Homocystein and folic acid in chronic kidney disease: clinical and predictive significance


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2021.3.49-56

I.T. Murkamilov, K.A. Aitbaev, V.V. Fomin, Zh.A. Murkamilova, F.A. Yusupov, I.O. Kudaibergenova

1) I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, Bishkek, Kyrgyzstan; 2) Kyrgyz-Russian Slavic University, Bishkek, Kyrgyzstan; 3) Research Institute of Molecular Biology and Medicine, Bishkek, Kyrgyzstan; 4) Sechenov University, Moscow, Russia; 5) Osh State University, Osh, Kyrgyzstan
Objective. Evaluation of the relationship between homocysteine (HC) and folic acid (FA) concentration with the presence and severity of renal failure in patients with chronic kidney disease (CKD).
Material and methods. A cross-sectional study with the inclusion of 388 people aged 18 to 89 years was carried out. The main group consisted of 216 patients with an established diagnosis of CKD. The control group included 172 patients who had no signs of CKD according to the results of clinical and laboratory examination. Serum HC, FA, total cholesterol, sodium, calcium and creatinine level were analyzed in all study participants. Kidney function was assessed by glomerular filtration rate (GFR) using the CKD-EPI formula.
Results. There were no significant differences in age, anthropometric and hemodynamic parameters between the patients of the studied groups. In the group of patients with CKD, the incidence of arterial hypertension (63.8%), type 2 diabetes mellitus (31.0%), coronary artery disease (29.1%), chronic cerebral ischemia (10.1%) and comorbid pathology (42.1%) were significantly higher, and the serum calcium level was significantly lower (2.105±0.348 versus 2.313±0.360 mmol/L; P<0.05) compared with the group without CKD. Among all study participants (n=388), hyperhomocysteinemia was detected in 196 (50.5%) patients. The serum homocysteine (HC) level was significantly higher in patients with CKD. The frequency of hyperhomocysteinemia among the examined patients with CKD was 175 (81.0%), in the control group – 21 (12.2%). Hyperhomocysteinemia was most often detected among male patients with CKD – 58 (58.5%). As the renal function decreased, the blood serum HC level increased significantly. Among the examined individuals, FA deficiency was detected in 108 (27.8%) patients. A decrease in the FA level below the optimal value was found in 67 (31.0%) patients with CKD, and in the control group – in 41 (23.8%) (P>0.05). In patients with CKD, significantly low FA levels were recorded at the C3A stage of the disease. A positive strong correlation between HC and creatinine levels (r=0.6267; P<0.005) and a negative correlation with GFR (r=-0.5963; P<0.05) and serum calcium level (r=-0.2094; P<0.05) were demonstrated.
Conclusion. In patients with CKD, significantly high serum HC level was observed. With a decrease in renal function, the blood serum HC level increased significantly. Hyperhomocysteinemia was found significantly more frequently among male patients with CKD. A decrease in the FA level was observed among patients with CKD at the C3A stage of the disease. In CKD, the serum HC level not only determines the severity of renal failure and the risk of cardiovascular complications, but, possibly, is a marker of mineral bone disorders. In this regard, the determination of the blood serum HC and FA levels is of certain scientific and practical interest.

Введение

Широкая распространенность хронической болезни почек (ХБП) отражает рост новых случаев ожирения, артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), ишемической болезни сердца и т.д. Факторы риска и прогрессирования ХБП имеют общие черты с таковыми сердечно-сосудистых заболеваний, что обусловливает повышенный интерес исследователей к проблеме ХБП [1–3]. Некоторые исследователи отмечают, что эндотелиальная дисфункция как основа хронических неинфекционных заболеваний практически служит следствием ХБП и приводит к структурно-функциональным изменениям сосудов в процессе хронического воспаления [4, 5]. Факторы, ассоцированные с прогрессированием ХБП, исследуются в разном контексте [6, 7]. Различные метаболические маркеры ХБП вносят свой вклад в возникновение сердечно-сосудистых заболеваний. Среди них важная роль принадлежит гипергомоцистеинемии (ГГЦ), т.к. повышенный уровень гомоцистеина (ГЦ) является не только маркером снижения ренальной функции при ХБП, но и фактором, способствующим развитию сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [8–10].

