Анемия – частое осложнение хронической болезни почек (ХБП). Анемия может развиваться на любой стадии ХБП, но ее частота и выраженность увеличиваются по мере прогрессирования почечной недостаточности. Так, по данным исследования PAERI (Prevalence of Anemia in Early Renal Insufficiency) [1], частота анемии при ХБП в целом составляет 47,0 %, среди пациентов с I стадией ХБП – 26,7 %, с V стадией ХБП до диализа – 75,5 %. К моменту начала диализа примерно у двух третей нелеченых пациентов величины гематокрита не превышают 30 % [2].

В ряде когортных исследований, проведенных в последние годы среди разных популяций пациентов с ХБП, была установлена связь анемии с повышенным риском смерти, сердечно-сосудистых осложнений, а также прогрессирования ХБП [3–6].

В недавно проведенном когортном ретроспективном исследовании в США с помощью регрессионной модели Сох у 5885 пациентов с ХБП и исходно оцененным уровнем гемоглобина была проанализирована степень неблагоприятного влияния анемии на число смертей от любой причины, госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений и терминальной стадии болезни почек (каждую из конечных точек анализировали отдельно) [7]. По сравнению с пациентами без анемии среди пациентов с наиболее тяжелой анемией была установлена более высокая смертность – отношение шансов (ОШ) 5,27 (95 % доверительный интервал – ДИ 4,37–6,35), частота госпитализаций с сердечно-сосудистыми заболеваниями – ОШ 2,18 (ДИ 1,76–2,70) и терминальной стадии ХБП – ОШ 5,46 (ДИ 3,38–8,82), причем ОШ отражало изменяющиеся во времени показатели гемоглобина и СКФ. Ассоциация анемии с изученными конечными точками становится более тесной по мере утяжеления анемии. Авторами сделан вывод о том, что уровень снижения гемоглобина можно считать не только маркером прогрессирования ХБП, но и прямым независимым предиктором неблагоприятного прогноза и связанных с ХБП осложнений. В связи с этим актуальность проблемы коррекции анемии, обусловленной ХБП, становится особенно актуальной.

С 1989 г. с этой целью стали применять эритропоэз-стимулирующие агенты (англ. ESAs) – эритропоэтины. Несмотря на то что благодаря этой стратегии у больных ХБП (и других категорий пациентов с не уступавшей другим методам лечения анемией) удалось достичь основной цели – уменьшения потребности в гемотрансфузиях и улучшения качества жизни, многие вопросы остаются нерешенными. Прежде всего они касаются оптимального безопасного уровня целевого гемоглобина, целесообразности применения эритропоэтинов на додиализных стадиях ХБП, оценки последствий вариабельности уровня гемоглобина для больного ХБП с анемией.

Стандартная практика ведения анемии при ХБП претерпела значительные изменения после опубликования в 2006 г. двух больших клинических испытаний – CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoietin Betas) и CHOIR (Correction of Hemodlobin and Outcomes in Renal Insufficiency), в которых оценивались эффекты нормального низкого целевого уровня гемоглобина на среднесуточные исходы у преддиализных больных с ХБП. В CREATE – исследовании, включившем 603 больных, не отмечено какого-либо преимущества нормального целевого (13,0–15,0 г/дл) гемоглобина [8]. В CHOIR – исследовании, в котором были рандомизированы 1432 больных, нормальный целевой гемоглобин (13,5 г/дл) по сравнению с низким целевым гемоглобином (11,3 г/дл) был ассоциирован с большей частотой первичной композитной точки – смерти, инсульта, инфаркта миокарда, госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности (17,5 против 13,5 %; р = 0,03) [9], вследствие чего исследование было досрочно приостановлено. За 10 лет до CREATE и CHOIR в первом маcштабном рандомизированном клиническом испытании (The United States Normal Hematocrit Trial) у диализных больных (n = 1233) были получены сходные результаты: в группе рандомизированных к более высокому целевому гематокриту (42 %) отмечена тенденция к увеличению смертности по сравнению с группой, рандомизированной к меньшему целевому гематокриту (30 %) – относительный риск (ОР) 1,3 (95 % ДИ 0,9–1,9) [10]. Эти результаты были вновь опубликованы с дополнительными данными [11]. Как и в CHOIR, среди 1265 больных на гемодиализе большие смертность и частота нефатального инфаркта были отмечены в группе, рандомизированной к более высокому гематокриту, – ОР 1,28 (95 % ДИ 0,92–1,78). Это исследование, как и CHOIR, было прекращено досрочно.

