Распространенность нефропатий, обусловленных интоксикациями тяжелыми металлами, определяется интенсивностью использования их в различных производственных процессах и отдельных случаях (например, нефропатия при хронической свинцовой интоксикации) – выраженностью загрязнения этими элементами окружающей среды, в т. ч. увеличением содержания их в пищевых продуктах, питьевой воде, красителях [1]. Не вызывает сомнения, что риск профессиональных поражений почек всегда максимален у лиц, занятых на соответствующих производствах. Эпидемиологическая характеристика многих профессиональных заболеваний почек остается неуточненной, поскольку их описывают только в виде спорадических отдельных или групповых случаев, возникающих почти одновременно при соответствующих интоксикациях, например во время техногенных катастроф. Увеличение частоты последних в настоящее время, а также недостаточный контроль над безопасностью производств и соблюдением соответствующих технических регламентов, очевидно, в ближайшие годы будут способствовать увеличению числа новых случаев хронической болезни почек (ХБП), обусловленной экологическими и профессиональными факторами, в частности интоксикациями солями тяжелых металлов, особенно субклиническими и длительно существующими.

Хорошо известны эпидемические “вспышки” свинцового тубулоинтерстициального нефрита (“Квинслендский” эпидемический нефрит), обусловленные использованием для окраски зданий сурика, содержащего избыточное количество свинца. В 1930-х гг. в США в период “сухого закона” было отмечено увеличение частоты свинцовой нефропатии, связанной с подпольным изготовлением алкогольных напитков с использованием в качестве перегонных аппаратов старых автомобильных радиаторов. Сохраняют свое значение т. н. бытовые источники свинцового загрязнения, в т. ч. скопление в водоемах свинцовой дроби, используемой для охоты на птицу. Кроме того, по-прежнему применяется низкооктановый бензин, содержащий тетраэтилсвинец. Так, при обследовании работников автосервисов в Турции была установлена прямая корреляция между концентрацией свинца в крови и экскрецией одного из ранних маркеров повреждения почечных канальцев – N-ацетил-b-D-глюкаминидазы, в настоящее время рассматриваемой как надежный ранний лабораторный признак многих тубулоинтерстициальных нефропатий (например, уратной) [2]. Вместе с тем роль умеренного повышения содержания свинца в организме человека как фактор риска ХБП на уровне общей популяции пока подтвердить не удалось.

Кадмиевая нефропатия развивается преимущественно у лиц, работающих в контакте с этим элементом. Благодаря разработке и внедрению современных средств защиты частота интоксикации кадмием заметно снизилась. В общей популяции по мере увеличения экскреции кадмия с мочой (показатель, относительно достоверно отражающий его содержание в организме) увеличивается риск гиперкреатининемии, поражения почечных канальцев, индикатором которого служат некоторые канальцевые белки, определяемые в моче (например, b1-микроглобулина), а также, как показало выполненное в Швеции исследование OSCAR [3], снижения минеральной плотности костной ткани, указывающего на остеопороз. Даже спустя 30 лет после эпизода загрязнения кадмием бассейна реки Jinzu (Япония) у лиц, постоянно проживающих в этом регионе, достоверно чаще по сравнению с жителями соседних регионов обнаруживаются патологические изменения мочи, характер которых (умеренные протеинурия, глюкозурия) указывал на преимущественное вовлечение почечных канальцев. Смертность представителей группы с изменениями мочи оказалась наибольшей [4].

По-видимому, частота профессиональных поражений почек остается недооцененной в связи с их малосимптомностью и отсутствием специфических жалоб, а также из-за того, что выявление их ранних признаков (канальцевая протеинурия, ферментурия) далеко не всегда доступно в повседневной клинической, особенно амбулаторной, практике [5]. Достоверное распознавание профессиональных заболеваний почек, в конечном итоге позволяющее более детально описать их эпидемиологию, требует соответствующей настроенности от врачей, длительно наблюдающих этих лиц и проводящих профилактические осмотры. Например, показано, что у лиц, продолжительно (в среднем около 15 лет) занятых на месторождениях ртути, почти всегда удается выявить признаки почечного поражения, не обнаруживаемые с помощью стандартных методов обследования (повышение мочевой экскреции альбумина, IgG и b1-микроглобулина) [6]. Особую актуальность в настоящее время приобретает также описание риска, частоты, возможных признаков и клинических вариантов почечных поражений, возникающих под действием факторов использующихся на высокотехнологичных производствах и в процессе разработки, а также внедрения инновационных технологий.

