Введение

Терминальная хроническая болезнь почек (тХБП) и фибрилляция предсердий (ФП) независимо связаны с повышенным риском тромбоэмболии, госпитализации и смерти [1]. Также эта коборбидность приводит к гиперкоагуляционному состоянию за счет избыточной эндотелиальной дисфункции, агрегации тромбоцитов и нарушения кровотока в левом предсердии. Ежегодная частота инсульта у пациентов с ФП в сочетании с тХБП оценивается примерно в 5% [2]. Кроме того, инсульт при тХБП предвещает очень плохой прогноз: 1 случай из 3 приводит к летальному исходу, в большинстве случаев смерть наступает в течение года [3]. Широко используемые модели прогнозирования риска, такие как шкала CHA2DS2-VASc, также продемонстрировали многообещающие результаты в прогнозировании тромбоэмболических событий при тХБП. Тем не менее ФП была связана с 5-кратным увеличением риска инсульта у пациентов с тХБП, даже у пациентов с CHA2DS2-VASc, равным 0, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (4,2 против 0,8 на 100 человеко-лет). У пациентов с тХБП и ФП с индексом CHA2DS2-VASc не менее 2 риск может превышать 7 на 100 человеко-лет [1, 2]. Вызывает тревогу тот факт, что годовая смертность с диагнозом ФП превышает 1 к 3, что вдвое превышает показатель, наблюдаемый при тХПБ без ФП [3, 4].

Несмотря на продолжающиеся усилия по устранению этих тревожных исходов, наилучший подход к профилактике инсульта при ФП в условиях тХБП остается спорным. Хотя избыточные тромботические явления были четко установлены при заболеваниях почек, существуют также серьезные опасения по поводу избыточных кровотечений, связанных с уремической дисфункцией тромбоцитов, рутинным использованием системного гепарина во время хронического интермиттирующего гемодиализа (ХИГ) и повышенной потребностью в инвазивных процедурах. В результате исходный риск больших кровотечений в 2 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией почек, и почти в 3 раза выше у пациентов, нуждающихся в диализе [4]. Стремление обеспечить чистую пользу перед лицом тонкого баланса как повышенного кровотечения, так и тромботического риска отличает популяцию пациентов с тХПБ с ФП от средней популяции с ФП в отношении использования системных антикоагулянтов.

Антикоагулянтная терапия при ФП с тХБП

Варфарин

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие эффективность применения варфарина в профилактике инсульта, исключали пациентов с тяжелой ХБП (расчетная скорость клубочковой фильтрации – рСКФ<30 мл/ мин). Хотя варфарин не противопоказан, следует принимать во внимание особенности фармакокинетики, присущие только этой популяции. Варфарин интенсивно метаболизируется системой ферментов цитохрома Р-450 в печени и в первую очередь цитохромом 2C9 [5]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что цитохром 2C9 подавляется у пациентов с тХБП, что приводит к нарушению внепочечного клиренса и биодоступности варфарина и других препаратов. В результате лекарственные взаимодействия с варфарином также становятся преувеличенными. В конечном счете терапия варфарином связана с худшим общим контролем по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек [6].

Мета-анализ показал, что по сравнению с общей популяцией пациенты с тХБП, принимающие варфарин, имеют в 10 раз более высокий риск кровотечения и до 2 раз более высокий риск кровотечения по сравнению с пациентами с тХБП, не принимающими антикоагулянты [5, 6]. Особую озабоченность вызывает то, что использование варфарина, по-видимому, увеличивает риск внутричерепного кровоизлияния у пациентов с тХБП и ФП. В одном исследовании риск геморрагического инсульта удвоился без существенной разницы в отношении желудочно-кишечного кровотечения [7]. Многие из этих кровотечений происходят, когда протромбиновое время превышает целевой диапазон, при этом предполагается, что лабильное международное нормализованное отношение (МНО), по крайней мере частично, виновато. На фоне такого значительного увеличения кровотечения в нескольких крупных ретроспективных исследованиях не было продемонстрировано никакого преимущества в профилактике инсульта [8], а в некоторых исследованиях варфарин был связан с увеличением риска не только геморрагического, но и ишемического инсульта [5].

