English
Болезнь Шегрена (БШ), или первичный синдром Шегрена, – системное заболевание, в патогенезе которого ведущую роль играют хронический аутоиммунный и лимфопролиферативный процессы с преимущественным поражением слюнных (сиалоаденит) и слезных (сухой кератоконъюнктивит) желез. В процесс могут вовлекаться и другие экзокринные органы. Вторичный синдром Шегрена отмечается и при ряде системных заболеваний, прежде всего при ревматоидном артрите (5–25 %), аутоиммунных заболеваниях печени (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени) и щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит Хашимото) у 50–75 % больных.
Распространенность БШ варьируется от 0,1 до 3,3 % в общей популяции и от 2,8 до 4,8 % среди лиц старше 50 лет. Заболевание встречается у женщин в 10–25 раз чаще, чем у мужчин, и обычно дебютирует в возрасте 20–50 лет. У детей наблюдается редко. В развитии заболевания определенное значение придают вирусным антигенам, в первую очередь сиалотропным вирусам герпетической группы (cytomegalovirus, Epstein–Barr virus, herpes virus VI типа) и лимфотропным (HIV, HTLV–I) вирусам. Подтверждением тому служит выделение вирусных частиц из пораженной ткани слюнных желез, обнаружение антивирусных антител, а также наличие молекулярной мимикрии между вирусами и аутоантигенами слюнных и слезных желез.
Выявление случаев БШ, других аутоиммунных заболеваний и/или различных аутоантител у родственников позволяет обсуждать роль генетических факторов в патогенезе БШ.
В патогенезе заболевания ведущую роль играет В-клеточная дисфункция с образованием аутоантител IgG–антиRo52kD, 60kD, анти–La и РФ, а также криоглобулинов с моноклональным РФ. У 5–16 % больных развиваются В-клеточные лимфомы. Морфологическим признаком заболевания является лимфоидная инфильтрация секретирующих эпителиальных желез, других органов и тканей, вовлеченных в системный процесс.
У большинства больных заболевание дебютирует одно- или двусторонним паротитом с лихорадкой. Нередко первыми симптомами заболевания являются сосудистая пурпура и суставной синдром. В анализах крови отмечают увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемию, лейкопению, высокие цифры РФ и ЦИК. Такое начало характерно для подострого варианта течения заболевания. В ряде случаев начало заболевания имеет стертые проявления (хронический вариант течения) и характеризуется постепенным развитием сухости полости рта, прогрессирующим пришеечным кариесом зубов, постепенным увеличением околоушных слюнных желез, симптомами конъюнктивита/кератоконъюнктивита. Синдром повышенной СОЭ у части больных длительно может быть единственным проявлением болезни Шегрена.
Наиболее характерным клиническим признаком поражения слезных желез при БШ является сухой кератоконъюнктивит, отмеченный у 80 % больных. Вторым обязательным и постоянным признаком БШ считается хронический паренхиматозный сиалоаденит. Генерализованный сухой синдром включает также суб- и атрофический ринофаринголарингит, сухость кожи, субатрофический или атрофический бронхит, гастрит, панкреатит (рис. 1). Помимо поражения экзокринных желез при БШ отмечают и внежелезистые системные проявления. Среди них превалируют поражение легких (77 %) и суставной синдром (70 %) (рис. 2).
Поражение почек наблюдается у трети больных и чаще проявляется тубулоинтерстициальным нефритом (ТИН) (рис. 3), который может выходить на первый план в клинической картине заболевания, что нередко приводит к трудностям диагностики.
Представляемое клиническое наблюдение иллюстрирует данную ситуацию.
Больная С. 62 лет, в прошлом – бухгалтер-экономист (рис. 4). Считает себя больной с 1999 г., когда появились и стали нарастать недомогание, мышечная слабость, боли в суставах. При обследовании обнаружены изменения в анализах (лейкоцитурия и высокие показатели СОЭ), что в сочетании с субфебрилитетом трактовалось как хронический пиелонефрит с частыми обострениями, по поводу чего периодически проводилась антибиотикотерапия.
