English
Острая склеродермическая нефропатия (ОСН; склеродермический почечный криз) – острая или быстропрогрессирующая почечная недостаточность, обусловленная тяжелым генерализованным окклюзирующим поражением внутрипочечных сосудов, патогенетически связанным с системной склеродермией. Будучи на первый взгляд “редким” осложнением нечасто встречающегося системного заболевания, ОСН сегодня – одно из наиболее труднокупируемых и угрожающих жизни проявлений системной склеродермии. Интерес к изучению клинико-патогенетических особенностей склеродермического почечного криза сохраняется еще и потому, что он представляет собой уникальную модель быстропрогрессирующего органного фиброза, ассоциированного с выраженными гемодинамическими нарушениями, которая может быть использована для оценки эффективности принципиально новых терапевтических стратегий и отработки режимов их использования.
Как правило, склеродермический почечный криз возникает в течение первых 5 лет с момента дебюта болезни у пациентов с распространенным кожным поражением, вовлечением других внутренних органов (пищевод, сердце, легкие) [1, 2]. Тем не менее ОСН может стать и первым проявлением системной склеродемии [3], развивающимся задолго до других ее характерных клинических признаков [4]. Cклеродермический почечный криз всегда отражает тяжесть течения системной склеродермии и является одним из наиболее достоверных маркеров неблагоприятного прогноза.
Источником данных о частоте склеродермического почечного криза служат преимущественно составляемые в специализированных клинических центрах регистры, суммирующие опыт обследования, лечения и длительного наблюдения за больными системной склеродермией. Можно предположить, что ОСН является самой частой формой поражения почек при системной склеродермии, требующей специализированной медицинской помощи, в то время как другие варианты, например хроническая склеродермическая нефропатия, часто остаются малосимптомными, не приобретая, таким образом, ведущего клинического и прогностического значения и в связи с этим их своевременно не распознают. S. Guerini и соавт. (2007) [1] обнаружили признаки почечного поражения у 19 из 193 обследованных пациентов, страдавших системной склеродермией. У 11 из 19 больных был констатирован склеродермический почечный криз, у 5 – хроническая склеродермическая нефропатия, у 2 – нефротический синдром, индуцированный D-пеницилламином, у 1 – ANCA-ассоциированный гломерулонефрит. В целом признаки ОСН обнаруживают не более чем у 10 % больных системной склеродермией, но в группе высокого риска, характеризующейся высокой активностью заболевания и быстрым вовлечением органов-мишеней, а также получающей некоторые лекарственные препараты, частота склеродермического почечного криза может достигать 20 % [5]. ОСН как первое проявление системной склеродермии встречается крайне редко и служит предметом описания в виде отдельных клинических наблюдений [3, 4, 6].
Роли генетических детерминант, возможно, предрасполагающих к развитию системной склеродермии, например HLADQB1, HLA-DR5, HLA-DR2 [7], в развитии склеродермического почечного криза установить не удалось. В то же время известно, что склеродермический почечный криз развивается у 25 % пациентов, имеющих антитела к РНК-полимеразе III, а также у пациентов с антителами к топоизомеразе. При этом он редко выявляется у пациентов, имеющих антицентромерные антитела и страдающих лимитированной формой склеродермии (процесс ограничен кожей кистей, шеи и лица; органные нарушения менее выражены и присоединяются поздно) [8–10]. Проанализировав 46 больных системной склеродермией, V. Codullo et al. (2009) [11] показали, что в группе с ранним (< 18 месяцев “стажа” заболевания) развитием склеродермического почечного криза достоверно чаще удается обнаружить антитела к РКН-полимеразе.