ГЦ представляет собой серосодержащую аминокислоту – промежуточный продукт процесса трансметилирования [11]. Основным органом, обеспечивающим элиминацию ГЦ, являются почки. ГГЦ возникает в случае нарушения внутриклеточного метаболизма, а также при снижении элиминации ГЦ через почки. У небольшого числа людей ГГЦ имеет наследственный характер. Метаболизм ГЦ зависит от кофакторов – фолиевой кислоты (ФК) и т.п. Безусловно, его дефицит может приводить к развитию ГГЦ. Тем не менее повышенный уровень ГЦ в сыворотке крови свидетельствует о ренальной дисфункции независимо от содержания витаминов группы В. Наличие ГГЦ и дефицита ФК при ХБП в несколько раз повышает риск сосудистых осложнений [8–10]. Имеются данные, согласно которым дефицит ФК может приводить к развитию депрессии, у лиц пожилого возраста – к увеличению риска развития болезни Альцгеймера [12, 13]. Вместе с тем коррекция дефицита ФК сопровождалась улучшением когнитивной функции [14]. В ряде работ изучалась взаимосвязь статуса ФК и наличия ГГЦ с ферментами метаболизма глутатиона и окислительно-восстановительным состоянием глутатиона эритроцитов при АГ и ренальной дисфункции [15]. На сегодняшний день мало данных о распространенности и тяжести ГГЦ, а также о дефиците ФК при ХБП на до- и преддиализных стадиях заболевания.

Цель исследования: изучить связь содержания ГЦ и ФК в сыворотке крови с наличием и тяжестью почечной недостаточности у пациентов с ХБП.

Материал и методы

В исследование были включены 388 лиц обоих полов в возрасте от 18 до 89 лет. Основную группу составили 216 пациентов (117 женщин, 99 мужчин) с наличием лабораторных признаков ХБП, контрольную – 172 пациента (103 женщины и 69 мужчин) без ХБП. В исследование не включали больных ХБП, получавших программный гемодиализ, больных ревматоидным артритом, беременных и кормящих женщин, а также лиц, принимавших витамины и/или различные биологические добавки. Характеристика обследованных групп представлена в табл. 1. Общеклиническая часть исследования включила анализ антропометрических и гемодинамических данных.

51-1.jpg (148 KB)

У всех участников исследования оценивали концентрацию ГЦ, ФК, общего холестерина, натрия, кальция и креатинина сыворотки крови. Анализировали утреннюю порцию мочи на предмет протеинурии/гематурии. Расчет скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) производился по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [16]. По данным лаборатории, референтным уровнем ГЦ считали 4,44–13,56 мкмоль/л, для ФК – 3,1–20,5 нг/мл. Для определения наличия ГГЦ использовали величину ГЦ в сыворотке крови ≥13,57 мкмоль/л. Содержание ФК в сыворотке крови ≤3,09 нг/мл рассматривали как дефицит ФК. При установлении синдрома ХБП руководствовались соответствующей международной рекомендацией [17]. Лица с ХБП, имевшие рСКФ менее 60 мл/мин, расценивались как имеющие почечную недостаточность. Исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. До включения в исследование от всех пациентов было получено письменное информированное согласие. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета прикладных статистических программ Statistica 10,0. Количественные данные приведены в виде среднее±стандартное отклонение (при нормальном распределении), а также медиана и межквартильные интервалы (при непараметрическом распределении). При сравнении показателей между группами использовали t-критерий Стьюдента или непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Для изучения связи между исследуемыми параметрами использовали корреляционный анализ по Спирмену и Пирсону. Различия признавались статистически достоверными при p<0,05.

Результаты исследования

Средний возраст, величина индекса массы тела, частота сердечных сокращений, а также уровень систолического и диастолического артериального давления (АД) обследованных групп существенно не различались (табл. 1). Содержание натрия и общего холестерина сыворотки крови также достоверно не различались. В группе пациентов с ХБП концентрация кальция сыворотки крови была существенно ниже по сравнению с лицами контрольной группы (2,105±0,348 против 2,313±0,360 ммоль/л; p<0,05). Как и следовало ожидать, в когорте обследованных пациентов с ХБП частота АГ (63,8%), СД (31,0%), ишемической болезни сердца (29,1%), хронической ишемии головного мозга (10,1%), а также коморбидной патологии (42,1%) была выше по сравнению с контрольной группой. В основной группе доля пациентов с хроническим гломерулонефритом, хроническим пиелонефритом и мочекаменной болезнью составила 7,8%, 12,9% и 3,7% соответственно (табл. 1).

