Лечение гиперкалиемии

Стратегия терапии острой гиперкалиемии

Существует три составляющих лечения острой гиперкалиемии, которая ведет к нестабильности мембран кардиоцитов и угрожает фатальными аритмиями:

1. Стабилизация мембранного потенциала путем повышения порога действующего сердечного потенциала. Кальций является антагонистом калия в его влиянии на клетку в отношении изменения порогового потенциала и скорости распространения импульса. С тех пор как M. Chamberlain в 1964 г. [1] описал 5 больных с уровнем калия от 8,6 до 10,0 ммоль/л, у которых после в/в введения кальция в течение 5 минут исчезли выраженные изменения на ЭКГ, представления о показаниях, дозах и методе введения раствора кальция не изменились. Наиболее принятым считается введение 10 или 20 мл 10%-ного раствора глюконата кальция и повторное введение той же дозы через небольшой интервал, если необходимо. Ранее высказывались предостережения от введения кальция больным, принимающим сердечные гликозиды, поскольку дигоксин является ингибитором Na/K-АТФазы и повышает уровень внутриклеточного кальция. Однако большое исследование M. Levine и соавт. [2] рассеяло эти опасения, показав, что частота нежелательных реакций у этих больных не отличается от возникающих в группе без приема сердечных гликозидов.

2. Перемещение калия из внеклеточного во внутриклеточное пространство. С этой целью используют А) инсулин, Б) β2-агонисты и В) бикарбонат натрия.

А) Инсулин, связываясь со специфическим рецептором на мембране миоцита, активирует независимый сигнальный путь, итогом чего является увеличение числа и активности Na/K-АТФазы и транспортеров глюкозы GLUT4 [3]. При этом максимальный ответ на глюкоземию достигается при концентрации гормона примерно 100 мкEД/мл и при дальнейшем увеличении концентрации выходит на плато, в то время как калиемический эффект гормона продолжает расти по мере увеличения концентрации. У среднего больного (с весом 70 кг) после болюсного в/в введения 6 ЕД инсулина с последующей инфузией 20 ЕД/ч, уровень инсулина в крови быстро повышается до 500 мкЕД/мл, обеспечивая максимальный калиемический эффект. Для поддержания эугликемии при таком уровне инсулина необходимо введение 40 г глюкозы в час [4], поэтому инфузия инсулина всегда сопровождается адекватной инфузией концентрированных растворов глюкозы. Известно, что уремия и СД2 сопровождаются резистентностью к инсулину. Однако это относится к гликемическому эффекту, а калиемический эффект остается неизмененным, так что не требуется специфических изменений доз инсулина при лечении гиперкалиемии у этих больных [5]. Наиболее распространенным рекомендуемым режимом неотложного лечения тяжелой гиперкалиемии является болюсное в/в введение 10 ЕД инсулина, которое сопровождается введением 25 г глюкозы (50 мл 50%-ного раствора), если уровень глюкозы крови <14 ммоль/л. Такой режим, или введение капельно 20 ЕД/ч без первичной дозы, позволяет снизить уровень калия на 1 ммоль/л в течение часа [6]. Раствор глюкозы должен быть не менее 20%, поскольку введение 10%-ного раствора потребует объем в 600 мл для адекватного поддержания уровня глюкозы крови, а это чревато развитием гипонатриемии. С другой стороны, более концентрированные растворы глюкозы могут потребовать центрального доступа. Компромиссным решением в отсутствие у больного центрального венозного катетера будет сочетание в/в введения 10%-ной глюкозы с пероральным введением половины требуемой дозы. Следует принимать во внимание, что через 1–3 часа после окончания инсулинотерапии возможно развитие гипогликемии и обращать внимание на появление соответствующих симптомов.

Б) β2-агонист альбутерол (сальбутамол) назначается для лечения гиперкалиемии в ингаляциях небулайзером (от 4 до 8 доз, применяемых при лечении астмы) [7]. Обычно калий сыворотки снижается на 0,3–0,6 ммоль/л в течение 30 минут, но могут попадаться рефрактерные пациенты. В более высоких дозах альбутерол может стимулировать также 1-β рецепторы и провоцировать аритмию, или ɑ-рецепторы, что может приводить к выделению калия из печени и преходящее повышение его уровня на 0,4 ммоль/л.

