The relationship between the concentration of fibroblast growth factor-23 and central hemodynamics in patients with chronic kidney disease


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2020.1.33-38

I.T. Murkamilov

1) Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaeva, Bishkek, Kyrgyzstan; 2) Kyrgyz-Russian Slavic University, Bishkek, Kyrgyzstan
Aim of the study: examine the relationship between the concentration of fibroblast growth factor-23 and central hemodynamics in patients with chronic kidney disease (CKD).
Material and methods. A total of 78 patients were examined, including 45 women and 33 men. The average age of the examined patients is 55 years old (minimum 23, maximum 84). All patients underwent a comprehensive clinical and laboratory examination. The parameters of central hemodynamics [systolic blood pressure (SBP, mm Hg), diastolic blood pressure (DBP, mm Hg) and central systolic pressure (blood pressure, mm Hg) were investigated]. Fibroblast growth factor- 23 (FGF-23) (pmol/L) concentrations were determined, phosphorus (mmol/L), C-reactive protein (CRP, IU/L) and creatinine (μmol/L) of blood plasma. To calculate the glomerular filtration rate (GFR, ml/min), the formula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 2011 was used. According to the KDIGO recommendations (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) of 2002, the diagnosis of CKD was established on the basis of changes in urinary sediment or a decrease in estimated GFR (<60 ml/min), an increase in blood plasma creatinine for more than three months.
Results. The mean age, body mass index, and central and systolic blood pressure (BP) values were significantly higher in patients with stage 4 CKD. Persons with a high content of C-reactive protein were significantly more often detected in stages 3b and 5 of CKD. The level of phosphatemia was significantly higher among patients with stages 4 and 5 of CKD. Median and interquartile plasma FGF-23 concentrations were significantly high at stages 3a, 4, and 5 of CKD. The existence of a close relationship between the content of FGF-23 and the level of central and systolic blood pressure, the concentration of phosphorus and creatinine. An inverse relationship was obtained between a decrease in glomerular filtration rate and an increase in the concentration of FGF-23.
Conclusions. In CKD patients, plasma FGF-23 concentration begins to increase even at the pre-dialysis stage. At the same time, high levels of FGF-23 blood plasma is recorded at the 4th stage of CKD and is associated with an increase in central and systolic blood pressure, body mass index, including hyperphosphatemia.

Введение

Снижение заболеваемости и смертности от хронической болезни почек (ХБП) стало одним из приоритетных направлений здравоохранения. Как и в других странах мира, в Кыргызской Республике (КР) число пациентов, находящихся на диализной терапии, увеличивается ежегодно и составляло на 2019 г. 1234 человека. Согласно постановлению правительства КР № 441 от 29.08.2019, финансирование гемодиализных услуг производится по линии ФОМС в 23 медицинских учреждениях. Что касается трансплантации почки, то число реципиентов с трансплантированной почкой на сегодня достигло 337 человек. Медико-социальные аспекты и бремя ХБП в КР заключается в том, что многие лица с ХБП в момент верификации диагноза уже имеют кардиоваскулярные осложнения (КВО). В последнее годы распространенность ХБП стала значительно больше, чем предполагалось ранее, и наблюдающийся в настоящее время прогрессивный рост числа пациентов с ХБП приобретает характер пандемии [1, 2]. Около 40% взрослого населения имеют повышенный риск развития ХБП [3]. В некоторых исследованиях установлено, что оценка концентрации фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) может быть использована в качестве предиктора тяжести течения ХБП и развития ее осложнений [4]. В настоящее время активно исследуется роль фосфора и морфогенетических белков при ХБП [5, 6]. В частности, полученные данные по изучению FGF-23 как биологического маркера прогрессирования ХБП существенно изменили традиционный взгляд на механизм возникновения КВО [7]. FGF-23 – это белок, секретируемый из остеоцитов, главным образом из остеобластов, состоит из 251 аминокислоты и имеет молекулярную массу – 32 кДа [8]. FGF-23 относятся к семейству факторов роста, участвующих в ангиогенезе, заживлении ран, эмбриональном развитии, процессах пролиферации и дифференцировки остеоцитов [9]. Основная роль FGF-23 заключается в снижении плазменного уровня фосфата [9–11]. Секреция FGF-23 местно регулируется в костях при участии дентина-1 и фосфат-регулирующей эндопептидазы [12]. Период полураспада FGF-23 в крови у здоровых людей составляет 58 минут [13]. В проведенных исследованиях отмечено, что повышение продукции FGF-23 регистрируется на ранних стадиях ХБП [14, 15]. Вместе с тем высокие концентрации FGF-23 плазмы крови у лиц с ХБП, особенно на старте диализной терапии, ассоциируются с ростом смертности из-за структурно-функциональных изменений сосудистой стенки и миокарда [16, 17–20]. Эти данные получены в исследованиях, где в качестве объекта в основном выступали лица с терминальной стадией ХБП либо находящиеся на диализной терапии. Однако исследования по изучению роли фосфора и FGF-23 плазмы крови у пациентов на преддиализной стадии ХБП немногочисленны.