Некоторые исследователи выдвинули гипотезу, согласно которой повышенный риск инсульта может быть отражением подтвержденного ускорения кальцификации сосудов и клапанов в результате применения варфарина у пациентов с тХБП с ФП. Были высказаны серьезные опасения относительно соотношения риска и пользы антикоагулянтной терапии (АКТ) варфарином в популяции пациентов с тХБП и ФП, что привело к появлению некоторых руководств, не рекомендующих рутинную АКТ в этой группе [9].

В многочисленных мета-анализах АКТ варфарином не продемонстрировала последовательного снижения смертности или ишемического инсульта в условиях существенной гетерогенности между отдельными испытаниями [10]. Тем не менее избыточное кровотечение, включая геморрагический инсульт, было четко продемонстрировано в связи с АКТ варфарином во многих из этих объединенных анализов [5, 7]. В этом исследовании была отмечена тенденция к снижению частоты ишемического инсульта, которая не достигла статистической значимости, а также значительное усиление кровотечения по сравнению с отсутствием терапии. Не было никакой разницы в смертности между группами, а риск внутричерепного кровотечения почти удвоился. Авторы предупредили, что профилактика инсульта могла быть недооценена, поскольку многие испытания включали значительную часть пациентов с низким риском инсульта (CHA2DS2-VASc<2) [11].

Было показано, что АКТ варфарином неэффективна и потенциально вредна для поддержания проходимости сосудистого трансплантата у пациентов, перенесших ХИГ. Точно так же свертывание в диализаторе, по-видимому, не ингибируется терапевтической антикоагуляцией варфарином [11]. Хотя это непосредственно не изучалось, потребность в использовании гепарина для проходимости катетера во время ХИГ, вероятно, еще больше увеличивает риск кровотечения. Это увеличение риска потенциально может быть устранено у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе (ПД). Пациенты с ПД, как правило, составляли небольшую часть обсервационных исследований с тХБП, и лишь немногие исследования были специально посвящены этой популяции. Из пациентов в ранее упомянутом датском исследовании 25% получали ПД. В этом исследовании пациенты с низким риском инсульта, получавшие варфарин (CHA2DS2-VASc-0), имели более высокий риск достижения комбинированной конечной точки тромбоэмболии и кровотечения при ПД, чем при ХИГ, но не было продемонстрировано различий между двумя методами диализа при высоком риске [10]. Другое исследование 271 китайского пациента на ПД показало снижение частоты ишемического инсульта более чем на 80% при приеме варфарина по сравнению с плацебо и аспирином и отсутствие различий в частоте внутричерепных кровоизлияний [12].

Другим редким, но катастрофическим и опасным для жизни осложнением терминальной стадии ХБП, тесно связанным с применением варфарина, является кальцифилаксия – состояние, характеризующееся метастатической кальцифицирующей окклюзией микроциркуляторного русла, кровоснабжающего поверхностную жировую ткань и кожу. Частота этого состояния оценивается примерно в 1 случай из 300 в год у пациентов с тХБП и около половины из них в анамнезе принимали варфарин [9]. Использование варфарина также было связано с повышенной смертностью пациентов с диагнозом кальцифилаксия [12]. Даже вне контекста тХБП использование варфарина также было связано с ускоренным прогрессированием почечной недостаточности, особенно у пациентов, получавших чрезмерную АКТ [13]. В большом ретроспективном анализе административной базы данных США прогрессирование почечной недостаточности чаще наблюдалось в связи с варфарином, чем с ривароксабаном или дабигатраном. Потенциал варфарина для ускорения снижения почечной функции становится особенно актуальным для пациентов с единственной почкой, реципиентов почечного трансплантата и пациентов с тХБП, которыми еще не достигнута потребность в диализе, и у тех, кто все еще производит мочу. Существует несколько гипотетических механизмов, с помощью которых варфарин усугубляет как кальцифилаксию, так и прогрессирование почечной недостаточности, но точная патофизиология остается неясной [14].

Вышеупомянутые разногласия привели к существенным различиям в рекомендациях. В рекомендациях США по лечению ФП 2014 г. и обновлении 2019 г. даны рекомендации класса IIB по АКТ варфарином у пациентов с тХБП и ФП с повышенным риском инсульта (по шкале CHA2DS2-VASc не менее 2 баллов) [9, 10]. Это контрастирует с европейскими рекомендациями 2016 г., в которых рекомендуется не назначать антикоагулянты пациентам с тХБП и ФП [12]. Ни в одном из основных руководств не содержится специального упоминания в отношении частичного разряда.

Другие сложные группы пациентов – это пациенты с тХБП и ФП, а также с недавним стентированием коронарных артерий или недавно имплантированными биопротезами клапанов, включая транскатетерные аортальные клапаны. Не существует высококачественных доказательств, которые могли бы помочь в лечении пациентов этих групп. Тем не менее, учитывая значительно повышенный риск кровотечения, связанный с обязательной антитромбоцитарной терапией, мы считаем, что добавление антикоагулянтов следует зарезервировать только для пациентов с самым высоким риском тромбоэмболии.

Апиксабан

До сих пор пациенты с тХБП были исключены из всех опубликованных проспективных клинических исследований по оценке применения новых пероральных антикоагулянтов при ФП. Апиксабан стал привлекательной альтернативой варфарину после того, как исследование ARISTOTLE (Апиксабан для снижения частоты инсульта и других тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий) продемонстрировало превосходство в профилактике инсульта, меньшие кровотечение и смертность по сравнению с варфарином у пациентов без тяжелой болезни почек [15]. Апиксабан является прямым ингибитором фактора Ха, который в основном выводится с желчью и прямой кишечной экскрецией с самым низким (27%) выведением почками из всех новых оральных антикоагулянтов (НОАК) и очень небольшим клиренсом при ХИГ [14, 15]. Небольшие фармакокинетические исследования у пациентов с тХБП показали, что однократные дозы приводят лишь к незначительному увеличению уровней в плазме по сравнению с таковыми при нормальной функции почек [10]. Несмотря на первоначальное отсутствие данных о клинических исходах, FDA (Federal Drug Administration) одобрило применение апиксабана у пациентов с тХБП в стандартной дозе 5 мг 2 раза в сутки со снижением дозы до 2,5 мг/сут. только для пациентов в возрасте 80 лет и старше и тех, кто весит 60 кг или меньше. Этот анализ показал, что у пациентов, которые не соблюдали указанных параметров снижения дозы, наблюдалось избыточное кровотечение, а у пациентов, которым доза была снижена неадекватно, отмечено увеличение риска инсульта [16]. Тем не менее одно исследование показало, что режим дозирования 5 мг 2 раза в сутки для апиксабана может приводить пациентов с тХБП к превышению терапевтических уровней препарата после достижения равновесного состояния после многократных доз [4].

Помимо фармакокинетики на момент одобрения FDA апиксабана оставалось неясным, сопоставимы ли клинические исходы и побочные эффекты у пациентов с тХБП и ФП с теми, которые наблюдались в исследовании ARISTOTLE. Использование различных НОАК в клинической практике, иногда не по прямому назначению, привело к нескольким ретроспективным обсервационным исследованиям, оценивающим безопасность и эффективность этих препаратов в популяции пациентов с тХБП и ФП [17]. В частности, для апиксабана три небольших анализа с одним центром показали, что исходы тромбоэмболии и смертность при применении апиксабана были сопоставимыми с таковыми при применении варфарина, возможно, с меньшим числом кровотечений [18]. Последующий большой анализ более 25 тыс. пациентов в системе данных о почечных заболеваниях США показал общее снижение на 28% больших кровотечений с аналогичными показателями тромбоэмболических событий и смертности при сравнении апиксабана с сопоставимой когортой пациентов с тХБП и ФП, получавших варфарин [19]. Дополнительный анализ чувствительности показал, что доза 5 мг 2 раза в сутки была связана со значительным уменьшением частоты тромбоэмболических осложнений и смерти по сравнению как с варфарином, так и с уменьшенной дозой апиксабана (2,5 мг 2 раза в сутки). Различий в частоте кровотечений между двумя дозами апиксабана не было. Интересно, что, как и в некоторых упомянутых выше исследованиях варфарина более двух третей пациентов в равной степени прекратили прием пероральных антикоагулянтов в течение 12 месяцев как в группе апиксабана, так и в группе варфарина [20]. Кроме того, несмотря на благоприятные ассоциации, отмеченные для апиксабана по сравнению с варфарином для некоторых конечных точек, следует иметь в виду, что частота кровотечений, особенно внутричерепных, была очень высокой при применении апиксабана в этой реальной популяции пациентов с тХБП [21]. Наблюдательный характер этих данных с возможностью остаточного смещения является заметным ограничением.

С учетом растущего количества данных, подтверждающих эффективность профилактики инсульта и безопасность, в специальном обновлении Рекомендаций США по лечению ФП (2019) добавлено использование апиксабана в качестве альтернативы варфарину с рекомендацией класса IIB по АКТ при тХБП и ФП на диализе с повышенным риском инсульта [22]. Вышеупомянутые исследования, касающиеся исходов с апиксабаном, также были опубликованы после рекомендаций США 2014 г. и европейских рекомендаций 2016 г., поэтому неудивительно, что ни в одном из них не было заявлений относительно использования этого препарата при тХБП [23]. Апиксабан показал себя многообещающе по сравнению с варфарином и фактически может быть лучше в отношении случаев кровотечения у пациентов этой уязвимой группы. Для подтверждения этих выводов необходимы рандомизированные данные. Кроме того, в анализ, сравнивавший апиксабан с варфарином, включено очень мало пациентов с тХБП и ФП на ХИГ. В этой популяции остается неясным, в какой степени продемонстрированные преимущества предотвращения инсульта без увеличения внутричерепного кровоизлияния, наблюдаемого при применении варфарина, также применимы к апиксабану [24].

Будущие направления

Как подчеркивалось выше, необходимы рандомизированные проспективные данные об использовании системной АКТ у пациентов с тХБП и ФП с повышенным риском инсульта. Фармакокинетика и многообещающие данные наблюдений, предполагающие снижение кровотечения по сравнению с варфарином, делают апиксабан наиболее привлекательным из НОАК для крупномасштабного исследования тХБП. Идеальный анализ должен включать три группы для изучения не только сравнительной безопасности и эффективности между варфарином и НОАК (экспериментальные группы), но и того, приносит ли системная АКТ пользу этой популяции по сравнению с плацебо (контрольная группа). Кроме того, такое исследование, вероятно, потребует многоцентрового международного сотрудничества для достижения достаточной мощности для выявления различий в исходах тромбоэмболии, кровотечения и смертности.

В настоящее время проводятся рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие апиксабан с варфарином у диализных пациентов. В исследовании AXADIA (сравнение апиксабана и антагонистов витамина К у пациентов с фибрилляцией предсердий и терминальной стадией болезни почек) пациентов рандомизируют для приема апиксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки или фенпрокумона – антагониста витамина К, одобренного для использования в некоторых европейских странах. Это исследование в настоящее время набирается с предполагаемой датой завершения в июле 2022 г. [25]. В исследовании RENAL-AF пациенты были рандомизированы для приема апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки или варфарина. Отдельные пациенты получали апиксабан в низкой дозе 2,5 мг 2 раза в сутки. После регистрации 154 пациентов RENAL-AF была остановлена досрочно и не достигла целевого показателя в 762 пациента из-за медленного набора и ограниченных ресурсов. Результаты были недавно представлены на научных сессиях Американской кардиологической ассоциации в 2019 г., но пока не опубликованы в рецензируемом журнале. Сходные показатели больших и клинически значимых незначительных кровотечений были зарегистрированы между апиксабаном и варфарином, но исследователи признали, что мощность была ограничена из-за небольшого размера выборки и низкой частоты событий [26, 27]. Следует отметить, что ни одно из этих испытаний не включает контрольную группу. Пока еще не продемонстрировано, благоприятствует ли соотношение риск/польза системной АКТ или ее отсутствию в популяции пациентов с тХБП и Ф

Выводы

Популяция пациентов с тХБП с ФП сопряжена со значительно повышенным риском как тромбоэмболии, так и больших кровотечений на исходном уровне. Соотношение риск–польза системной АКТ в этой популяции пациентов таким образом вряд ли будет отражать соотношение риска и пользы для общей популяции пациентов с ФП, и это, несомненно, необходимо учитывать при формулировании подхода к профилактике инсульта. Варфарин имеет несколько потенциальных недостатков, уникальных для пациентов с тХБП и ФП, и данные наблюдений показывают, что апиксабан может быть связан с приемлемым профилем безопасности. С нетерпением ожидаются результаты продолжающихся рандомизированных исследований для дальнейшего уточнения этих наблюдений. Лучший подход к профилактике инсульта в этой очень сложной и сочетанной популяции пациентов требует дальнейшей оценки в проспективных исследованиях.