В дальнейшем на основании мета-анализа 9 рандомизированных контролируемых исследований (всего более 5000 больных ХБП) документировано повышение риска всех причин смерти – ОР 1,17 (95 %, ДИ 1,01–1,35) при достижении в результате терапии эпоэтином гемоглобина 12–16 г/дл у больных ХБП независимо от стадии [12]. Также сообщается о повышенном риске возникновения тромбоза на диализе и плохо контролируемом кровяном давлении у больных с более высоким целевым гемоглобином [13]. С учетом итогов клинических испытаний 2006 г. [14, 15] рекомендуемый целевой уровень гемоглобина при лечении анемии у больных ХБП, согласно настоящим рекомендациям K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), составляет 11–12 г/дл, при превышении этого уровня (целевой гемоглобин ≥ 13 г/дл) сердечно-сосудистый риск значительно увеличивается.

До настоящего времени нет стандартизованного подхода к определению начала терапии ESAs. Сложившееся ранее мнение, что лечение ESAs лучше начинать после начала диализа, чем до диализа [16, 17], в последние годы подвергается пересмотру. В ряде исследований доказывается польза от раннего лечения анемии при ХБП. Применение ESAs улучшает качество жизни больных [18], может уменьшать сердечно-сосудистые [19] и почечные осложнения [20, 21] при условии, что целевой гемоглобин остается в пределах 11–12 г/дл. Более того, обсервационные исследования указывают на строгую ассоциацию преддиализного лечения ESAs с отдалением начала диализа, более низкой внутригоспитальной смертностью больных на диализе по сравнению с нелеченными ESAs на догоспитальном этапе больными с анемией [22, 23], а также существенным уменьшением стоимости программы лечения больных с ХБП в целом [24]. Практически важным в лечении больных ХБП с анемией оказался вопрос вариабельности уровня гемоглобина в течение времени. При ретроспективном анализе результатов применения эритропоэтинов короткого действия у 281 пациента, получающего лечение гемодиализом, у 90 % больных наблюдались циклические колебания уровня гемоглобина более чем на 1,5 г/дл длительностью, превышающей 8 недель [25]. В течение года у больных наблюдали примерно три подобных цикла, которые характеризовались увеличением среднего уровня гемоглобина до 12,8 г/дл и его снижением до 10,3 г/дл, причем наиболее частой причиной (84 % эпизодов) были изменения дозы эритропоэтина, которую меняли в среднем 6 раз в год. Другие факторы включали применение препаратов железа и эффекты госпитализации. Замечено, что во время госпитализации уровень гемоглобина у больных падает, несмотря на сохраняющуюся, а иногда и увеличивающуюся дозу эритропоэтина [26]. По мнению авторов, нарушение интервалов введения стимуляторов эритропоэза, обладающих коротким периодом полувыведения, также способствует циклическим колебаниям уровней гемоглобина. Высказано опасение, что увеличение интервалов между дозами препаратов короткого действия может привести к неоцитолизу (деструкции молодых эритроцитов) [27] за счет резкого повышения сывороточных уровней эритропоэтина с последующим их быстрым снижением [28].

Исследование колебаний уровня гемоглобина в большой выборке диализных пациентов из США показало, что длительное поддержание рекомендуемого целевого гемоглобина в узком коридоре от 11,0 до 12,0 г/дл является трудно разрешимой задачей: лишь у 10 % пациентов длительное время он сохранялся стабильным [29, 30]. Частота госпитализаций и летальность были самыми низкими у пациентов, у которых концентрации гемоглобина стойко соответствовали целевым значениям.

Колебания уровней гемоглобина указывают на неадекватность лечения анемии. В работах H.I. Feldman et al. (2006) показано, что большая вариабельность уровня гемоглобина ассоциируется с увеличением смертности диализных больных на 33–45 % [30, 31].

В недавно проведенном большом ретроспективном исследовании [32], включившем 15 972 больных на программном гемодиализе, получающих терапию эритропоэтином, была изучена связь вариабельности уровня гемоглобина в определенный отрезок времени (6 месяцев) с показателем смертности в последующее время (6 месяцев). При многофакторном корреляционном анализе с использованием модели Бейса были выделены варианты изменений гемоглобина за период 6 месяцев, связанные с увеличением риска смерти в последующем. Решающим фактором в оценке риска смерти является общая направленность отклонений уровня гемоглобина от целевых значений. С увеличением риска смерти ассоциированы устойчиво низкий уровень гемоглобина или снижение его во времени (ниже 11 г/дл в течение более 3 месяцев) и высокая вариабельность уровня гемоглобина. В то же время наименьший риск смерти имеют больные ХБП с гемоглобином, устойчиво удерживающимся на уровне 11–12,5 г/дл. Результаты этого исследования в совокупности с накапливающимися данными о повышении риска неблагоприятных исходов при высоком уровне гемоглобина позволяют сделать вывод о том, что важной задачей при лечении анемии у больных ХБП является уменьшение колебаний (вариабельности) во времени оптимального диапазона целевого уровня гемоглобина в сторону как снижения, так и его повышения.

