенность по сравнению с общей популяцией показаны в исследовании S. Pilz и соавт. [50]. Патогенетической основой такого эффекта служит уменьшение количества физиологически функционирующих нефронов, что обусловливает дефицит α1-гидроксилазы, участвующей в конечном этапе гидроксилирования неактивного предшественника витамина D-25(ОН)Д [50]. Синергичным действием обладают фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), относительно недавно идентифицированный фосфотонин, секретируемый в основном остеокластами и в ограниченных количествах скелетными мышцами, головным мозгом, слюнными и молочными железами, желудком, печенью [51, 52]. При ПТГ-опосредованном ремоделировании костной ткани, развивающемся при прогрессировании ХБП за счет увеличения экспрессии лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-β (RANKL) и приводящем к увеличению количества остеокластов, в общий кровоток попадает не только кальций, являющийся одним из важнейших стимуляторов работы околощитовидных желез, но и фосфор, в ответ на превышение физиологического уровня которого повышается секреция FGF-23 [51–53]. Для обеспечения биологического эффекта FGF-23 связывается с альтернативным кофактором Клото и в таком виде контактирует с рецепторами в других органах и тканях [53]. Физиологические эффекты фосфотонина реализуются через увеличение выведения фосфора с мочой за счет стимулирования натрий-зависимого фосфат-коранспортера NaPi2a и NaPi2с в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек иингибирования проксимальной реабсорбции фосфатов, а также через снижение абсорбции фосфатов в кишечнике путем подавления экспрессии интестинального натрий-фосфатного транспортера NPT2b и стимулирования 24α-гидроксилазы, участвующей в трансформации активного витамина D в неактивные гидрофильные метаболиты [54]. Еще одним путем взаимодействия кальцитриола и ФРФ-23 является наличие в промоутерном регионе FGF-23 гена VDR-зависимого элемента [55]. При прогрессировании ХБП развивается ВГПТ и уровень FGF-23 прямо коррелирует с показателями ПТГ, что можно объяснить развивающейся относительной резистентностью околощитовидных желез (ОЩЖ) к действию FGF-23 за счет уменьшения в их паренхиме основных типов рецепторов к FGF-23, снижением экспрессии Клото в почках пациентов с ХБП. Увеличение FGF-23 приводит к уменьшению уровня 1,25(ОН)2Д, поддержанию гипокальциемии и постоянной стимуляции ПТГ [54]. Метаболический ацидоз, развивающийся в процессе прогрессирования ХБП, также участвует в регуляции минеральной плотности кости за счет повышения секреции ПТГ, увеличения активности остеокластов, изменения пищевого поведения [56].

До недавнего времени считалось, что ингаляционные ГКС (иГКС), применяемые в лечении больных ХОБЛ, не влияют на минеральную плотность кости. Вместе с тем имеются данные, свидетельствующие, что часть иГКС (10–40%), не достигающих трахеобронхиального дерева, попадает в общий кровоток и может реализовывать ряд системных эффектов [57]. Недавно проведенный мета-анализ, рассматривавший риск переломов у 17 513 пациентов с ХОБЛ на фоне приема иГКС, обнаружил увеличение относительного риска переломов на 27% [58]. Вопреки этому существует два крупных исследования, не обнаруживших статистически значимой разницы в риске переломов у пациентов, получавших иГКС и плацебо [59, 60]. Остеонекроз, ассоциированный с приемом иГКС, у больных ХОБЛ фиксируется крайне редко, и литературные данные ограничиваются описанием единичных клинических случаев [61, 62], однако одновременный прием системных и иГКС повышает риск развития остеонекроза [63]. Таким образом, не существует единого доказанного мнения о патологическом влиянии иГКС на состояние костной ткани; исследования в этом направлении ведутся, и в настоящий момент необходимо исходить из соотношения риск/польза для пациента при назначении препаратов данной группы.

Таким образом, вышеизложенное свидетельствует об общности факторов риска развития и прогрессирования минерально-костных нарушений у пациентов с ХОБЛ и ХБП, особенно при их сочетании. Часть факторов, таких как курение, гиподинамия, нутритивные нарушения, дефицит витамина D3 и прием иГКС, потенциально модифицируемы. Влияние определенных факторов на патологию костной ткани требует дальнейшего изучения, поскольку это открывает новые возможности для профилактики минерально-костных нарушений, выбора и коррекции лечения.