Очевидно, что в развитии склеродермического почечного криза заметно большее значение имеют внешнесредовые факторы, реализующие свои эффекты при определенных особенностях течения болезни – высокой активности, обычно сохраняющейся на протяжении первых 4–5 лет ее существования. Среди факторов, инициирующих склеродермический почечный криз, определенное значение имеют неспецифические, в целом схожие с провоцирующими развитие и прогрессирование других системных заболеваний, протекающих с вовлечением почек (переохлаждение, инсоляция, травма, вирусные и бактериальные инфекции, кровотечения, прекращение приема лекарственных препаратов, использующихся для лечения системной склеродермии). Провоцировать развитие ОСН может также беременность, при этом экскреция белка с мочой может достигать значительных величин, что не вполне типично для склеродермического почечного криза, развивающегося при других обстоятельствах [12]. Описано также формирование склеродермического почечного криза непосредственно после аборта [13]. ОСН может также развиваться после массивной кровопотери [14]. У большинства пациентов индуктора почечного склеродермического криза выделить не удается.
Более определенно можно говорить о факторах риска ОСН. К ним относятся распространенное и/или прогрессирующее склеродермическое поражение кожи, относительно непродолжительный (≤ 5 лет) “стаж” болезни, прогрессирующее поражение внутренних органов (сердца, легких, в т. ч. легочная артериальная гипертензия), вовлечение крупных (локтевых, коленных) суставов, прием циклоспорина, высоких доз глюкокортикостероидов в дебюте заболевания, а также применение рентген-контрастных агентов и употребление наркотиков.
Исходно тяжелое кожное и органное поражение при системной склеродермии – один из главных факторов риска ОСН [15]. Вероятность склеродермического почечного криза выше в течение первых 5 лет с момента дебюта болезни, а также при наличии выраженного уплотнения кожи, перикардиального выпота и хронической сердечной недостаточности, обусловленной склеродермическим поражением сердца. Нарастание плотности кожи нередко непосредственно предшествует развитию ОСН [16]. Анализ группы из 133 больных системной склеродермией, включенных в исследование The High-Dose Versus Low-Dose D-Penicillamine in Early Diffuse Systemic Sclerosis Trial [17], продемонстрировал, что вероятность склеродермического почечного криза в 10 раз возрастает при выраженном уплотнении кожи (величины кожного индекса Rodnan >20), в 16,1 – при поражении крупных суставов, в 2,9 – при наличии признаков поражения сердца и в 3,6 раза – у пациентов, принимающих преднизолон. На базе данных, включившей 826 больных системной склеродермией в возрасте старше 16 лет, наблюдавшихся в Университете Питтсбурга с 1980 по 2005 г., R.T. Domsic et al. (2010) [18] показали, что у пациентов с большим темпом нарастания толщины кожи в течение 2 лет вероятность склеродермического почечного криза возрастает в 2,05 раза (р = 0,02); с ним сопряжена и большая смертность – в этой группе был отмечен прирост риска смерти в 1,72 раза (р = 0,01). Европейский регистр EULAR – EUSTAR [19] показал, что склеродермический почечный криз, как и интерстициальное легочное поражение, чаще наблюдают при синовите, вовлечении сухожилий и формировании суставных контрактур.
Развитие ОСН чаще наблюдают у больных, принимающих глюкокортикостероиды, особенно у тех, кому эти препараты назначили уже в начале заболевания. Именно поэтому использование глюкокортикостероидов принято считать одним из главных факторов риска склеродермического почечного криза [3, 4, 16], и данная точка зрения поддерживается многочисленными описаниями его развития непосредственно после начала преднизолона или метилпреднизолона, особенно в сверхвысоких дозах [17]. В исследовании типа “случай–контроль”, включившем 110 пациентов, страдавших системной склеродермией, было отмечено, что ОСН развивается в 3 раза (36 и 12 % соответственно, р<0,0001) чаще у тех, кто в течение предшествующих 6 месяцев получал глюкокортикостероиды в высоких дозах: преднизолон >15 мг/сут или его эквиваленты. Тем не менее прием низких доз глюкокортикостероидов, в т. ч. продолжительный, не был сопряжен с увеличением риска склеродермического почечного криза [18].