52-1.jpg (176 KB)

Согласно поставленной нами цели, в настоящее исследование были включены пациенты с ХБП на до- и преддиализной стадиях заболевания (табл. 2). Численность пациентов с начальной стадией ХБП составила 120 (55,5%) человек (рис. 1). Из обследованных лиц с ХБП у 77 (35,6%) имели место признаки почечной недостаточности, т.е. снижение рСКФ<60 мл/мин.

У 16 (7,4%) пациентов на момент обследования были выявлены признаки терминальной хронической почечной недостаточности. Дефицит ФК обнаружен у 108 (27,8%) участников исследования. В частности, снижение концентрации ФК ниже оптимального уровня отмечено у 67 (31,0%) пациентов с ХБП. Тогда как в контрольной группе дефицит ФК выявлен у 41 (23,8%) человека. Достоверных межгрупповых различий по дефициту ФК получено не было (p>0,05). Среди всех участников исследования ГГЦ имела место у 196 (50,5%) человек. Частота ГГЦ среди обследованных пациентов с ХБП составила 175 (81,0%), в контрольной группе – 21 (12,2%). Гендерный анализ показал, что ГГЦ наиболее часто регистрируется среди пациентов с ХБП мужского пола (n=58; 58,5%).

При рассмотрении показателей ГЦ в сыворотке крови в зависимости от тяжести ХБП получены следующие данные. Средние значения ГЦ на стадиях С1 и С2 ХБП достоверно не различались (табл. 2). У пациентов с С3Б-, С4- и С5-категориями ХБП медиана и межквартильные уровни ГЦ были существенно выше по сравнению с таковыми у лиц категории С3А ХБП. Что касается ФК, то ее концентрация оказалась достоверно ниже среди лиц с С3А-категорией ХБП.

Обсуждение

53-1.jpg (182 KB)Быстрорастущая популяция пациентов с ХБП диктует необходимость всестороннего изучения патогенетических аспектов развития и прогрессирования данного заболевания [18]. Сведения о метаболизме ГЦ и ФК у пациентов с ХБП на до- и преддиализной стадиях заболевания немногочисленны и не всегда однозначны. Это обусловлено тем, что ХБП как синдром долгие годы протекает в тени социально значимых заболеваний и нередко выявляется лишь на стадии выраженного снижения ренальной функции. Ранее исследователи О.Е. Ильичева и соавт. показали, что при ХБП уровень ГЦ существенно выше, чем у практически здоровых лиц [19]. Этот факт получен и в нашем исследовании, где медиана и межквартильные уровни ГЦ были достоверно выше в когорте пациентов с ХБП (рис. 2). Причем по мере снижения рСКФ содержание ГЦ достоверно возрастало (табл. 2). В других исследованиях также продемонстрировано повышение уровня ГЦ при прогрессировании почечной недостаточности [11]. Безусловно, повышение содержания ГЦ в сыворотке крови при ХБП отражает степень тяжести снижения ренальной функции. Нужно отметить, что на разных стадиях ХБП уровень ГЦ различался (табл. 2) и нам удалось продемонстрировать зависимость между повышением уровня ГЦ в сыворотке крови и снижением рСКФ (рис. 3).

