The role of ICAM-1 and a number of clinical and morphological factors in the development of tubulo-interstitial fibrosis in chronic glomerulonephritis


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2019.1.17-21

K.M. Bayandurova, M.M. Batyushin, I.V. Sarvilina, N.V. Antipova, E.A. Sinelnik

1) Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Department of Internal Diseases № 2, Nephrological Department of the Clinic; Rostov-on-Don, Russia; 2) Medical Center "Novomedicina"; Rostov-on-Don, Russia; 3) Rostov Regional Clinical Hospital № 2; Rostov-on-Don, Russia
Background. Today, it is known that all patients with chronic kidney disease have a progressive decrease in renal function over time due to the formation of tubulo-interstitial fibrosis. At present, it has been established that endothelial dysfunction (ED) is formed long before the detection of sclerosis in the renal tissue, and exerts its influence on the development of various clinical and morphological manifestations of chronic glomerulonephritis. The intercellular adhesion molecule -1 (ICAM-1), involved in the processes of renal inflammation, is one of the factors of ED. For this reason, the search for non-invasive methods for assessing the state of the renal tissue, including the identification of proteins involved in the processes of renal inflammation, fibrosis, and cell-cell interaction, becomes relevant as it will prevent or delay the progression of a decrease in renal function.
Objective. Determination of the blood intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) concentration in conjunction with the clinical and morphological manifestations of chronic glomerulonephritis in the development of tubulo-interstitial fibrosis (TIF) in chronic glomerulonephritis (CGN).
Material and methods. Eighty patients with CGN in the acute stage underwent a detailed clinical and laboratory examination, which included determination of the serum ICAM-1 level by enzyme immunoassay, and puncture kidney biopsy with subsequent morphological examination. Statistical analysis was performed using Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corp., USA) and Statistica 10.0 (StatSoft Inc., USA).
Results. A logistic regression analysis to access the impact of ICAM-1 in conjunction with clinical and morphological manifestations on the probability of detection of TIF in the biopsy specimen was carried out. As a result, it was revealed that such clinical and morphological signs as the blood albumin level, narrowing of the arteriole lumen, sclerosis of the glomeruli, along with an increased ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) level are factors for the development of TIF. In addition, based on the obtained equations of logistic regression, nomograms to predict the probability of detecting TIF in the kidney biopsy specime were calculated.
Conclusion. The results of the study demonstrate the important role of ICAM-1 in the process of development of immunocomplex inflammation in glomerulonephritis and, as a result, increase the risk of developing TIF.

Введение

На сегодняшний день достаточно актуальной проблемой в мире является высокая распространенность хронической болезни почек (ХБП) среди населения. По данным на 2017 г., один из десяти человек в мире страдает ХБП [1]. Самая частая причина, приводящая к терминальной стадии ХПН, которая уступает только сахарному диабету и артериальной гипертензии, – гломерулопатии [2–4]. В большинстве случаев ХГН характеризуется необратимым прогрессированием патологического процесса, который приводит к формированию почечной недостаточности, значительно ухудшающей качество жизни пациента, приводящей к дисфункции внутренних органов и повышающей риск общей и сердечно-сосудистой смертности [5–7]. Одной из главных задач современной нефрологии является понимание механизмов утраты способности почечной ткани выполнять свою функцию и замещения ее соединительной тканью. На данный момент в развитии тубулоинтерстициального повреждения определена роль сложных процессов межклеточных взаимодействий, которые активизируются под влиянием иммунных и неиммунных факторов [8]. При ХБП нарушение функции эндотелия возникает задолго до развития структурных изменений в почках, играя значимую роль в формировании расстройств почечной микроциркуляции [9, 10].

Еще в начале ХХ в. стало известно, что ICAM-1 принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, является одним из факторов эндотелиальной дисфункции. Основной функцией ICAM-1 является обеспечение адгезии нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов к активированному сосудистому эндотелию с последующей их экстравазацией и миграцией в очаг воспаления. ICAM-1 участвует также в контактных взаимодействиях клеток в иммунных реакциях: Т-лимфоцита с моноцитом, цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-мишенью [11].

Все это делает актуальным поиск маркеров ранней диагностики тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) и методов активного воздействия на них, что позволило бы предотвратить или отсрочить прогрессирование снижения почечной функции и выработать нефропротективную стратегию, основу которой составит воздействие на медиаторы воспаления и фиброза [12].

Цель. Определить влияние уровня ICAM-1 и других клинико-морфологических признаков при ХГН на развитие ТИФ при ХГН.

Материал и методы

В исследование были включены 80 больных ХГН в стадии обострения (из них 48 мужчин и 32 женщины, средний возраст обследованных составил 35,6±10,8 года). Медиана продолжительности ХГН составила 3 года [1; 7]. В группы были включены пациенты со следующими морфологическими формами ХГН: IgA-нефропатия – 44 человека, IgM-нефропатия – 2, фокально-сегментарный гломерулосклероз – 16, мембранозная нефропатия – 10, мембрано-пролиферативный гломерулонефрит – 2, болезнь минимальных изменений – 10 человек.

Пациенты с нефротическим вариантом течения заболевания составили 67,5%, нефритическими – 37,5%. ХБП распределялась по стадиям следующим образом: ХБП 1-й стадии – 1; 2-й – 25 человек, 3А-стадии – 11 человек, 3Б-стадии – 4 человека, ХБП 4-й стадии – 39 человек.