В) Назначение бикарбоната усиливает поглощение калия скелетными мышцами, благоприятствуя натрий-бикарбонатному котранспорту и обмену натрия на ионы водорода, что увеличивает внутриклеточную концентрацию натрия и повышает активность Na/K-АТФазы [8]. В 1980–х гг. бикарбонат выбирался в качестве первого средства для лечения острой гиперкалиемии [9]. В настоящее время после публикации ряда статей, показавших слабое влияние бикарбоната натрия на уровень калия сыворотки у больных с терминальной стадией ХБП, его прекратили рекомендовать для лечения острой гиперкалиемии [10, 11]. Однако в случае сочетания гиперкалиемии с выраженным метаболическим ацидозом терапия бикарбонатом может быть благотворной. Бикарбонат также является разумной терапией для повышения экскреции калия у больных с нормальной функцией почек.

3. Повышение элиминации калия

У больных преддиализных стадией ХБП повышение элиминации калия почками достигается назначением петлевых диуретиков, повышающих калийурез. Одновременно можно назначать инфузию бикарбоната для подщелачивания мочи и увеличения обмена натрия на калий в дистальном канальце, но такое дополнение неприемлемо для больных с тяжелой АГ и ХСН, т.к. увеличивает натриевую нагрузку. Увеличение выведения калия через ЖКТ можно обеспечить назначением калий-связывающих ионобменных смол. Для больных, находящихся на диализе, может понадобиться экстренный гемодиализ. Во время гемодиализа калий напрямую удаляется из плазмы. Перераспределение калия между плазмой и интерстициальным пространством происходит практически немедленно, так что калий эффективно выводится из межклеточного пространства. Влияние диализа на концентрацию калия в плазме зависит от скорости удаления калия из внеклеточной жидкости и скорости, с которой калий поступает из внутриклеточных запасов. У пациента 70 кг достаточно обеспечить невосполняемую потерю 14 ммоль калия из экстрацеллюлярной жидкости, чтобы снизить уровень калия плазмы на 1 ммоль/л. При скорости кровотока 300 мл/мин и градиенте концентрации между плазмой и диализатом >5 ммоль/л такое снижение может быть достигнуто в течение нескольких минут. Это объясняет эффективность гемодиализа во время сердечно-легочной реанимации, когда перфузия периферических тканей минимальна [12]. У более стабильных пациентов за 4- часовой гемодиализ удаляется более 100 ммоль калия. Поскольку замещение калия из внутриклеточного пространства продолжается после окончания гемодиализа, у части больных через несколько часов возможно повторное развитие гиперкалиемии [13]. Алгоритм неотложной терапии гиперкалиемии представлен на рис. 1.

Стратегия терапии хронической гиперкалиемии

1. Ограничение потребления калия

Диетические консультации должны быть обязательной составляющей ведения больных со склонностью к гиперкалиемии. Создание сбалансированного рациона представляет непростую задачу для больных ХБП 3–5-й стадий, т.к. зачастую касается ограничения потребления не только калия, но и фосфатов, натрия, жидкости, а в случае СД2 – еще и простых углеводов. Больным уремией рекомендуется снизить общее количество потребляемого калия до 1500–2000 мг/сут, что составляет примерно ½ от обычного рациона. Это возможно при употреблении продуктов с содержанием калия <200 мг/ 100 г. Необходимо также отказаться от всех промышленно подготовленных продуктов, содержащих пищевые добавки (мясные и рыбные полуфабрикаты, консервированные фрукты, овощи и бобы и т.д.). Это связано с тем, что содержание калия возрастает в 3 раза по сравнению с таковым в тех же продуктах, не прошедших обработку пищевыми добавками [14]. Примерное содержание калия в продуктах приведено в табл. 1. Заметим, что чай и кофе, которые обычно относят к низкокалиевым продуктам и не запрещают к употреблению больным со сниженной функцией почек, на самом деле содержат существенное количество калия из расчета на 100 г продукта. Однако количество сухого кофе и чая, требуемое для приготовления нескольких чашек напитка, настолько мало, что в отсутствие злоупотребления может считаться низкокалиевым. При склонности к гиперкалиемии лучше полностью исключить из рациона продукты, представленные в разделе I и ограничить те, что представлены в разделе II. Для снижения концентрации калия в продуктах можно также вымачивать овощи перед употреблением в течение 3–4 часов в слабосоленой воде, отваривать со сменой воды и удалять кожуру.