Одним из подходов к решению этой задачи может быть применение эритропоэтинов длительного действия, в частности нового представителя этого класса препаратов – активатора рецепторов эритропоэтина длительного действия – Мирцера (метоксиполиэтиленгликоль эпоэтин-β). Мирцера* – препарат третьего поколения, отличается от эпоэтина-β наличием большой полимерной цепочки в структуре своей молекулы [33]. По молекулярной массе Мирцера* примерно в 2 раза превосходит эпоэтин-β.

Пониженное сродство к рецепторам эритропоэтина и более длительное взаимодействие с ними обеспечивают постоянную стимуляцию эритропоэза. Мирцера* характеризуется самым длительным периодом полувыведения среди всех ESAs [34, 35]. Это позволяет увеличить интервал дозирования и приводит к плавному увеличению уровня гемоглобина, а также стабильному его контролю на фоне поддерживающей терапии. Более того, внутривенные и подкожные введения препарата биоэквивалентны. При терапевтических концентрациях стимуляторов эритропоэза короткого действия возможно насыщение рецепторов эритропоэтина, при этом необязательна активация дополнительных рецепторов, а за счет короткого периода выведения несвязанные молекулы эпоэтина быстро выводятся, не оказывая действия на рецепторы. Кроме того, внутриклеточный ответ эпоэтинов продолжается в течение нескольких минут после освобождения лигандов из комплекса с рецепторами, поэтому стойкое связывание с ними не требуется для стимуляции эритропоэза [36]. Следовательно, длительный период полувыведения и особенности взаимодействия с рецепторами обеспечивают более продолжительный эффект препарата Мирцера* по сравнению с таковым эритропоэтинов короткого действия, определяя более высокую общую активность Мирцеры* в лечении нефрогенной анемии.

Эффективность Мирцеры* в лечении анемии у больных с ХБП изучалась в 4 исследованиях II фазы и 6 исследованиях III фазы. В целом в эти исследования, проведенные в 369 центрах Европы (в т. ч. РФ), Америке, Азии, Африке, Австралии и Новой Зеландии, были включены 2700 пациентов, среди которых 1789 получали Мирцеру* [37–48]. Полученные данные исследований II фазы позволили выбрать стартовые дозы для исследований III фазы и подтвердили возможность введения препарата с длительными интервалами. Результаты 6 открытых рандомизированных исследований III фазы подтвердили безопасность и эффективность подкожного и внутривенного применения препарата Мирцера* с кратностью введения до 1 раза в месяц. В этих исследованиях изучали безопасность и эффективность Мирцеры* при коррекции (ARCTOS, AMICUS) [47, 49] и поддерживающей терапии анемии (MAXIMA, PROTOS, STRIATA, RUBRA). С целью сравнения эффективности препарата Мирцера* и других стимуляторов эритропоэза в исследовании AMICUS пациенты контрольной группы получали эпоэтин-α или эпоэтин-β, а в исследовании ARCTOS – дарбэпоэтин-α. Эффективность препарата Мирцера* (1 раз в 2 недели) при коррекции анемии у диализных больных и больных на додиализном этапе подтверждена высокой частотой ответа на лечение в исследованиях ARCTOS (97,5 %) и AMICUS (93,3 %). В течение первых 8 недель исследования ARCTOS доля пациентов, у которых отмечено повышение уровня гемоглобина более 13,0 г/дл, в группе, получавшей дарбэпоэтин-α, была намного выше, чем при лечении препаратом Мирцера* (соответственно 33,5 и 12,4 %, p < 0,0001). Разница сохранялась на протяжении фазы подбора дозы и оценки ответа на лечение. В течение 28 недель доля пациентов, у которых отмечено повышение уровня гемоглобина более 13,0 г/дл, составила 80,6 и 67,7 % в группах соответственно (p < 0,0082) [33]. Следовательно, применение Мирцера позволяло у большего числа больных поддерживать уровни гемоглобина в узком целевом диапазоне 11–12 мг/дл.

В исследованиях MAXIMA, PROTOS, STRIATA, RUBRA показано, что поддерживающая терапия препаратом Мирцера* в течение года по эффективности не уступает другим стимуляторам эритропоэза и позволяет удерживать уровень гемоглобина в пределах целевых значений у больных с ХБП [20, 33].