Всем больным проведено физическое обследование: собрали анамнез заболевания, оценили длительность течения и клинические проявления гломерулонефрита, наличие сопутствующих заболеваний, а также учитывались особенности лечения. Из лабораторных методов обследования при подготовке данного исследования учтены следующие показатели: сывороточный уровень ICAM-1 методом количественного иммуноферментного анализа (ИФА) (Luminex MAGPIX, США). Всем пациентам выполнена пункционная нефробиопсия с целью дальнейшего гистологического исследования методом световой микроскопии, иммуногистохимического метода и электронной микроскопии.

Статистический анализ полученных результатов проведен с помощью программ Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corp., США) и «Statistica 10.0» (StatSoft Inc., США). С целью оценки типа распределения показателей в группе применены критерии Шапиро–Уилка. При значениях p>0,05 распределение считали не отличающимся от нормального. Описательная статистика включила следующие статистические показатели: Me [Q1;Q3] (Me – медиана, Q1 и Q3 – первый и третий квартили). При нормальном распределении выборки при сравнении двух независимых выборок использовали критерий Стьюдента, а при отличии от нормального – критерий Пирсона. Также применяли метод логистического регрессионного анализа и ROC-анализ информативности методов оценки вероятности наличия ТИФ при ХГН.

Результаты

В исследуемой группе медиана ICAM-1 составила 254,7 [217–274] нг/мл (рис. 1). Был проведен логистический регрессионный анализ, в ходе которого оценивалось влияние ICAM-1 в совокупности с клинико-морфологическими проявлениями на вероятность обнаружения в биоптате ТИФ. В итоге были получены уравнения регресса и оценки вероятности обнаружения в биоптате ТИФ при известных значениях ICAM-1 и ряда клинико-морфологических факторов риска (табл. 1).

Из приведенной выше табл. 1 становится понятным, что такие клинические и морфологические признаки, как уровень альбумина крови, сужение просвета артериол, склероз клубочков, совместно с повышенным уровнем ICAM-1 служат факторами развития ТИФ.

В качестве примера на рис. 2 приведены графики логистической зависимости вероятности обнаружения ТИФ от уровня ICAM-1 и такого признака, как выраженность гломерулосклероза.

На основании полученных уравнений логистического регресса нами были рассчитаны номограммы для прогнозирования вероятности обнаружения ТИФ в нефробиоптате (табл. 2).

Обсуждение

Факторы эндотелиальной дисфункции играют важную роль в развитии склероза почечной паренхимы и снижения клубочковой фильтрации. Так, в исследовании F. Mihout et al. выявлены корреляции между биомаркерами эндотелиальной дисфункции и разными уровнями скорости клубочковой фильтрации у больных ХБП, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, что указывает на участие эндотелия в процессах склерозирования почечной ткани [13].

В исследовании J.T. Norman et al. говорится о том, что хроническая гипоксия, индуцированная прогрессированием эндотелиальной дисфункции, опосредует прогрессирование почечного фиброза даже на ранних стадиях ХБП [14]. Сывороточные уровни растворимых молекул адгезии VCAM-1, ICAM-1 коррелируют положительно со стадией заболевания почек по данным M.F. Attalah и L.A. Adel, D.E. Fahmy [15]. Данные, полученные в одном из японских исследований, свидетельствуют о том, что гломерулярная гиперфильтрация служит основной причиной гломерулосклероза, частично опосредуется экспрессией ICAM-1 и инфильтрацией макрофагов [16].

Вышеизложенные результаты исследований совпадают с полученными нами результатами и подтверждают участие ICAM-1 в развитии патологических профиброгенных процессов, происходящих при повышении ее концентрации при проведении нашего исследования.

Приведенные данные говорят о важности исследования факторов эндотелиальной дисфункции и уточнения их роли в развитии профиброгенных процессов в почечной ткани.

Заключение

Результаты исследования демонстрируют важную роль ICAM-1 в процессе развития иммунокомплексного воспаления при ХГН, которое приводит к прогрессированию фиброгенеза в почечной ткани и, следовательно, к снижению функции почек. Установлено, что повышение уровня ICAM-1 крови в совокупности с различными клиническими и морфологическими критериями может играть важную роль в развитии ТИФ и как следствие – в развитии ХПН.


About the Autors


K.M. Bayandurova – Resident Physician at the Department of Internal Diseases № 2 of the Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Rostov-on-Don, Russia. E-mail: karina1611994@gmal.com
Batyushin M.M. – Professor at the Department of Internal Diseases № 2 of the Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Rostov-on-Don, Russia. E-mail: batjushin-m@rambler.ru
Sarvilina I.V. – Doctor of Medical Sciences, Clinical Pharmacologist, Professor, Medical Center "Novomedicina"; Rostov-on-Don, Russia. E-mail: isarvilina@mail.ru
Sinelnik E.A. – Pathologist, Rostov Regional Clinical Hospital № 2, Department of Morbid Anatomy; Rostov-on-Don, Russia. E-mail: ob2p@mail.ru
Antipova N.V. – PhD in Medical Sciences, Nephrologist, Rostov Regional Clinical Hospital № 2, Nephrological Department; Rostov-on-Don, Russia. E-mail: ob2p@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа