Ориентируясь на общепринятые рекомендации экспертов, петлевые диуретики в настоящее время не рассматривают в ряду антигипертензивных препаратов первого ряда, которые целесообразно применять для длительного лечения артериальной гипертензии (АГ) [1]. В качестве преимущественных показаний к их назначению названы только конечная стадия хронической почечной недостаточности и хроническая сердечная недостаточность; следует подчеркнуть, что при наличии данных состояний петлевые диуретики нередко приходится применять и у нормотензивных больных. Обоснованность подобной точки зрения экспертов неоспорима: петлевые диуретики значительно труднее использовать в схемах длительной антигипертензивной терапии – обусловливая значительный прирост диуреза и почечные потери калия, они нередко ухудшают качество жизни, приводят к усугублению эпизодов лекарственной АГ и обменных расстройств (тощаковая гипергликемия, гиперурикемия). Появление специально разработанных для лечения АГ тиазидоподобных диуретиков на первый взгляд должно было бы привести к окончательному формированию представлений о недопустимости использования петлевых диуретиков в антигипертензивной терапии. Тем не менее в XXI в. интерес к применению петлевых диуретиков при АГ, напротив, возрождается, и уже сегодня очевидно, что для этого класса препаратов существуют особые показания и клинические ситуации, в которых другие лекарственные средства, в частности тиазидоподобные диуретики, оказываются малоэффективными.

Петлевые диуретики остаются препаратами выбора лечения многих клинических вариантов гипертонических кризов. Следует подчеркнуть, что, несмотря на современные возможности комбинированной антигипертензивной терапии, частота гипертензивных кризов остается высокой. Одной из ключевых современных особенностей гипертонических кризов, по-видимому, следует считать то, что они в настоящее время чаще возникают у пациентов, получающих антигипертензивные препараты и имеющих если не целевое, то по крайней мере близкое к таковому АД [2]. Так, показано, что более чем у 90 % больных, госпитализированных в связи с гипертоническим кризом и его осложнениями, АГ была диагностирована задолго до возникновения настоящего эпизода [3]. В нашей стране отмечается неуклонный рост частоты гипертонических кризов: в течение двух лет количество вызовов бригад скорой медицинской помощи в связи с их развитием увеличивается почти на 10 % [4]. Можно утверждать также, что количество обращений к врачу, связанных с гипертоническим кризом или его последствиями, одинаково или даже превосходит число плановых посещений амбулаторных медицинских учреждений с целью динамического, в т. ч. профилактического, обследования.

В 2009 г. были опубликованы результаты многоцентрового отечественного исследования ОСАДА, принципиально существенные с точки зрения оценки прогностического значения гипертонических кризов и обоснования важности их своевременного купирования, а также предупреждения у всех больных АГ [5]. Ретроспективное исследование ОСАДА включало амбулаторных и стационарных больных АГ, разделенных на две группы. Первая группа (n = 305) характеризовалась высокой (1 раз в неделю и более) частотой гипертонических кризов, у второй (n = 558) они встречались редко (не чаще 1 раза в месяц). Больные с частыми гипертоническими кризами отличались большим “стажем” АГ (13,0 ± 9,0 и 9,0 ± 7,8 года соответственно; p < 0,05) и у них существенно реже удавалось достичь целевого АД (42 и 56 % соответственно, р < 0,05). Частые неосложненные гипертонические кризы были сопряжены с достоверно большими частотой и относительным риском несмертельного мозгового инсульта/транзиторных ишемических атак, хронической сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка и признаков миокардиальной ишемии. Таким образом, результаты исследования OCAДА свидетельствую о том, что частые неосложненные гипертонические кризы обусловливают достоверное увеличение частоты и риска “больших” сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. В свою очередь эти данные диктуют необходимость настойчивой профилактики и максимально раннего купирования гипертонических кризов у всех пациентов, страдающих АГ.