У лиц, подверженных действию профессиональных факторов, нефротоксический потенциал которых установлен, основу профилактики составляют периодические профилактические обследования. В этих группах определенное значение имеет также максимально полное выявление и устранение общепопуляционных факторов риска ХБП (артериальная гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность/сахарный диабет типа 2, метаболический синдром, гиперурикемия). С точки зрения скрининга признаков нефропатий, обусловленных солями тяжелых металлом, необходимы регулярное измерение АД, выполнение общего анализа мочи, оценка параметров, характеризующих фильтрационную функцию почек (креатининемия, скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле Сockroft–Gault или MDRD) и урикемии. Возможно также определение в моче концентрации ранних маркеров канальцевого повреждения (b1- и b2-микроглобулин, трансферрин, N-ацетил-b-D-глюкаминидаза). У лиц, постоянно контактирующих с потенциально канцерогенными углеводородами, желательны осмотр урологом, ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей.

Первоочередной мишенью для повреждающего действия большинства профессиональных факторов являются почечные канальцы, в связи с чем выделяют большую часть профессиональных тубулоинтерстициальных нефропатий. Кроме того, некоторые профессиональные факторы (в частности, углеводороды) в определенных концентрациях могут обусловливать развитие опухолей почек и мочевыводящих путей. Некоторые профессиональные поражения почек классифицируют специально: например, выделяют два основных варианта свинцовой нефропатии. Острая свинцовая нефропатия чаще развивается у детей в возрасте до 6 лет при одновременном воздействии больших доз свинца. Хроническую свинцовую нефропатию наблюдают при продолжительном контакте с малым количеством свинца [2, 7, 8].

В последние годы среди причин нефропатии, обусловленной интоксикацией малыми дозами солей свинца, особое значение приобретает увлечение населения средствами традиционной медицины. Распространение этих средств зачастую осуществляется без соответствующего контроля со стороны надзорных органов, а позиционирование их на фармацевтическом рынке заключается в намеренном противопоставлении лекарственным препаратам, используемым официальными медицинскими учреждениями. Мнимо высокие эффективность и безопасность, ссылки на сомнительные с научной точки зрения источники информации и агрессивная реклама обусловливают увеличение частоты употребления пациентами средств традиционной медицины, нередко самостоятельного и наносящего ущерб здоровью. Так, среди средств т. н. аюрведической медицины определенные снадобья могут приводить к развитию хронической свинцовой интоксикации; наряду с поражением почек в подобных случаях наблюдают анемию, боли в животе, а также гепатит [9]. Распознаванию индуцированной интоксикацией солями свинца нефропатии в данной ситуации способствует тщательное знакомство с анамнезом: нередко эти пациенты целенаправленно посещают Индию с целью лечения аюрведическими препаратами [10]. Особенно опасно употребление аюрведических препаратов больными, исходно имеющими ХБП различного происхождения: свинцовая интоксикация, как правило, способствует значительному нарастанию ухудшения фильтрационной функции почек.

Все варианты нефропатий, обусловленных интоксикациями тяжелыми металлами, развиваются при контакте с соответствующим элементом в дозах, превышающих предельно допустимые [8]. Так, повышение плазменной концентрации свинца в 10 раз сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации на 10–13 мл/мин. Вместе с тем поражение почек возможно и при длительном воздействии небольших доз тяжелых металлов. Риск свинцовой нефропатии повышается при наличии гиперфосфатемии, железодефицитных состояний, избытка витамина D, а также при длительной инсоляции. Кроме того, большинство солей тяжелых металлов экскретируется преимущественно почками, что предопределяет их нефротоксическое действие.

Считают, что в эпителиоцитах проксимальных канальцев имеется белок, содержащий большое количество сульфгидрильных групп и обладающий способностью связывать свинец и другие тяжелые металлы. Установлено, что свинец накапливается преимущественно в митохондриях, что сопровождается их деструкцией и выраженными нарушениями клеточного дыхания. Кроме того, свинец нарушает внутриклеточный транспорт кальция и глюкозы в эпителиоцитах проксимальных канальцев [12].

Фильтрация кадмия в просвет проксимальных канальцев сопровождается накоплением этого элемента в лизосомах эпителиоцитов [5]. При разрушении лизосом кадмий попадает в цитоплазму этих клеток; в дальнейшем эпителиоциты подвергаются атрофии и гибнут.