Цель исследования. Установить зависимость между концентрацией FGF-23 и показателями центральной гемодинамики у пациентов ХБП.

Материал и методы

В исследование включены 78 пациентов (45 женщин и 33 мужчины) в возрасте от 23 до 84 лет (средний возраст – 55,05±13,07 года). Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. По результатам анамнеза, инструментально-лабораторных обследований, а также из представленной медицинской документации установлена ХБП. У всех пациентов анализировалась частота сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин), показатели систолического (САД, мм рт.ст.), диастолического (ДАД, мм рт.ст.) и центрального систолического (ЦСД, мм рт.ст.) артериального давления. Величину ЦСД определяли неинвазивным способом на приборе «Ангиоскан».

Проводили измерение роста и массы тела пациентов с расчетом индекса массы тела (ИМТ, кг/м2) по Кетле. Биохимический анализ крови включал исследование содержание фосфора (ммоль/л), С-реактивного белка (СРБ, МЕ/л) и креатинина (мкмоль/л) крови. Концентрация СРБ, превышавшая 5 МЕ/л, рассматривалась как повышенная. У всех пациентов оценивали показатели FGF-23 (C-terminal) в плазме крови с использованием набора фирмы Biomedica Medizinprodukte GmbH & Co KG (Вена, Австрия) методом иммуноферментного анализа. Забор крови для исследования осуществляли утром натощак с 07.00 до 08.00. За верхнюю границу нормы FGF-23 принята концентрация, равная 0,8 пмоль/л. Для расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ, мл/мин/1,73 м2) применялась формула CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, 2011) [21]. Согласно рекомендациям KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) от 2002 г., диагноз ХБП устанавливался на основании изменения мочевого осадка (протеинурия, гематурия) или снижения расчетной СКФ–рСКФ (менее 60 мл/мин), увеличения концентрации креатинина плазмы крови на протяжении более чем 3 месяцев [22]. В наше исследование не включены пациенты, находившиеся на программном гемодиализе, лица с трансплантированной почкой, беременные и кормящие женщины.

Полученные результаты обрабатывали методами статистического анализа с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0. Рассчитывались средние величины (М) и их стандартные ошибки (SD). В случае ненормального распределения количественного признака рассчитывали Me (Q25%;Q75%).

Значимость межгрупповых различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента для переменных с нормальным распределением и Манна–Уитни U-test для переменных с непараметрическим распределением. Для установления связи между исследуемыми параметрами использован коэффициент корреляции Спирмена. Статистически значимыми различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

Настоящее исследование основано на анализе данных 78 пациентов с ХБП на разных стадиях заболевания. Как показано на рисунке, причиной синдрома ХБП служили артериальная гипертензия (АГ) – у 53,8%, коморбидное состояние – у 37,1%, хронический тубулоинтерстициальный нефрит – у 6,4%, хроническая обструктивная болезнь легких – у 7,6%, сахарный диабет 2 типа – у 19,2%, хронические гломерулонефриты – у 19,2%, ишемическая болезнь сердца – у 21,7%.

