Chronic kidney disease and atrial fibrillation


A.I. Dyadik, N.F. Yarovaya, Y.V. Suliman, S.R. Zborowskyy, V.I. Merkurev, T.E. Kugler

Atrial fibrillation (AF) is one of the most frequently encountered and sustained cardiac arrhythmia in clinical practice, including, among patients with chronic kidney disease (CKD). Research evidence suggests that the prevalence and incidence of AF is higher among patients with CKD than in the absence of renal disease, and that the risk of AF increases in parallel with the progression of renal insufficiency. Potential mechanisms of AF in patients with CKD may include increased sympathetic tone, activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, myocardial remodeling, various electrolyte disturbances and an increase in C-reactive protein levels as a marker of systemic inflammatory response. The co-occurrence of CKD and AF is characterized by a high risk of thromboembolic complications. To date, there has been no reliable evidence on the efficacy and safety of antithrombotic therapy in patients with CKD. Hemodialysis is associated with an increased AF risk. Current evidence on the risk-benefit ratio of anticoagulation therapy in patients on hemodialysis is inconsistent and needs to be further investigated.

Хроническая болезнь почек (ХБП) ассоциируется с высокой кардиоваскулярной заболеваемостью (инфаркты миокарда, сердечная недостаточность, инсульты, нарушения ритма сердца) и летальностью. Подобно ХБП, фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной устойчивой аритмией, наличие которой ассоциируется с высоким риском тромбоэмболических осложнений (прежде всего инсультов), кардиоваскулярной и общей смертности. ФП, как и ХБП, нередко присущи одни и те же факторы риска их развития, в связи с чем они часто являются коморбидными состояниями [1–8].

Распространенность ФП при ХБП в два-три раза выше, чем в общей популяции. По данным различных сообщений, частота ФП при ХБП составляет 7–27%. Наблюдается отчетливое увеличение частоты развития ФП по мере развития и нарастания хронической почечной недостаточности (ХПН). Отмечается высокий риск ФП у больных, получающих диализную терапию, нарастающий по мере увеличения сроков ее проведения [2, 3]. Так, установлено наличие ФП у 27% «диализных» больных (пароксизмальная 3%, персистирующая 9,6% и перманентная 13,9% от формы) [9].

Наблюдается высокий риск развития аритмий у больных ХБП, нарушения баланса между почечными и кардиальными регуляторными механизмами, ведущими к ремоделированию сердца и почек.

На различных стадиях ХБП наблюдается развитие различных вариантов аритмий, включая суправентрикулярную тахикардию (в частности, ФП), желудочковую экстрасистолию, устойчивую «малигнантную» желудочковую тахиаритмию и внезапную кардиальную смерть (ВКС). На 4–5-й стадиях ХБП возможно развитие брадиаритмии и асистолии, обычно ассоциированных с гиперкалиемией и другими электролитными нарушениями.

Аритмогенез у больных ХБП обусловлен многочисленными, потенциально конкурирующими факторами [4, 5, 8]:

  • электролитные нарушения (хронические и острые);
  • автономный дисбаланс; активация симпатической нервной системы;
  • активация ренин-ангиотензиновой системы;
  • гемодинамическая нестабильность при гемодиализе;
  • хроническая перегрузка объемом;
  • пролонгация и увеличение дисперсии желудочковой ре­поляризации;
  • гипертрофия, фиброз и дилатация левого предсердия (ЛП);
  • гипертрофия и дилатация левого желудочка;
  • дисфункция левого желудочка;
  • миокардиальный фиброз;
  • рубцовые изменения, обусловленные перенесенным инфарктом миокарда;
  • макро- и микрососудистая ангиопатия (атеросклероз, диабетическая микроангиопатия, сосудистая кальцификация и др.);
  • эндотелиальная дисфункция;
  • системные воспалительные процессы;
  • оксидативный стресс;
  • ацидоз и ацидемия;
  • анемия;
  • уремические токсины.

В ходе персистенции ФП наблюдается развитие комплекса структурных и электрофизиологических изменений в предсердиях, способствующих поддержанию аритмии и обозначаемого как «патологическое структурное и электрофизиологическое ремоделирование». Ремоделирование миокарда предсердий обусловливает развитие в них феномена транзиторной механической и электрофизиологической дисфункции. Устойчивость и выраженность процессов ремоделирования являются важным фактором, определяющим характер течения ФП, а также возможность восстановления сердечного ритма и длительного его сохранения. Персистенция ФП сопровождается развитием в миокардиоцитах предсердий многообразных макро- и микроскопических изменений, включающих их дилатацию, пролиферацию фибробластов и их дифференцировку в миофибробласты, лизис миофибрилл, накопление в цитоплазме избыточных количеств гликогена, деформацию митохондрий, дисперсию хроматина, фрагментацию саркоплазматического ретикулума. При ФП также выявляются изменения экстрацеллюлярного матрикса миокарда предсердий, характеризующиеся увеличением его объема и накоплением коллагена, что ассоциируется с развитием или прогрессированием фиброзирования. Перечисленные процессы обозначаются как структурное ремоделирование миокарда предсердий при ФП [9].

У больных ХБП часто выявляются ГЛЖ и пролонгация интервала QT. Наличие ГЛЖ сопряжено с риском развития сердечной недостаточности (СН), ассоциируемой с аритмогенезом и ВКС. Уремические токсины и повышение активности паратиреоидного гормона способствуют развитию различных вариантов кардиального фиброза, ассоциируемого с нарушением сократительной способности миокарда и внутриклеточного метаболизма, замедлением процессов проводимости, а следовательно, повышением риска развития аритмий.

На всех стадиях ХБП имеет место увеличение симпатической активности, ассоциируемой с риском развития аритмий в связи с увеличением реполяризационной гетерогенности.

Острые или хронические электролитные нарушения могут индуцировать ФП или ее рецидивы и желудочковые аритмии в результате развития электрической нестабильности [4, 5, 8]. Электролитные нарушения, способствующие развитию проаритмий у больных ХБП, представлены в табл. 1.

Продемонстрированные в эксперименте и в клинике ренопротекторные эффекты ИАПФ и АРАII подтверждают важную роль активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе ХБП. Ангиотензин II (профибротическая молекула) вызывает апоптоз кардиомиоцитов, а также способствует развитию структурного ремоделирования (в частности, фиброза предсердий), что ассоциируется с риском развития ФП. О роли системного воспаления говорит то, что наблюдается тесная ассоциация между повышенными уровнями C-реактивного белка (CРБ) и частотой развития ФП у больных ХБП.

В подавляющем большинстве КРИ, в которых изучались лечебные подходы к больным с ФП, направленные на контроль ЧСС и ритма, а также профилактику тромбоэмболических осложнений (ТЭО), исключались пациенты с умеренной или тяжелой дисфункцией почек (т.е. 3–4-й стадиями ХБП). В связи с этим некорректно однозначно переносить рекомендации, базирующиеся на их результатах, на больных почечной недостаточностью, в т.ч. получающих диализную терапию [4, 5, 7, 10–13].

Ограниченное количество исследований посвящено стратегии контроля ритма у больных ФП при наличии почечной недостаточности. E. Williams et al. в исследовании GUSTO-III изучили 346 постинфарктных больных ФП. При выписке синусовый ритм после кардиоверсии был у 84% пациентов с сохраненной функцией почек и у 70% – при почечной недостаточности [14]. M. Schmidt et al. отметили более высокий риск рецидивов ФП у больных со сниженными значениями скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [15]. Результаты этих исследований демонстрируют высокий риск развития ФП и ее рецидивов у больных почечной недостаточностью.

Водорастворимые β-АБ (атенолол, соталол) экскретируются почками, в связи с чем при почечной недостаточности наблюдается риск их аккумуляции. Поэтому более приемлемы для контроля ЧСС липофильные β-АБ (метопролол или карведилол) [7, 10].

При ХБП (особенно на 3–5-й стадиях) наблюдаются как протромботические состояния, предрасполагающие к ТЭО, так и коагулопатии, ассоциируемые с риском кровотечений, что показано в табл. 2 [11].

Сеансы гемодиализа ассоциируются с увеличением риска развития ФП, что наблюдается обычно во время процедуры или после нее в течение суток. Применение перитонеального диализа также сопряжено с повышением риска развития ФП. Развитие ФП у «диализных» больных связывают с двумя ведущими механизмами.

  1. Снижение интраваскулярного объема во время диализа ведет к симпатической активации и высвобождению катехоламинов. Высокий инфильтрационный объем ассоциируется со снижением диастолического давления и коронарного кровотока.
  2. Электролитные нарушения (особенно быстрое снижение уровней калия), наблюдаемые во время гемодиализа, предрасполагают к развитию суправентрикулярной эктопии и повышению частоты сердечных сокращений. В то же время скорость интраатриального проведения и продолжительность реполяризации предсердий снижаются [5].

Современные рекомендации, посвященные антитромботической терапии больных ФП при ХБП, базируются в основном на результатах РКИ, в которые не включались больные 3–5-й стадиями и пациенты, получающие диализную терапию. Результаты обсервационных исследований, посвященных оценке эффективности антикоагулянтной терапии (использовался варфарин) у «диализных» больных, неоднозначны: в одних отмечается снижение частоты ишемических инсультов, в других – отсутствие их снижения и увеличение риска кровотечений.

У «диализных» больных ФП обычно ассоциируется с существенным увеличением риска летальности и цереброваскулярных осложнений [3, 4].

Применение новых пероральных антикоагулянтов, так же как и варфарина, сопряжено с риском развития кровотечений. Их использование больными 4–5-й стадиями ХБП, а также «диализными» больными в связи с отсутствием данных РКИ не рекомендуется [4, 7].

R. Hart et al. изучили наличие ассоциации между дисфункцией почек и риском тромбоэмболических осложнений у больных ФП, не получавших антикоагулянты. Частота ишемических инсультов и системных тромбоэмболий оказалась значительно выше у больных ХБП, чем в отсутствие поражения почек (9,2 против 4,1%, р=0,004) [16]. В ряде других исследований отмечено увеличение риска ТЭО у больных ФП при снижении СКФ и наличии протеинурии.

В отличие от «диализных» больных и пациентов с 4–5-й стадиями ХБП, применение варфарина с целью профилактики ТЭО у больных ФП при ХБП, по данным ряда ретроспективных исследований, ассоциировалось со снижением частоты ишемических инсультов. Так, H. Lai et al. продемонстрировали существенное снижение частоты инсультов у больных ФП на различных стадиях ХБП без увеличения частоты кровотечений [6]. В исследовании SPAF3 продемонстрировано снижение частоты ишемических инсультов на 76% под влиянием варфарина [17].

В соответствии с рекомендациями четырех крупных РКИ (AVERROES, RELY, ARISTOTLE и ROCKET-AF), посвященных изучению эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) по сравнению с варфарином, авторы отметили одинаковую неэффективность как при СКФ 30–49 мл/мин, так и при СКФ выше 50 мл/мин. При этом отсутствовало увеличение риска кровотечений.

Анализ частоты кровотечений при применении антикоагулянтов в общеклинической практике показывает их более высокую частоту, чем в КРИ, что объясняется более пожилым возрастом больных, наличием коморбидности и нередко – ХБП. Кроме того, риск кровотечений повышается при взаимодействии антикоагулянтов с другими лекарственными препаратами. Так, например, комбинация антагонистов витамина К (в частности, варфарина) с верапамилом, амиодароном и дронедароном ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Риск развития кровотечений и их тяжести, обусловленных антикоагулянтной терапией, нарастает при развитии почечной недостаточности и ее прогрессировании.

Повышенный риск кровотечений при почечной недостаточности обусловлен повышением в циркуляции несвязанного варфарина. Кроме того, дефицит витамина К, наблюдаемый при почечной недостаточности, ассоциируется с нестабильностью международного нормализованного отношения (МНО), а следовательно, с увеличением риска кровотечений.

Высокая распространенность ФП у больных ХБП является наиболее частой причиной назначения длительной антикоагулянтной терапии. Оптимизация антикоагулянтной терапии должна проводиться с использованием шкалы риска ТЭО (CHA2DS2-VASc) и шкалы риска кровотечений (HAS-BLED) независимо от функционального состояния почек.


Similar Articles


Бионика Медиа