Постепенное нарастание тубулоинтерстициального фиброза характеризует прогрессирование большинства вариантов нефропатий, индуцированных профессиональными факторами [2]. В связи с этим у данных больных наблюдают главным образом канальцевые дисфункции вплоть до синдрома Фанкони, увеличение экскреции канальцевых белков с мочой и снижение концентрационной функции почек.

Клинические проявления при почечных поражениях, индуцированных солями тяжелых металлов, бывают выраженными минимально, а зачастую отсутствуют вообще. Быстроразвивающийся острый канальцевый некроз проявляется олиго- и анурией. Крайне редко (например, при интоксикации ртутью) вовлекаются почечные клубочки: развивается мембранозная нефропатия, проявляющаяся типичным нефротическим синдромом [13]. Cоли кремния казуистически редко индуцируют развитие быстропрогрессируюшего гломерулонефрита, иногда ассоциированного с гиперпродукцией антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCA) [2]. Многие тубулоинтерстициальные нефропатии, формирующиеся при хронических профессиональных интоксикациях, протекают практически бессимптомно, что затрудняет их своевременное распознавание.

Острая свинцовая нефропатия развивается при относительно непродолжительном контакте с большими дозами свинца [12]. Помимо поражения почек нередко выявляют и “внепочечные” симптомы: периферическая невропатия, судороги, энцефалопатия, иногда с выраженной деменцией, абдоминалгии (“свинцовые колики”), гипохромная анемия. Острую интоксикацию свинцом чаще наблюдают у детей. Ведущими признаками острой свинцовой нефропатии являются маркеры канальцевой дисфункции – аминоацидурия, глюкозурия, фосфатурия, гиперкальциурия вплоть до развернутого синдрома Фанкони. У части больных формируется гипофосфатемический рахит. Как правило, выявляют повышение сывороточного уровня мочевой кислоты. Артериальная гипертония не является обязательным симптомом. Острая свинцовая нефропатия, как правило, бывает полностью обратимой при устранении контакта со свинцом и назначении соответствующих хелатов. Однако при продолжительном воздействии свинца возможна трансформация в хронический свинцовый тубулоинтерстициальный нефрит.

Неспецифичность симптомов хронического свинцового тубулоинтерстициального нефрита, развивающегося при продолжительном воздействии малых доз свинца, нередко затрудняет его своевременное распознавание. Основной признак – артериальная гипертония, нередко расцениваемая как эссенциальная. Кроме того, почти всегда наблюдают выраженную гиперурикемию, в отличие от первичных нарушений обмена мочевой кислоты сопровождающейся быстрым появлением эпизодов подагрического артрита (“свинцовая подагра”) у большинства пациентов [14]. Нередко выявляют повышение уровня сывороточного креатинина, как правило, весьма умеренное.

Таким образом, частые и труднокупируемые атаки подагрического артрита у больного с артериальной гипертонией и умеренной почечной недостаточностью должны настраивать на прицельное исключение хронической свинцовой интоксикации. У пациентов с т. н. идиопатической уратной нефропатией, в т. ч. хроническим уратным тубулоинтерстициальным нефритом, приступы суставной подагры могут длительное время не наблюдаться и при выраженной хронической почечной недостаточности.

“Внепочечные” проявления свинцовой интоксикации наблюдаются крайне редко. Возможна гипохромная анемия, чаще обнаруживающаяся у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

У части больных выявляют микрогематурию. Канальцевая протеинурия, как правило, выражена незначительно, иногда отсутствует. Характерно увеличение активности канальцевого фермента N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы в моче. При ультразвуковом исследовании уменьшение размеров почек определяют только у пациентов с выраженной почечной недостаточностью. Скорость необратимого ухудшения функции почек при хроническом свинцовом тубулоинтерстициальном нефрите, как правило, невелика.

Основными признаками кадмиевой нефропатии являются нарушения функции канальцев – аминоацидурия, глюкозурия, гиперкальциурия. Характерно увеличение экскреции с мочой канальцевых белков – b2-микроглобулина, ретинол-связывающего белка, уропротеина Тамма–Хорсфолла, возможна микроальбуминурия. Кроме того, в моче повышается активность тканевой изоформы щелочной фосфатазы; этот признак указывает на высокий риск прогрессирования почечной недостаточности.