ГГЦ считается фактором риска развития и прогрессирования ХБП [11, 19, 20], поскольку повышенные уровни ГЦ в сыворотке крови способствуют повреждению канальцев почек, усиливают апоптоз мезангиальных клеток, повреждают эндотелий клубочков, в конечном итоге приводят к развитию гломеруло- и тубулоинтерстициального фиброза [21, 22–26]. Следует также отметить, что ГГЦ индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов, вызывая митогенный эффект. Недавно появились данные одномоментных и продольных исследований, в которых показано, что ГГЦ не только служит фактором прогрессирования ХБП [21, 22] и развития ССО, но и предсказывает снижение ренальной функции у лиц с АГ, а также увеличивает риск протеинурии при СД [23]. Убедительные данные о положительной корреляции концентрации креатинина сыворотки крови с уровнем ГЦ получены в ранее выполненных исследованиях [27, 28]. Прямая связь между ростом уровня ГЦ и креатинина сыворотки крови продемонстрирована и в нашем исследовании (рис. 5). ГГЦ часто ассоциируется с другими факторами прогрессирования ХБП, такими как анемия, гиперфосфатемия и АГ [24, 25]. Повышенные уровни ГЦ при ХБП ускоряют также эндотелиальную дисфункцию и увеличивают жесткость сосудов [25, 29–31]. Недавнее исследование показало, что распространенность ГГЦ была высокой среди пациентов с АГ [25]. По данным литературы, ГГЦ является независимым фактором риска возникновения инсультов, а также очаговых и/или диффузных изменений белого вещества головного мозга. Кроме того, у лиц с ГГЦ часто наблюдаются церебральная атрофия и изменение структуры гиппокампа [32]. В нашем исследовании распространенность ГГЦ в основной и контрольной группах составила 81,0 и 12,2% соответственно. Эти данные свидетельствуют, что у обследованных нами лиц без наличия ХБП (контрольная группа) также выявлялись случаи ГГЦ. Это можно объяснить тем, что в контрольную группу включались лица с АГ, СД, ишемической болезнью сердца, хронической ишемией головного мозга и коморбидной патологией (табл. 1), у которых риск развития ХБП также весьма высок. Так, ранее показано, что уровни ГЦ сыворотки крови были достоверно выше у пациентов с СД 2 типа по сравнению с лицами, им не страдающими [33]. Обращает на себя внимание тот факт, что более высокие уровни ГЦ были связаны с частыми случаями переломов позвонков и бедра у пациентов с СД 2 типа [33].

Отдельно следует отметить, что ГГЦ в нашем исследовании ассоциировалась с низким уровнем кальция сыворотки крови (рис. 4). Имеются результаты научно-исследовательских работ, где показано, что ГГЦ увеличивает риск развития остеопоротических переломов независимо от минеральной плотности костей [34, 35]. В нашей работе плазменные уровни кальция были достоверно ниже именно среди пациентов с ХБП (табл. 1). В связи с этим можно предполагать, что у пациентов с ХБП и почечной недостаточностью ухудшение качества костной ткани отчасти вызвано ГГЦ. В предыдущих исследованиях отмечено, что ГГЦ увеличивает внутриклеточный окислительный стресс в остеобластах, ускоряя апоптоз [36] и одновременно подавляя экспрессию лизилоксидазы, которая является наиболее важным ферментом для формирования коллагеновых поперечных связей, что увеличивает внеклеточное накопление пентозидина и вызывает дисфункцию остеобластов [34, 35]. Таким образом, в условиях почечной недостаточности ГГЦ считается весьма важным дополнительным фактором ремоделирования костей.

Повышенные уровни ГЦ при ХБП также ассоциируются с цереброваскулярными расстройствами [26, 37–39]. Так, в одном из исследований показано повышение уровня ГЦ сыворотки крови в остром периоде инсульта [40]. Ранее исследователи И.В. Рогова, В.В. Фомин, И.В. Дамулин и соавт. продемонстрировали связь когнитивных нарушений с ГГЦ, анемией, гиперкреатининемией, абдоминальным ожирением и возрастом пациентов на додиализных стадиях ХБП [41]. В настоящее время установлено, что ГГЦ служит фактором риска атеросклеротического поражения каротидных артерий и развития когнитивных нарушений [29]. Литературные данные свидетельствуют также об увеличении частоты и выраженности когнитивных нарушений по мере прогрессирования почечной недостаточности [37]. Когнитивные нарушения у лиц с ХБП развиваются раньше и выражены значительнее, чем в общей популяции, что сопровождается заметным увеличением инвалидизации и смертности этих пациентов [38, 39]. Многие исследователи связывают это с токсическим действием ГЦ на сосуды головного мозга [42, 43].