Приведенные данные заставляют с осторожность относиться к применению глюкокортикостероидов у пациентов с активной системной склеродермией, особенно в течение первых 5 лет существования заболевания и при прогрессирующем поражении кожи, крупных суставов и внутренних органов. У этой категории больных назначение больших доз глюкокортикостероидов может приводить к увеличению риска склеродермического почечного криза. Можно предполагать, что глюкокортикостероиды в высоких дозах усугубляют типичные для системной склеродермии нарушения микроциркуляции [20, 21], в т. ч. локально-почечные, что является инициальным этапом формирования ОСН. По-видимому, расстройства микроциркуляции максимальны после прекращения использования сверхвысоких доз глюкокортикостероидов и именно поэтому непосредственно после сеансов “пульс”-терапии этими препаратами возможно возникновение склеродермического почечного криза [18]. Тем не менее сам по себе факт применения глюкокортикостероидов не следует однозначно рассматривать как обстоятельство, предрасполагающее к возникновению ОСН. Связь увеличения риска ее формирования с приемом глюкокортикостероидов в высоких дозах может быть, по крайней мере частично, объяснена тем, что их назначают преимущественно наиболее тяжелым пациентам с прогрессирующим течением системной склеродермии, подразумевающим возможность вовлечения почек. Так, в уже упоминавшемся исследовании The High-Dose Versus Low-Dose D-Penicillamine in Early Diffuse Systemic Sclerosis Trial [16] показано, что частота ОСН возрастает у больных, получающих преднизолон только в том случае, если у них имеются выраженное уплотнение кожи и поражение крупных суставов, оказавшиеся наиболее значимыми независимыми факторами риска. В отсутствие тяжелого кожного и суставного поражения, напротив, частота склеродермического почечного криза не увеличивалась даже в группе больных, принимавших преднизолон. Таким образом, применение глюкокортикостеродов ассоциировано с увеличением риска ОСН, в первую очередь при назначении их в высоких дозах, относительно небольшой продолжительности системной склеродермии, но особенно – при активном кожном, суставном и висцеральном поражениях.
Среди лекарственных препаратов с иммунодепрессивным действием, провоцирующих склеродермический почечный криз, называют также циклоспорин [16]. Следует, тем не менее, подчеркнуть, что ОСН, включая фатальную, чаще возникает не в процессе лечения, а после отмены циклоспорина [22]. Установлена возможность возникновения ОСН у лиц, злоупотребляющих кокаином [23].
Примером ятрогенной системной склеродермии, часто протекающей со склеродермическим почечным кризом, является возникающее после использования контрастных агентов, содержащих гадолиний, во время магнитно-резонансной томографии. В течение нескольких недель после процедуры на коже образуются болезненные красные бляшки, в дальнейшем сменяющиеся распространяющимися очагами кожного уплотнения, приобретающими вид кожуры апельсина. В последующем вовлекаются крупные суставы, возможно легкие и сердце, почти всегда отмечается нарастающая почечная недостаточность, первоначально стереотипно интерпретируемая как связанная с рентген-контрастной нефропатией. Данную клиническую ситуацию иногда обозначают как нефрогенная системная склеродермия [24]. Как правило, выраженность кожного процесса коррелирует с тяжестью почечного поражения [25]. Смертность при индуцированном гадолиний-содержащими контрастными агентами почечном склеродермическом кризе может достигать 30 % [26]. Факторами риска индуцированной гадолиниевыми контрастами ОСН считают исходное ухудшение фильтрационной функции почек, в т. ч. достигающее степени терминальной почечной недостаточности, высокие дозы примененных контрастных агентов, а также эндотелиальная дисфункция любого происхождения, синдром перегрузки железом и метаболический ацидоз [27].
Причину и факторы риска ОСН удается идентифицировать далеко не всегда. Более того, даже если причина, спровоцировавшая склеродермический почечный криз, установлена, ее устранение часто не сопровождается отчетливой положительной динамикой признаков почечного поражения. В связи с этим неотложные лечебные мероприятия, направленные на предупреждение угрожающих жизни осложнений ОСН, связанных преимущественно с нарастанием почечной недостаточности и выраженной артериальной гипертензией, должны начинаться немедленно – еще до выявления возможных этиологических факторов.