Значительное ухудшение самочувствия – в январе 2007 г., когда стали нарастать выраженная слабость, в т. ч. мышечная, снижение аппетита, появление тошноты, субфебрильной температуры. За короткий период масса тела снизилась с 50 до 44 кг. Проводилось обследование с онкологической настороженностью: УЗИ органов брюшной полости, ректороманоскопия, гастроскопия. Патологических изменений не выявлено. В то же время в анализах вновь выявлена значительная лейкоцитурия, заподозрено обострение пиелонефрита, в связи с чем была направлена в клинику им. Е.М. Тареева. При поступлении состояние оценивалось как тяжелое в связи с выраженной миопатией, постоянным субфебрилитетом. Объективно: кожные покровы и слизистые сухие, чистые; температура тела – 37,3 °С. Аускультативно в легких – дыхание слева жесткое, хрипов нет; тоны сердца приглушены, ритмичны, шумов нет; АД – 130/90 мм рт. ст.
Выявлены изменения при КТ легких (в верхушке правого легкого заметны мелкоочаговые тени средней интенсивности с достаточно четкими и ровными контурами). Отмечены следующие изменения в моче: депрессия относительной плотности (1005), стойкая щелочная реакция (pH 8), белок (0,2 г/л), лейкоциты (3–5 в поле зрения). Обращают на себя внимание выраженные электролитные нарушения (гипокалиемия до 2,3 мкэв/л, снижение суточной экскреции калия с мочой), креатинин крови – 1,3 мг/дл. Скорость клубочковой фильтрации – 45 мл/мин (по MDRD). По данным электрокардиограммы – снижение кровоснабжения миокарда гипертрофированного левого желудочка в области переднебоковой стенки.
Выявлены иммунологические изменения: высокий уровень ревматоидного фактора (224 МЕ/мл), повышенный уровень иммуноглобулинов (IgA-570 МЕ/мл, IgG-2520 МЕ/мл). Дифференциальный диагноз проводился между специфической инфекцией (туберкулезом) и лимфопролиферативным заболеванием. С учетом 4-кратного повышения кишечного онкомакера СЕА были исключены болезнь Крона, туберкулез кишечника, лимфопролиферативное заболевание. Диагностирован хронический тубулоинтерстициальный нефрит с канальцевыми нарушениями, с переходящим нарушением азотовыделительной функции почек. Проводилась коррекция электролитных нарушений, назначен верошпирон 100 мг.
В период повторной госпитализации в клинику в ноябре–декабре 2007 г. наряду с тубулоинтерстициальным нефритом в клинической картине впервые появились и стали преобладать признаки сухого синдрома (ксеростомия, сухой кератоконъюнктивит), что явилось основанием для обсуждения диагноза болезни Шегрена. При обследовании отмечены снижение концентрационной функции почек (относительная плотность мочи в пробе по Зимницкому – 1002–1010 при диурезе 900 мл/с) и фильтрационной функции (скорость клубочковой фильтрации по MDRD – 33 мл/мин, сывороточный креатинин – 1,66 мг/дл), щелочная реакция (pH 7); протеинурия (0,26 г/л), лейкоцитурия (20–30 в поле зрения); высокая активность ревматоидного фактора (289 МЕ/мл) и иммуноглобулинов G (2480 мг/дл), а также впервые были выявлены Ro- и La-антитела в высоких титрах. При осмотре в щелевой лампе и окраске конъюнктивы и роговицы флуоресцеинолом окулистом были выявлены признаки сухого кератоконъюнктивита. Поражение почек трактовалось как одно из системных проявлений болезни Шегрена наряду с аутоиммунным тиреоидитом и выражено протекающей миопатией. При вирусологическом исследовании выявлены признаки хронической инфекции вируса Эпштейна–Бара (IgG и IgΜ, положительные антитела на вирус).