2. Сорбенты калия

Возрастание роли ЖКТ в выведении калия при снижении функции почек позволяет использовать пероральные калиевые сорбенты для увеличения эффективности этого процесса. Первые сорбены калия стали использоваться в клинической практике в 1962 г. [15]. В те времена они представляли собой не удобную в употреблении гелевую субстанцию, плохо растворимую в воде и перегруженную натрием (100 мг/г), суточная доза равнялась 50–60 г, разделенным на 3–4 приема. Отмечалась высокая частота некрозов кишки, летальность при которых достигала 33% [16]. В таких условиях эти препараты не получили широкого распространения, поскольку требовали тщательного наблюдения во время терапии, регулярной коррекции АД и задержки жидкости. В дальнейшем натрий-обменный калиевый сорбент стал производиться в более удобной форме – в порошке, растворимом в воде, однако основные проблемы, а именно обмен калия на натрий с образованием растворимых солей (фосфата натрия и гидрокарбоната натрия), которые подвергались всасыванию в кишечнике и способствовали увеличению натриевой и фосфатной нагрузки, остались. Кроме того, в связи с возможностью обстипации при приеме натрия полистиролсульфоната (НПС), особенно у пожилых больных, его применяли в сочетании с различными слабительными. Но оказалось, что прием вместе с сорбитолом повышает частоту некрозов кишечника и в 2009 г. было опубликовано предостережение комиссии по лекарственным и пищевым продуктам США (FDA) против применения НПС совместно с сорбитолом и рекомендовано воздерживаться от применения этого сорбента лицам с воспалительными заболеваниями кишечника [17, 18]. Попытки использовать в качестве слабительного вместо сорбитола гидроокись магнезии были сопряжены с возможностью развития алколоза, иногда тяжелого, сопровождающегося судорожными припадками [19].

В 1972 г. регистрирующими органами США и Европы был одобрен и вошел в клиническую практику другой сорбент – кальция полистиролсульфонат (КПС), выгодно отличающийся от натриевого сорбента тем, что образующиеся при обмене на калий соли кальция были нерастворимы и выводились с фекалиями, практически не влияя на уровень кальция крови и не увеличивая фосфатной нагрузки. КПС представляет собой порошок, размеры частиц которого варьируют от 150 до 250 мкм. Сорбционная емкость составляет 53–71 мг калия на 1 г сорбента. Рекомендуемая суточная доза от 15 до 30 г, разделенная на 3 приема (порошок растворяют в небольшом количестве воды – 50 мл – и принимают во время еды).

За почти полувековую практику применения КПС был всесторонне изучен в наблюдательных и рандомизированных исследованиях, включивших больных различной патологией, угрожаемой по гиперкалиемии: злокачественными опухолями, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне приема иРААС, ХБП 3–5-й стадий, полиорганной недостаточностью.

В исследовании Y. Hirasawa [20], назначение КПС больным гиперкалиемией (от 5,1 до 6,8 ммоль/л) на додиализных стадиях ХБП и получающим диализ 2 р/нед (с остаточной функцией почек) в течение 4–24 недель в дозах от 10 до 20 г/сут позволило эффективно снизить уровень калия до 4,1–4,5 ммоль/л и удерживать его на том же уровне. Ни у одного больного не отмечено повышения уровня кальция крови; периодические запоры, возникавшие у части больных, разрешались назначением слабительных.

Двойное слепое перекрестное сравнительное исследование эффективности и безопасности КПС и НПС у больных гиперкалиемией на додиализных стадиях ХБП и на гемодиализе подтвердило равноценность этих препаратов в отношении коррекции уровня калия крови, но выявило достоверные различия в нежелательных эффектах. У больных, принимавших НПС, повышался уровень натрия плазмы, возрастала степень гидратации и увеличивался уровень фосфатов сыворотки [21] Информация, опубликованная Министерством здравоохранения Японии в 1979 г., на основании данных, собранных в 101 госпитале у 1182 больных, принимавших КПС 1972–1978 гг., свидетельствует о высокой безопасности препарата. Общее количество нежелательных реакций составило 12,8%. Наиболее часто наблюдались запоры (9,8%), значительно реже тошнота (1,4%) и анорексия (1,5%). Боли в животе, дискомфорт и метиоризм возникали исключительно редко (0,1–0,4%). Ни в одном случае не зафиксировано тяжелых осложнений, в т.ч. некроза или перфорации кишечника [22]. Однако прием КПС неполностью свободен от риска развития тяжелой обстипации и перфорации кишки [23]. Провоцирующими моментами в этом случае могут быть одновременный прием других лекарств, способствующих возникновению запоров, резкое ограничение приема жидкости (при тяжелой сердечной недостаточности), превышение рекомендуемых доз препарата.

Относительно недавно опубликованы результаты одногруппового многоцентрового пострегистрационного исследования (IV фазы) эффективности и безопасности КПС у 98 пациентов с ХБП додиализных стадий с уровнем калия сыворотки от 5,5 до 6,5 ммоль/л. Продолжительность приема препарата составила 14 дней. Доза – 15 г/сут, разделенная на 3 приема. Нормализация уровня калия отмечена к 4-му дню приема. В дальнейшем нормальный уровень калия сыворотки сохранялся до конца приема препарата. Через неделю после прекращения терапии КПС уровень калия повысился, но не вышел за рамки нормальных значений [24].

В России КПС (Калимейт, Р-Фарм) был зарегистрирован в 2015 г. Предрегистрационное исследование эффективности лечения гиперкалиемии КПС по сравнению с диетой проведено в трех медицинских центрах Москвы и Санкт-Петербурга (25). В исследование были включены 64 больных (по 32 пациента в группы КПС и диеты с ограничением потребления калия) ХБП 4–5-й стадий, не получавших диализ, и с уровнем калия сыворотки от 5,5 до 6,5 ммоль/л. Продолжительность лечения составила 5 дней. К концу этого срока у пациентов, получавших КПС, уровень калия снизился на 0,84 ммоль/л, а у пациентов на диетотерапии – на 0,5 ммоль/л (р=0,043). Серьезных нежелательных явлений отмечено не было, частота несерьезных нежелательных явлений не различалась в группах КПС и диетотерапии.

Y. Тomino и соавт. [26] представили результаты длительного (в течение 3 месяцев) постоянного приема КПС больными ХБП с гиперкалиемией, возникшей на фоне приема иРААС. В исследование были включены 23 больных. В течение первого месяца КПС назначался в дозе 5 г/сут, в течение второго – 10, а в третьем месяце – 15 г/сут. Уровень калия сыворотки снизился на 0,67 ммоль/л, 1,06 и 1,33 моль/л от исходного к концу 1-го, 2 и 3-го месяцев соответственно. Серьезных нежелательных явлений отмечено не было.

В недавнем исследовании М-Y. Yu [27] длительность приема КПС пациентами с ХБП 3–5 стадий и гиперкалиемией составила в среднем 5,6 мес (от 1,2 до 23 мес). Исходный уровень калия соответствовал 5,8 ммоль/л, 2/3 пациентов принимали иАПФ или БРА. Для поддержания сывороточного калия в целевом интервале от 3,5 до 4,5 ммоль/л потребовались дозы КПС от 2,5 до 15 г/сут (в среднем – 8 г/сут). Наиболее частым побочным эффектом был запор (у 7,7% больных), серьезных нежелательных явлений зафиксировано не было.

Все приведенные исследования подтверждают эффективность и безопасность КПС в лечении гиперкалиемии у больных ХБП 3–5-й стадий, в т.ч. на диализе и при длительном приеме. Препарат можно назначать в диапазоне от 5 до 15 г/сут, ежедневно или периодически (например, в двухдневный междиализный период), под контролем уровня калия сыворотки, который целесообразно осуществлять еженедельно в начале терапии, а при стабилизации уровня калия – ежемесячно (рис. 2).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гиперкалиемия является распространенным осложнением ХБП 3–5-й стадий, существенно увеличивающим смертность. Повышение уровня калия до 5,5–6ммоль/л, которое принято обозначать как «легкую» степень гиперкалиемии, увеличивает риск смерти в 2,7 раза, а при уровне калия >6,0 ммоль/л риск смерти возрастает в 13 раз [28]. Уровень калия ≥6,5 ммоль/л требует экстренных терапевтических мер по устранению гиперкалиемии, которые включают как инфузии растворов кальция и инсулина, так и проведение внепланового гемодиализа. Склонность к гиперкалиемии больных поздними стадиями ХБП усугубляется приемом иРААС и других препаратов, влияющих на обмен калия; наличием СД2, ацидоза, гиперкатаболизма на фоне белково-энергетической недостаточности. В этих условиях целесообразной представляется стратегия профилактики гиперкалиемии диетическими ограничениями или максимально раннего (при увеличении уровня калия >5,1 ммоль/л) начала лечения с использованием сорбентов калия. Кальция полистирол сульфонат является безопасным и эффективным препаратом, обеспечивающим быстрое и надежное снижение уровня калия сыворотки без увеличения натриевой и фосфатной нагрузки и может быть рекомендован как для кратковременного, так и для длительного применения.