Почему петлевые диуретики по-прежнему используют для купирования гипертонических кризов? Прежде всего эти препараты, непосредственно модулируя активность транспортера Na+/K+/2Cl- толстого восходящего сегмента петли Генле, представляют собой один из наиболее эффективных подходов к управлению натрийурезом. Существенно увеличивая мочевую экскрецию натрия и осмотически свободной воды, эти препараты позволяют добиваться значительного уменьшения перегрузки объемом, что особенно важно при гипертонических кризах, сопровождающихся признаками левожелудочковой недостаточности. Относительная быстрота развития эффекта петлевых диуретиков, тем не менее, позволяет рационально сочетать их с другими препаратами, использующимися для лечения гипертонических кризов, в частности ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприлат).

Одной из наиболее отчетливых современных тенденций является неуклонный рост среди больных АГ числа лиц, имеющих признаки почечного поражения: хроническую болезнь почек, в т. ч. III и последующих стадий, основным признаком которых является снижение скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2 и/или клиренса эндогенного креатинина менее 60 мл/мин [8]. Так, по данным крупных популяционных регистров NHANES и KEEP, хроническая болезнь почек III–IV стадий может выявляться более чем у 50 % больных АГ; распространенность стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации становится еще выше в группе пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2 [9]. Именно эти пациенты нуждаются в первоочередном достижении целевых величин АД с максимальным снижением систолического как с позиций торможения необратимого ухудшения почечной функции, так и с точки зрения предупреждения фатальных сердечно-сосудистых осложнений, но именно у них антигипертензивная терапия зачастую оказывается особенно трудной, поскольку стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации является одной из наиболее весомых детерминант резистентной гипертензии [10].

Распространенность стойкого снижения клубочковой фильтрации в общей популяции может достигать 10 % [11] или даже превышает эту величину [12], что связано в первую очередь с почечными последствиями АГ, сахарного диабета типа 2 и метаболического синдрома [13]. У этих пациентов особенно оправданна попытка применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, которые позволяют достичь как торможения прогрессирования почечной недостаточности, так и снижения риска основных сердечно-сосудистых осложнений, а также смерти [14]. Вместе с тем применение этих препаратов, особенно в полных дозах, нередко бывает ограничено ростом сывороточной концентрации креатинина и калия, связанным в т. ч. с исходным наличием выраженного нефросклероза, своевременно не распознанным атеросклеротическим стенозом почечных артерий, длительным неконтролируемым приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и ненаркотических анальгетиков. В исследовании SOLVD частота гиперкалиемии у получавших ингибитор АПФ составила 1,2 %, что в 3 раза превосходит таковую в группе, принимавшей плацебо [15]. Заметной оказалась частота гиперкалиемии и гиперкреатининемии также и в исследовании ONTARGET в группе больных, получавших блокатор рецепторов ангиотензина II [16]: таким образом, применение последних не следует рассматривать как заведомо более безопасную с точки зрения риска “почечных” нежелательных явлений альтернативу ингибиторам АПФ. Соответственно, значительно возрастает актуальность поиска стратегии предупреждения и устранения гиперкалиемии, индуцированной ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II, у представителей группы риска, например у лиц, исходно имеющих сниженную скорость клубочковой фильтрации. Общепризнанная и однозначно интерпретируемая тактика действий в подобной ситуации не разработана, тем более что многие классы лекарственных препаратов, увеличивающих экскрецию калия с мочой, в частности тиазидовые и тиазидоподобные диуретики, при стойком снижении скорости клубочковой фильтрации значительно ослабляют свое действие. В связи с этим в качестве одного из наиболее реальных подходов следует рассматривать комбинацию ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II с петлевым диуретиком [17].