Было начато лечение глюкокортикостероидами – метипред 16 мг в сутки, проведено 4 сеанса “пульс”-терапии преднизолоном по 250 мг в/в. В результате проводимого лечения значительно улучшилось самочувствие больной, отмечена положительная динамика лабораторных показателей – нормализовался уровень общего белка, иммуноглобулинов, в 3 раза снизился уровень РФ, нормализовались показатели электролитов крови. Уровень сывороточного креатинина – 1,56 мг/дл. Однако при попытке уменьшения дозы метипреда до 10 мг было отмечено усиление ксеростомии, суставного синдрома, в связи с чем повторно госпитализирована в клинику, где проведено 3 сеанса “пульс”-терапии преднизолоном в сверхвысоких дозах с общей дозой 1250 мг. К терапии добавлен азатиоприн 50 мг/сут. В связи с сохраняющейся высокой активностью заболевания и отсутствием стойкого терапевтического эффекта была направлена в НИИ ревматологии, где был подтвержден диагноз БШ и проведена биопсия почки. При морфологическом исследовании (биоптат почки представлен корковым слоем до 15 клубочков) 1 клубочек полностью склерозирован, в остальных клубочках отмечены небольшая очаговая пролиферация мезангиоцитов, очаговое расширение мезангия. Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии. Отдельные группы канальцев с расширенным просветом, заполненным белковыми цилиндрами. Очаговый склероз стромы с очаговыми лимфогистиоцитарными инфильтратами. Артериолосклероз. Амилоида не найдено. Заключение: картина укладывается в морфологию минимальных изменений в сочетании с тубулоинтерстициальными изменениями. Для усиления иммуносупрессивной терапии (метипред 8 мг/сут), проведено рять сеансов сочетанной “пульс”-терапии: циклофосфан 1000 мг (1 раз в 2 недели), преднизолон 500 мг (1 раз в 2 недели) с последующим введением циклофосфана 200 мг в/м каждые 2 недели. Суммарная доза циклофосфана за год составила 9 граммов. В результате проведенного лечения улучшились функциональные почечные показатели (скорость клубочковой фильтрации по MDRD – 58 мл/мин, канальцевая реабсорбция – 98,3 %, белка в моче нет, уровень сывороточного креатинина – 0,98 мг/дл), нормализовался уровень ревматоидного фактора, хотя титры Ro- и La-антител, а также АНФ оставались высокими. Амбулаторно продолжала принимать метипред в дозе 8 мг/сут с постепенным снижением до 4 мг/сут. Циклофосфан отменен в августе 2009 г. В ноябре 2009 г. при госпитализации в клинику им. Е.М. Тареева отмечена ремиссия заболевания, в т. ч. относительная плотность мочи – 1010, pH – 7,5, креатинин крови – 1,1 мг/дл, калий – 3,9 мкэв/л, скорость клубочковой фильтрации – 53 мл/мин (по MDRD), канальцевая реабсорбция – 97,9 %, отрицательный ревматоидный фактор, низкий уровень АНФ, нормальный уровень СОЭ (4 мм/ч). Продолжен прием поддерживающей дозы метипреда 5 мг/сут, назначен плаквенил 400 мг/сут.
Таким образом, анализ течения заболевания позволил констатировать у больной болезнь Шегрена с генерализованным сухим синдромом (сухой кератоконъюнктивит, ксеростомия, двустороннее увеличение околослюнных и околоушных желез, прогрессирующий кариес зубов, субатрофический ринофарингит, сухость кожи), ряд системных проявлений: тубулоинтерстициальный нефрит с тяжелыми канальцевыми нарушениями (гипостенурия, нарушение ацидификации с рецидивами инфекции мочевых путей и нефролитиазом – конкремент левой почки, гипокалиемия) и нарушением азотвыделительной функции почек, а также суставов (правосторонний сакроилеит) и щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит); леченный кортикостероидами и цитостатиками, в т. ч. в сверхвысоких дозах (суммарная доза циклофосфамида – 9 граммов).