При прямом переходе на лечение стимулятором эритропоэза длительного действия – Мирцерой* с эпоэтинов короткого действия удавалось сохранять стабильный уровень гемоглобина. При этом число инъекций Мирцеры* могло составлять 12 в год, а по безопасности препарат был сопоставим с эпоэтином-α, эпоэтином-β и дарбэпоэтином-α. При анализе подгрупп было установлено, что внутривенное или подкожное введение препарата Мирцера* один раз в месяц обеспечивает стабильный контроль гемоглобина, который не зависит от возраста, пола и наличия сахарного диабета при введении. Эффективность стимулятора эритропоэза Мирцера* не зависела от кратности и способа введения предшествующих стимуляторов эритропоэза [19, 33, 38]. Способность Мирцеры* восстанавливать и поддерживать стабильный уровень гемоглобина у больных с различными стадиями ХБП в сочетании с уменьшением кратности введения препарата обеспечивает предсказуемый контроль уровня гемоглобина и упрощает лечение анемии для врачей и пациента.

По безопасности препарат Мирцера* сопоставим с другими стимуляторами эритропоэза. В клинических исследованиях частота и характер нежелательных явлений были сходными при применении Мирцеры* и эпоэтина-α, эпоэтина-β и дарбэпоэтина-α [33]. Большинство нежелательных реакций при лечении стимулятором эритропоэза длительного действия Мирцера* были легкими или умеренными. Чаще всего встречались артериальная гипертензия (13 и 14 % соответственно), диарея (11 и 11 %), назофарингит (11 и 10 %).

Частота серьезных нежелательных явлений при лечении препаратом Мирцера* была несколько ниже, чем в группах сравнения (соответственно 37 и 40 %) [33]. Несколько чаще встречались пневмония (соответственно 2,4 и 3,1 %) и инфаркт миокарда (1,7 и 1,9 %).

В соответствии с рекомендациями по применению стимулятора эритропоэза длительного действия Мирцера* необходимо добиться контроля АД. Во время лечения его следует постоянно мониторировать [49, 50]. Пациентов целесообразно информировать о важности приверженности к антигипертензивной терапии и соблюдении диеты. Если АД плохо контролируется медикаментозно, то следует снизить дозу или приостановить терапию Мирцерой* [50].

В клинических исследованиях препарата Мирцера* примерно у 27 % больных на додиализном этапе ХБП и больных, получавших лечение диализом, потребовалось усилить антигипертензивную терапию. У некоторых больных (очень редко ≥ 1/10000 и < 1/1000) с ХБП при лечении препаратом Мирцера*, как и другими стимуляторами эритропоэза, развивались гипертоническая энцефалопатия [50].

Безопасность препарата Мирцера* не установлена у больных с гемоглобинопатиями, эпилепсией, тромбоцитозом (число тромбоцитов > 500 × 109/л), поэтому в таких случаях следует соблюдать осторожность при применении препарата [49, 50].

По данным U. Sauressing и соавт. (2007) [51], стоимость лечения анемии препаратами короткого действия (инъекции 3 раза/неделю) в Центре гемодиализа Германии составляла в среднем 17 000 €/100 больных, в Великобритании – 18 379 ₤/100 больных (без учета стоимости эпоэтинов). В случае замены эпоэтинов короткого действия стимулятором эритропоэза длительного действия Мирцера* (инъекции 1 раз в месяц) расходы на лечение анемии в Центре гемодиализа Германии расчетно могли бы снизиться на 58, а в Великобритании – на 35 %.

Таким образом, Мирцера* – это единственный препарат, который может вводиться один раз в месяц, обеспечивает стабильный и стойкий контроль уровня гемоглобина независимо от предыдущей схемы применения других стимуляторов эритропоэза. В фазу коррекции III фазы введение препарата Мирцера* каждые две недели приводило к плавному и постоянному росту уровня гемоглобина, целевые значения которого были достигнуты у 97,5 % пациентов. В исследованиях III фазы у больных, получавших стимуляторы эритропоэза более короткого действия, установлена возможность прямого перехода на применение Мирцеры* 1 раз в месяц. При этом стабильный контроль уровня гемоглобина достигался как при внутривенном, так и при подкожном введении препарата независимо от возраста, пола больных и сопутствующих заболеваний. В клинических исследованиях переносимость препарата Мирцера* была хорошей. Профиль безопасности у пациентов ХБП был сопоставимым с таковым эпоэтинов-α, -β и дарбэпоэтина-α. Возможность стабильного контроля уровня гемоглобина и снижения числа инъекций при использовании Мирцеры* представляет собой преимущества для пациентов и медицинского персонала: сокращение числа инъекций позволит освободить время медперсонала, снизить риск инъекционных осложнений и повысить качество жизни больных. Применение препарата Мирцера в лечении анемии у больных с различными стадиями ХБП позволит существенно уменьшить затраты на лечение этих больных. В настоящее время Мирцера разрешена к клиническому применению и доступна на территории нашей страны (зарегистрирована в Российской Федерации 28 марта 2008 г., ЛСР-002182/08, ЛСР-003049/09 [50]).