Хорошо известно, что диуретическое, в т. ч. натрий- и калийуретическое, действие фуросемида при хронической почечной недостаточности сохраняется, но для реализации его требуется применение высоких доз препарата. Значительное снижение эффективности фуросемида при хронической почечной недостаточности обусловлено в первую очередь тем, что у этой категории пациентов существенно снижается интенсивность клубочковой фильтрации фуросемида в первичную мочу и, следовательно, взаимодействия его с таргетными клетками толстого восходящего сегмента петли Генле [6]. В отличие от фуросемида, эффективность торасемида при стойком ухудшении фильтрационной функции почек меняется менее заметно, при назначении пациентам с хронической почечной недостаточностью этот препарат обусловливает у них снижение повышенного АД и уменьшение выраженности периферических отеков [18].

Продемонстрировано, что при хронической болезни почек III–V стадий (скорость клубочковой фильтрации – от 1,1 до 63,7 мл/мин, в среднем 8,9 ± 9,6 мл/мин) острая проба с торасемидом и длительный его прием обусловливают значительное увеличение натрийуреза и диуреза. Диуретические и натрийуретические свойства торасемида сохранялись и у больных, находящихся на программном гемодиализе с остаточным диурезом > 300 мл/сут. После однократной внутривенной инфузии торасемида в дозе 200 мг у них были зарегистрированы увеличение количества мочи (в среднем на 563 мл) и мочевой экскреции натрия (в среднем на 51,2 ммоль/сут) [19]. При скорости клубочковой фильтрации, не превышающей 30 мл/мин, торасемид вызывает достоверное увеличение натрийуреза (с 154 ± 30 до 232 ± 59 ммоль/сут; р < 0,01) и экскреции хлоридиона (c 128 ± 21 до 233 ± 84 ммоль/сут; р < 0,01) [20].

Обоснованность включения петлевых диуретиков, особенно торасемида, в схемы антигипертензивной терапии, использующиеся у больных хронической почечной недостаточностью, во многом обусловлена также потребностью в стимуляции натрийуреза, без которой у этой категории пациентов не приходится рассчитывать на существенное снижение АД. Общепризнанно, что нарастание АГ по мере снижения скорости клубочковой фильтрации во многом определяется феноменом натрий-объем-зависимости [21]. Применение петлевых диуретиков представляет собой терапевтический подход, наиболее эффективно сегодня по-прежнему позволяющий эффективно контролировать эти механизмы [22], а среди представителей этого класса препаратов при хронической почечной недостаточности натрийуретические свойства в наибольшей степени сохраняются именно у торасемида, обеспечивая ему дополнительные преимущества перед фуросемидом [23].

Радикальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков без сомнения является наличие у него свойств антагониста альдостероновых рецепторов [24]. С одной стороны, антагонизм с альдостероновыми рецепторами, имеющийся у торасемида, значительно снижает риск индукции торасемидом почечных потерь калия с последующей гипокалиемией [25], свойственной другим петлевым и тиазидовым диуретикам, особенно при неадекватном их назначении, ухудшающей не только качество жизни, но и долгосрочный прогноз больных [26]. С другой стороны, торможение торасемидом стимуляции периферических альдостероновых рецепторов позволяет рассчитывать на устранение т. н. долгосрочных “геномных” эффектов альдостерона и, следовательно, с предупреждением или по крайней мере замедлением активации процессов дезадаптивной гипертрофии и фиброза в тканях-мишенях (миокард, сосудистая стенка, почечная ткань) [25, 27, 28]. С этой точки зрения торасемид можно рассматривать как перспективный компонент комбинированной антигипертензивной терапии при АГ высокого и очень высокого риска, в т. ч. в и тогда, когда пациент уже получает ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II – препараты, непосредственно препятствующие синтезу альдостерона.

Антиальдостероновым эффектом, по-видимому, не в меньшей степени, чем натрийуретическим действием, могли бы объяснить большую по сравнению с другими диуретиками способность торасемида уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка у больных АГ. Целенаправленные попытки достижения стабилизации и по возможности регресса гипертрофии левого желудочка у больных АГ принципиально важны с точки зрения улучшения долгосрочного прогноза, и эти попытки могут стать более успешными при включении в схемы комбинированной антигипертензивной терапии торасемида. В связи с этим влияние торасемида на формирование гипертрофии левого желудочка нуждается в изучении в контролируемых исследованиях.

Со способностью блокировать альдостероновые рецепторы, как и с выраженным натрийуретическим действием, можно связать также существенную эффективность торасемида с точки зрения снижения повышенного АД. Сегодня очевидно, что АГ, интерпретируемая как эссенциальная, может быть сопряжена с гиперпродукцией альдостерона как связанной с наличием аденомы или гиперплазии надпочечников, проявляющихся хорошо известным синдромом Конна, так зачастую и не имеющей четкого морфологического субстрата [29]. Таким образом, по данным крупного исследования PAPY [30], в котором распространенность первичного и идиопатического гиперальдостеронизма была оценена у 1125 больных АГ, у 4,8 % была выявлена аденома одного из надпочечников, еще у 6,4 % – идиопатический гиперальдостеронизм. Следует специально подчеркнуть, что, ориентируясь на данные проспективных эпидемиологических исследований, например исследования Framingham Offspring, прирост сывороточной концентрации альдостерона уже на одно стандартное отклонение представляет собой независимую детерминанту стойкого повышения АД [31]. Наличие гиперальдостеронизма, особенно гипокалиемического, при АГ всегда сопряжено с более выраженным поражением органов-мишеней и большей частотой ассоциированных клинических состояний (цереброваскулярные заболевания, хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца) [32].

Неконтролируемая и истинно резистентная АГ также нередко бывает связанной с гиперпродукцией альдостерона, в т. ч. и когда потенциально устранимого источника этой гиперпродукции (например, аденомы надпочечников) выявить не удается [10]. В связи с этим включение в схемы комбинированной антигипертензивной терапии применяемые у этой категории пациентов спиронолактона, как правило, позволяет добиться достоверного снижения АД [33]; в пользу этого, в частности, свидетельствуют результаты анализа части пациентов, включенных в исследование ASCOT-BPLA [34]. Вместе с тем применение спиронолактона в достаточных дозах опасно с точки зрения нежелательного повышения сывороточной концентрации калия, а также нередко он плохо переносится мужчинами в связи с развитием не менее чем у 10 % из них болезненной гинекомастии [35]. В связи с этим назначение торасемида можно рассматривать как альтернативу применению спиронолактона в ситуациях, когда предполагают связь АГ с гиперпродукцией альдостерона, но первичного гиперальдостеронизма диагностировать не удалось, а также у всех больных, у которых АД не отвечает на полнодозовые комбинации из 2, тем более 3 антигипертензивных препаратов. Назначение торасемида этим больным полностью согласуется с общепринятыми сегодня представлениями, предполагающими максимально активное применение диуретиков при резистентной и неконтролируемой АГ [36].

В настоящее время разработана пролонгированная форма торасемида, действующая длительно и при этом не обусловливающая одномоментного увеличения числа микций [37]. Продемонстрировано, что торасемид позволяет добиться достоверного снижения АД и этот его эффект сохраняется в течение 24 часов, что подтверждается результатами амбулаторного мониторирования АД [38].

Потенциальные позиции торасемида в лечении АГ могут быть в настоящее время сформулированы следующим образом:

• включение в качестве диуретика в состав комбинированной антигипертензивной терапии, в т. ч. и при неконтролируемой и резистентной АГ;

• лечение АГ, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью;

• лечение АГ высокого/очень высокого риска в ситуации, когда пациенту показаны диуретики;

• купирование гипертонических кризов.

Петлевые диуретики – наиболее эффективный способ управления натрийурезом, в т. ч. быстрого, и в связи с этим они всегда будут занимать определенные позиции среди классов антигипертензивных препаратов. Благодаря во многом торасемиду – петлевому диуретику со свойствами антагониста альдостерона у петлевых диуретиков как средств для лечения АГ, очевидно, появляется близкое и многообещающее будущее.