В представленном наблюдении клиническая картина заболевания характеризуется прежде всего системными проявлениями болезни: тубулоинтерстициальным нефритом с канальцевыми дисфункциями, приведшими к электролитным нарушениям (гипокалиемия, клинически проявляющаяся ложной миопатией), а стойкое снижение ацидификации мочи предрасполагало к обострениям вторичного пиелонефрита, рецидивирующему образованию конкрементов. Клинико-лабораторная активность заболевания на протяжении 2 лет наблюдений оставалась высокой. В результате лечения глюкокортикостероидами и цитостатиками, в т. ч. и “пульс”-терапией в высоких и сверхвысоких дозах (циклофосфамид суммарно – 9 граммов), достигнуто улучшение состояния: уменьшился “сухой синдром”, полностью купирован суставной синдром, восстановился электролитный баланс (калий – 3,9 мкэв/л, натрий – 146 мкэв/л), нормализовался уровень сывороточного креатинина – 1,06 мг/дл, относительная плотность мочи – 1010, осадок мочи без патологии. Продолжен прием метипреда в поддерживающей дозе 4 мг/сут.
Поражение почек при БШ в основном представлено ТИН. Спектр канальцевых нарушений при интерстициальном нефрите широк и может быть представлен клинически значимым или латентным почечным дистальным канальцевым ацидозом I типа (ДПКА) и реже – комплексной проксимальной дисфункцией: синдромом де-Тони–Дебре-Фанкони с почечным канальцевым ацидозом II типа. ДПКА встречается у 20–25 % больных, и основной его причиной является снижение или отсутствие секреции ионов водорода в просвет канальца или нарушение обратной диффузии ионов водорода из просвета канальца в клетку. Как возможную причину обсуждают также снижение доступности мочевых буферов – аммония и фосфатов. ДПКА характеризуется нарушением ацидификации мочи в дистальном отделе нефрона – рН мочи не становится ниже 6,0; реабсорбция бикарбонатов проксимальных канальцев не снижена. Развивается системный ацидоз с цепью метаболических нарушений, приводящих к тяжелой гипокалиемии, гиперкальциемии. Избыток кальция в моче, а также снижение почечной экскреции цитратов вследствие высокого pH мочи создают предпосылки к образованию кальциевых камней, развитию нефрокальциноза (при pH мочи около 6,0 экскретируемый кальций становится нерастворимым и легко осаждается). Таким образом, мочекаменная болезнь, нефрокальциноз, рецидивирующие гипокалиемические параличи – нередкие осложнения канальцевого ацидоза, развивающиеся вследствие ТИН при БШ. При длительном течении БШ частота развития мочекаменной болезни достигает 40 %, при этом иногда она предшествует развитию клинических проявлений заболевания.
У части больных отмечают симптомы, преимущественно связанные с поражением проксимального канальца, – синдром де Тони–Дебре-Фанкони. Его характерной чертой является нарушение в проксимальном канальце транспорта аминокислот, моносахаридов, натрия, калия, кальция, фосфора, бикарбоната, мочевой кислоты и белков. В результате этих нарушений могут развиться генерализованная аминоацидурия, глюкозурия, истощение запасов Na в организме, гиперкальцийурия, гипофосфатемия, проксимальный почечный канальцевый ацидоз, гиперурикозурия с гипоурикемией и канальцевая протеинурия.
Значительно реже при БШ описывают развитие гломерулонефрита (ГН) – мезангиального (мезангиокапиллярный, мезангиопролиферативный) или мембранозного типа. Тяжелые формы ГН с нефротическим синдромом и развитием почечной недостаточности чаще наблюдаются у больных БШ с криоглобулинемией. Для БШ наиболее характерны медленнопрогрессирующие формы ГН и ТИН с медленным развитием почечной недостаточности.
Морфологические признаки поражения почек у большинства больных неспецифичны. В части случаев выявляются очаговые канальцевые депозиты, неравномерное утолщение базальной мембраны, лимфогистиоцитарная инфильтрация.
В представленном наблюдении болезнь Шегрена длительное время оставалась недиагностированной. Основные проявления сухого синдрома были выявлены на поздних этапах, а “почечный” дебют заболевания трактовался как хронический пиелонефрит. Нарушение канальцевых функций привело к тяжелой гипокалиемии и развитию мышечной слабости, в основном определявшие состояние больной. Адекватная иммуносупрессивная терапия позволила добиться ремиссии болезни, что привело в т. ч. к нормализации электролитных нарушений и исчезновению мышечной слабости.