В исследовании 35 пациентов в 44,8% случаев имелись признаки хронической почечной недостаточности, т.е. у них величина рСКФ оказалась менее 60 мл/мин (табл. 1). Средний возраст обследованных пациентов отличался в зависимости от степени тяжести ХБП. Так, пациенты с 4-й стадией ХБП были старше, тогда как у лиц с 3а-стадией ХБП средний возраст был достоверно ниже (p<0,05). Различия по показателю ИМТ между стадиями ХБП отмечены не были, за исключением 4-й стадии заболевания, где величина ИМТ была существенно выше (p<0,05). Из представленных данных в табл. 1 видно, что у пациентов с ХБП 3а-стадии средняя ЧСС была значимо выше (p<0,05). Сравнительно более высокие уровни ЦСД и САД определены у лиц с ХБП 4-й и 5-й стадий (табл. 1). Клинически значимая разница в показателях ДАД отмечена у пациентов с ХБП 3а-стадии. Как и следовало ожидать, содержание фосфора плазмы крови нарастало от 1-й до 5-й стадии ХБП. Пациенты с высокой концентрацией СРБ плазмы крови чаще выявлены при 1-й, 3б- и 5-й стадиях ХБП.

35-1.jpg (160 KB)

По мере снижения почечной функции медиана концентрации FGF-23 плазмы крови ощутимо повышалась и оказалась значимо выше на 4-й и 5-й стадиях ХБП. Полученные данные исследования послужили основанием проведения корреляционного анализа, целью которого стало установление двусторонних отношений между концентрацией FGF-23 и показателями центральной гемодинамики. Так, между концентрацией FGF-23 плазмы крови и уровнем ЦСД (r=0,3405; p<0,05), а также САД (r=0,4074; p<0,05) была установлена прямая корреляционная взаимосвязь (табл. 3).

Схожая связь получена между концентрациями фосфора (r=0,4683; p<0,05), креатинина (r=0,6367; p<0,05) и FGF-23 в крови. У обследованных нами пациентов выявлена отрицательная корреляция между снижением рСКФ и ростом концентрации FGF-23 в крови (r=-0,6416; p<0,05) (табл. 3).

36-1.jpg (227 KB)

Обсуждение

Избыточный синтез FGF-23 на ранних стадиях ХБП происходит в результате накопления фосфора и начального увеличения его внеклеточного пула [15]. В эпителиях проксимальных канальцев почек происходит реабсорбция фильтруемого фосфора с помощи натрийзависимых переносчиков – IIa, IIc и PIT2 [12, 23]. Ведущим гормоном, регулирующим гомеостаз фосфора в организме, является FGF-23 [15]. В нашей работе мы получили достоверную взаимосвязь (r=0,4683; p<0,05) между концентрацией фосфора и содержанием FGF-23 в крови (табл. 3). В работе O.M. Gutiérrez et al. (2011) с участием 1261 человека, где у большинства участников исследования была сохранная функция почек, установлено наличие прямой связи между потреблением фосфора с пищей и уровнем FGF-23 в крови [24]. Имеются сведения, согласно которым поступления фосфора для снижения уровня FGF-23 приводят к повышению реабсорбции фосфатов в почке и увеличению всасывания фосфора в кишечнике с увеличением синтеза витамина D [25, 26]. Кроме того, под воздействием FGF-23 происходит стимуляция почечной экскреции фосфора за счет прямого подавления натрийзависимых переносчиков типа IIa, IIc и PIT2 в проксимальных канальцах и подавления образования активной формы витамина D в почках [27, 28]. При потреблении пищи, богатой фосфором, высокий уровень FGF-23 приводит к фосфатурии и снижению образования кальцитриола [29]. Cо своей стороны низкий уровень кальцитриола снижает кишечную абсорбцию фосфора [30]. В случае диеты с низким содержанием фосфора, наоборот, сниженный уровень FGF-23 способствует накоплению фосфата в организме и усилению его всасывания в кишечнике посредством нарастания уровня кальцитриола [31]. Уменьшение выведения фосфора с мочой и повышение его концентрации в крови развиваются при снижении фильтрационной функции почек менее 30 мл/мин [29]. Полагается, что избыток фосфора индуцирует сосудистую кальцификацию независимо от уровня FGF-23 [16]. По мере снижения СКФ с уменьшением массы действующих нефронов происходит гиперпродукция FGF-23 [32]. В нашем исследовании мы установили тесную связь между снижением СКФ и ростом концентрации FGF-23 плазмы крови (r=-0,6416; p<0,05) (табл. 3). К тому же выявлена достоверная связь между ростом уровня креатинина плазмы крови и содержанием FGF-23 у участников исследования (табл. 3). Причем на более поздних стадиях ХБП уровень FGF-23 еще больше увеличивается, следовательно, высокие значения FGF-23 можно оценить как независимый предиктор быстрого прогрессирования ренальной дисфункции [10, 11]. Эти данные получены и в нашем исследовании (табл. 2). В частности, по мере ухудшения почечной функции достоверно нарастала концентрация FGF-23 плазмы крови. Вместе с тем при исследовании изменений уровня фосфора у пациентов в зависимости от тяжести ренальной функции обнаружено присутствие ХБП 4-й и 5-й стадий у большинства пациентов с гиперфосфатемией (табл. 1). Наличие повышенного уровня фосфора крови при ХБП ускоряет атеро- и артериосклеротические процессы в артериях с потерей эластичности сосудистой стенки, развитие гиперкинетического типа кровообращения и росту АД [29]. Гиперфосфатемия способствует не только прогрессированию ХБП, но и снижению нефропротективного действия блокаторов ренин-ангиотензин-альдестероновой системы (РААС) [33].

36-2.jpg (59 KB)При гиперфосфатемии у лиц с терминальной стадией ХБП наблюдается и высокий уровень FGF-23. Причем смертность среди пациентов на продвинутых стадиях ХБП прямо коррелирует с уровнем FGF-23 независимо от концентрации фосфора в крови. Достоверное повышение уровня FGF-23 плазмы крови на ранних стадиях ХБП выявлено в работе Ф.У. Дзгоевой и соавт. (2015), где уровень концентрации FGF-23 значимо коррелировал со структурными изменениями левого желудочка [16]. Негативное влияние FGF-23 на состояние кардиоваскулярной системы при ХБП объясняется тем, что он вызывает эндотелиальную дисфункцию и субклиническое воспаление [34, 35]. Стоит отметить, что повышение концентрации FGF-23 независимо от артериальной гипертензии вызывает гипертрофию левого желудочка [36, 37]. По результатам данных нашей работы, между концентрацией FGF-23 плазмы крови и уровнями ЦАД и САД установлена прямая корреляционная взаимосвязь, что вполне согласуется с результатами ранее проведенных исследований [7]. Одним из объяснений повышения АД у пациентов с ХБП при высоком уровне FGF-23 могут служить кальцификация сосудов, изменение оксидативного стресса и увеличение экспрессии супероксиддисмутазы [38, 39]. Следует также отметить, что системные эффекты FGF-23 реализуются через СРБ, повышенное содержание которого при ХБП рассматривается как маркер субклинического атеросклероза. По современным данным, СРБ подавляет продукцию оксида азота эндотелием и оказывает влияние на экспрессию рецепторов гладкомышечных клеток к ангиотензину типа I, тем самым усугубляя дисфункцию эндотелия, развитие системной вазоконстрикции, что является механизмом повышения АД [40, 41]. Сочетание повышенного уровня FGF-23 и СРБ ведут к воспалению, нестабильности атеромы, вазоконстрикции и тромбообразованию, особенно у популяции диализных пациентов. Другим системным последствием изменений в системе FGF-23 является дополнительная активация РААС, что безусловно поддерживает развитие КВО при ХБП.

Заключение

Таким образом, результаты настоящего исследования подтверждают, что у пациентов с ХБП концентрация FGF-23 плазмы крови начинает повышаться еще на додиализной стадии. При этом на 4-й стадии ХБП высокие уровни FGF-23 плазмы крови ассоциируются с ростом ЦАД и САД, ИМТ и гиперфосфатемией.

Необходимость определения FGF-23 плазмы крови на додиализной стадии ХБП продиктовано тем, что разработки новых критериев оценки риска для своевременной диагностики и профилактики развития осложнений сердечно-сосудистой системы.


About the Autors


Ilkhom T. Murkamilov – PhD in Medical Sciences, Nephrologist, Deputy Associate Professor at the Department of Faculty Therapy I.K. Akhunbaev KSMA, Kyrgyz-Russian Slavic University; Bishkek, Kyrgyzstan. E-mail: murkamilov.i@mail.ru, ORCID: 0000-0001-8513-9279


Similar Articles


Бионика Медиа