У пациентов с кадмиевой интоксикацией наблюдают повышение концентрации кадмия в моче [5]. В норме этот показатель не превышает 2 мкг/л; величины около 10 мкг/л указывают на контакт с избытком кадмия; экскреция этого элемента, составляющая 30 мкг/л и более всегда свидетельствует о поражении почек. При кадмиевой нефропатии могут развиваться значительные нарушения канальцевого транспорта ионов вплоть до формирования синдрома сольтеряющей почки. Почечные потери натрия обусловливают более низкую, чем при свинцовой нефропатии, частоту артериальной гипертонии. Гиперкальциурия нередко приводит к кальциевому нефролитиазу.

Как и при свинцовом поражении почек, неоднократно наблюдались “вспышки” кадмиевой нефропатии. После Второй мировой войны в Японии было отмечено развитие остеомаляции, анемии, нарушений походки, сочетающихся с глюкозурией, увеличением мочевой экскреции b2-микроглобулина и ростом величины креатинина сыворотки. Это заболевание, получившее название “болезнь Итай-итай”, чаще встречалось у женщин в постменопаузе и было обусловлено хронической кадмиевой интоксикацией. Источником кадмия была вода, используемая для питья из рек, загрязненных продуктами металлообрабатывающих производств [15].

Существенное значение в распознавании поражений почек, обусловленных интоксикацией солями тяжелых металлов, имеют данные анамнеза, особенно профессионального. Диагноз нефропатий, вызванных интоксикациями тяжелыми металлами, должен быть обязательно подтвержден результатами определения концентрации соответствующего элемента в биологических жидкостях (кровь, моча) или тканях. Для диагностики свинцовой нефропатии анализируют концентрации свинца в крови и моче. Однако большая часть свинца может находиться в тканевых депо, в т. ч. в ткани почек, в связи с чем результаты этих тестов могут оказаться малоинформативными. Для подтверждения хронической интоксикации малыми дозами свинца рекомендуют проводить тест мобилизации свинца с этилендиамитетраацетиловой кислотой (ЭДТА). Внутримышечно дважды с интервалом 8–12 часов вводят 1 г ЭДТА, затем исследуют содержание свинца в суточной порции мочи. При повышении суточной экскреции свинца с мочой до 600 мкг и более диагностируют хроническую свинцовую интоксикацию [16].

Концентрацию кадмия определяют в крови и моче [5]. Считают, что результаты исследования экскреции кадмия с мочой обладают большей диагностической значимостью.

Определенное значение в диагностике свинцовой и кадмиевой нефропатий имеют данные общепринятых лабораторных и инструментальных методов исследования. Обязательно выполнение пробы Зимницкого, результаты которой подтверждают преимущественно тубулоинтерстициальный характер почечного поражения.

При тубулоинтерстициальных нефропатиях, индуцированных солями тяжелых металлов, возможны увеличение экскреции канальцевых белков, альбуминурия, а также повышение активности некоторых ферментов в моче. Эти признаки в ряде случаев могут быть использованы для дифференциального диагноза (см. таблицу). Следует иметь в виду, что проявления канальцевой дисфункции (аминоацидурия, глюкозурия) при свинцовой и кадмиевой нефропатиях, как правило, ассоциированы с увеличением экскреции канальцевых белков. При первичном синдроме Фанкони канальцевая протеинурия отсутствует.

Таблица

Необходимо также учитывать возможность развития поражения почек при интоксикации ртутью [17]. Концентрацию этого элемента определяют в крови и моче; последний показатель всегда указывает на ртутную нефропатию. Признаки канальцевой дисфункции, как правило, бывают выраженными минимально; возможно повышение активности тканевой неспецифической изоформы щелочной фосфатазы в моче. В отличие от свинцовой и кадмиевой нефропатий, при интоксикации ртутью может развиваться мембранозная нефропатия, проявляющаяся протеинурией, иногда достигающей нефротического (> 3 г/сут) уровня [13]. При устранении контакта с ртутью поражение почек постепенно регрессирует; целесообразно назначение специфического антидота (Британский антилюизит).

Наиболее эффективный способ немедикаментозного лечения поражений почек, обусловленных интоксикациями тяжелыми металлами, является полное устранение контакта с соответствующим провоцирующим фактором. При хронической свинцовой интоксикации назначают хелаты (комплексоны), связывающие свинец. Необходимость использования комплексонов рекомендуют обсуждать при концентрациях свинца в крови в пределах 40–80 мкг/дл. При увеличении концентрации свинца в крови более 50 мкг/дл рабочих временно отстраняют от производства. Комплексоны назначают длительными курсами в небольших дозах. Чаще всего используют кальциево-натриевый комплекс ЭДТА в комбинации с прокаином [12].

Эффективность комплексонов при хронической свинцовой интоксикации изучена недостаточно. Тем не менее результаты контролируемых клинических исследований, включающих пациентов с ХБП, не связанной с сахарным диабетом типа 2, свидетельствуют о том, что назначение комплексонов у них позволяет замедлить темп ухудшения фильтрационной функции почек. Так, выполненное на Тайване (Тайпей) клиническое исследование, включившее 116 больных со стойкой гиперкреатининемией (1,5–3,9 мг/дл), не страдавших сахарным диабетом и имевших величины количества свинца в организме, находившиеся в диапазоне нормальных значений, но ближе к верхней их границе (60–600 мкг) [18], показало, что применение кальциево-двунатриевой соли ЭДТА в течение 48 месяцев позволило достоверно с принимавшими плацебо уменьшить степень снижения скорости клубочковой фильтрации (-1,8 ± 8,8 против -12,7 ± 8,4 мл/мин/1,73 м2; р < 0,0001). Эти данные косвенно подтверждают результаты опубликованных в последние годы эпидемиологических исследований [19, 20], свидетельствующих о том, что даже малый избыток свинца в организме можно рассматривать в ряду факторов прогрессирования ХБП у лиц, не страдающих сахарным диабетом, что в свою очередь может рассматриваться как аргумент в пользу расширения показаний к назначению хелатных комплексов, хотя для обоснования этого расширения необходимы новые контролируемые клинические исследования.

При свинцовой нефропатии, сочетающейся с гиперурикемией, возможно назначение аллопуринола. Специфические методы лечения кадмиевой нефропатии не разработаны [5]. При всех вариантах поражений почек в рамках интоксикаций тяжелыми металлами оправданна антигипертензивная терапия. Можно предполагать целесообразность использования ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, однако эффективность их при свинцовой и кадмиевой нефропатиях не изучена. При поражениях почек, индуцированных профессиональными факторами, следует по возможности минимизировать количество принимаемых пациентом лекарственных препаратов, особенно потенциально нефротоксичных. Следует избегать назначения петлевых и тиазидовых диуретиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, а также некоторых классов антибиотиков (аминогликозиды, пенициллины) и противогрибковых препаратов (амфотерицин В). Назначение иммунодепрессантов при нефропатиях, обусловленных профессиональными факторами, нецелесообразно.

При своевременном устранении контакта с провоцирующим фактором прогноз большинства нефропатий, обусловленных профессиональными факторами, относительно благоприятный; почечная недостаточность прогрессирует очень медленно. Свинцовая нефропатия может полностью регрессировать. Наличие тяжелой артериальной гипертонии и стойкой гиперурикемии ухудшает почечный прогноз и увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений. Хроническую свинцовую нефропатию рассматривают как один из факторов риска аденокарциномы почек [21]. У больных кадмиевой нефропатией функция почек нередко продолжает ухудшаться и при прекращении контакта с кадмием, хотя скорость прогрессирования почечной недостаточности, как правило, невелика [5].

Хронические нефропатии, индуцированные солями тяжелых металлов, сегодня не относятся к числу наиболее распространенных. Следует, тем не менее, иметь в виду, что их частота может очень быстро и непредсказуемо увеличиваться вследствие попадания избытка соответствующих веществ в окружающую среду. Источником солей тяжелых металлов могут быть бытовые предметы и пищевые продукты, не прошедшие должного санитарного и токсикологического контроля, а также строительные материалы. Следует учитывать возможность целенаправленной контаминации тяжелыми металлами окружающей среды при проведении террористических актов. В отдельных популяциях интоксикация некоторыми тяжелыми металлами (свинец, кадмий) уже в настоящее время может быть причислена к факторам прогрессирования ХБП, в связи с этим особую актуальность приобретает оценка эффективности и безопасности соответствующих комплексонов. Диагностика нефропатии, индуцированной солями тяжелых металлов, очень ответственна, поскольку своевременное прекращение контакта с провоцирующим агентом представляет собой единственный реально эффективный способ торможения развития почечного поражения, а идентификация и устранение источника загрязнения окружающей среды солями тяжелых металлов зачастую требуют непосредственного участия представителей соответствующих надзорных и контролирующих органов.