Как уже отмечалось, центральным звеном ГГЦ-индуцированного развития ССО и прогрессирования ХБП является эндотелиальная дисфункция [44]. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе ГГЦ-индуцированной эндотелиальной дисфункции, еще предстоит выяснить. В настоящее время роль ГГЦ в патогенезе заболеваний человека продолжает активно изучаться [8, 9]. Известно, что многие сердечно-сосудистые и атеросклеротические заболевания сопровождаются дефицитом ФК в той или иной степени. Как отмечено, в рамках нашего исследования, дефицит ФК выявлялся у 27,8% участников исследования (31,0% случаев в основной группе и 23,8% в контрольной). По данным зарубежных исследователей [32, 45], коррекция дефицита ФК при АГ ощутимо снижала риск ССО. Если учесть, что дефицит ФК и ГГЦ способствует сдвигу окислительно-восстановительного потенциала глутатиона эритроцитов вследствие уменьшения количества восстановленной формы глутатиона и снижения активности глутатионредуктазы [15], то своевременная коррекция повышенного уровня ГЦ и ассоциированного с ним дефицита ФК при ХБП может значительно сократить риск прогрессирования почечной недостаточности.

Нужно подчеркнуть, что в нашей работе в группе пациентов с ХБП 3А-категории регистрировались достоверно низкие уровни ФК в сыворотке крови (табл. 2). Согласно международным рекомендациям [17], риск развития ССО повышается именно на 3А-стадии ХБП. В общей популяции сердечно-сосудистые заболевания сопровождаются дефицитом ФК. Во многих исследованиях обсуждается проблема оптимального потребления ФК и витаминов группы B как терапевтического подхода, направленного на снижение риска ССО и ренальной дисфункции в т.ч. [46, 47–50].

Заключение

Таким образом, ГГЦ и дефицит ФК у пациентов с ХБП имеют большое диагностическое и прогностическое значение. Распространенность и выраженность ГГЦ увеличиваются по мере прогрессирования ХБП. Более высокие уровни ГЦ сыворотки крови отмечались у лиц на С5- и С3Б-стадиях ХБП. При ХБП концентрация ГЦ положительно связана с креатинином, отрицательно – с содержанием общего кальция сыворотки крови, а также рСКФ. Возможно, что высокие уровни ГЦ при ХБП могут служить маркером минерально-костных нарушений и определять терапевтические стратегии в отношении прогрессирования почечной недостаточности и ССО. Снижение концентрации ФК отмечено на С3А-стадии ХБП. Дальнейшее изучение ГЦ и ФК сыворотки крови в контексте прогрессирования ХБП и ССО представляет научно-практический интерес.


About the Autors


Ilkhom T. Murkamilov – Cand. Sci. (Med.), Nephrologist, Deputy Associate Professor at the Department of Faculty Therapy, I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy; Senior Lecturer at the Department of Therapy № 2 in the specialty "General Medicine”, Kyrgyz-Russian Slavic University, Bishkek, Kyrgyzstan; e-mail: murkamilov.i@mail.ru, ORCID: org/0000-0001-8513-9279.
Kubanych A. Aitbaev – Dr. Sci. (Med.)., Professor, Head of the Laboratory of Pathological Physiology, Research Institute of Molecular Biology and Medicine, Bishkek, Kyrgyzstan; e-mail: kaitbaev@yahoo.com; ORCID: org/0000-0003-4973-039X.
Viktor V. Fomin – Dr. Sci. (Med.)., Professor, Corresponding Member of RAS, Head of the Department of Faculty Therapy № 1, N.F. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, Vice-Rector for Clinical Work and Postgraduate Professional Education, Sechenov University; Moscow, Russia; e-mail: fomin_vic@mail.ru, ORCID: org/0000-0002-2682-4417.
Zhamila A. Murkamilova – Correspondence Post-Graduate Student at the Department of Therapy № 2 in the specialty "General Medicine", Kyrgyz-Russian Slavic University, Bishkek; e-mail: murkamilovazh.t@mail.ru ORCID: org / 0000-0002-7653-0433
Furkat A. Yusupov – Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Medical Faculty, Osh State University,
Chief Neurologist of the Southern Region of Kyrgyzstan; Osh, Kyrgyzstan; e-mail: furcat_y@mail.ru; ORCID: org / 0000-0003-0632-6653.
Indira O. Kudaibergenova - Dr. Sci. (Med.), Professor, Rector of the I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, Bishkek, Kyrgyzstan; e-mail: k_i_o2403@mail.ru;
ORCID: org / 0000-0003-3007-8127


Similar Articles


Бионика Медиа