Инициальные звенья патогенеза ОСН остаются не установленными. Принципиально важными механизмами развития склеродермического почечного криза считают генерализованное поражение почечного микроциркуляторного русла в виде отека и набухания эндотелиоцитов, спазма приносящих гломерулярных артериол (“почечный синдром Рейно”); нарушение барьерной функции эндотелиоцитов c экспрессией ими маркеров эндотелий-зависимого звена гемостаза, медиаторов фиброгенеза (трансформирующий фактор роста бета – TGFβ) и вазоконострикторных молекул (ангиотензин II, эндотелин-1); расстройство внутрипочечной гемодинамики с нарастающей ишемией почечной ткани; гиперпродукцию ренина с последующей выраженной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В дальнейшем развивается стойкий спазм приносящей и выносящей артериол почечных клубочков с дальнейшим нарастанием нарушений внутрипочечной гемодинамики, усугубляемым ростом системного АД, трансмиссирующегося на гломерулярные капилляры. Для склеродермического почечной криза характерна задержка натрия вследствие преобладания антинатрийуретических гуморальных систем (в т. ч. РААС) с закономерным нарастанием артериальной гипертензии, приобретением ею черт злокачественности. Реализация негемодинамических эффектов ангиотензина II и альдостерона – локально-почечная активация медиаторов фиброгенеза (например, TGFβ) дополняется тромбогенезом на уровне почечного микроциркуляторного русла, в основном реализующимся за счет увеличения активности эндотелий-зависимого звена гемостаза и одновременной депрессии локально-почечных систем фибринолиза, в конечном итоге приводящими к быстопрогрессирующему почечному фиброзу. Отличительной патогенетической чертой склеродермического почечного криза можно считать генерализованный характер экспрессии медиаторов вазоконстрикции в почечной ткани: так, гиперэкспрессию эндотелина-1 удается обнаружить как в гломерулярных эндотелиоцитах, так и в артериолах [28].
Становление ОСН подразумевает интенсивную фибротическую трансформацию как клубочков, так и структур почечного тубулоинтерстиция, а также внутрипочечных сосудов с одновременным накоплением экстрацеллюлярного матрикса [29]. В патогенезе склеродермического почечного криза могут принимать непосредственное участие и некоторые патологические иммунологические феномены, потенциально ассоциированные с системной склеродермией, например антитела к кардиолипину, при наличии которых в почечном поражении преобладает тромботическая микроангиопатия [30], а также ANCA [31 – 35], обусловливающие формирование ОСН аналогично быстропрогрессирующему гломерулонефриту при системных некротизирующих васкулитах.
Развитие почечного склеродермического криза, индуцируемого гадолиниевыми контрастами, связывают с их ионизацией, сопровождающейся появлением иона Gd3+, и депозицией комплексов, его содержащих, в органах-мишенях (почка, кожа), приводящих к миграции и активации CD34+, CD45+, проколлаген+ предшественников фибробластов. В дальнейшем эти клетки играют центральную роль в модуляции процессов органного фиброгенеза. При стойком снижении СКФ экскреция гадолиниевых контрастов замедляется, что приводит к заметному увеличению риска возникновения острой склеродермической почки у пациентов с исходно существующей хронической почечной недостаточностью [36].
ОСН, таким образом, представляет собой модель быстропрогрессирующего почечного фиброза, в основе которого лежат генерализованные расстройства микроциркуляции и в большей степени гемодинамические и ишемические, но не иммунные механизмы. Дальнейшее изучение патогенеза склеродермического почечного криза представляет большой интерес, в первую очередь с точки зрения разработки новых терапевтических стратегий, направленных на торможение нефросклероза.
Достоверных предвестников ОСН не существует, очень часто она развивается внезапно [5, 37]. Как правило, к моменту ее дебюта у пациентов уже выявляется распространенное кожное поражение, нередко – вовлечение сердца, легких [2, 6].
Клинические признаки склеродермического почечного криза:
• появление или нарастание артериальной гипертензии с приобретением ею признаков злокачественности (крайне редок нормотензивный вариант склеродермического почечного криза);
• прогрессирующее ухудшение функции почек; нередко с уменьшением диуреза вплоть до олигоанурии;
• протеинурия (нефротический синдром не характерен), микрогематурия;
• гипертоническая ретинопатия с возможным ухудшением зрения;
• гипертензивная энцефалопатия (типичны судороги);
• хроническая сердечная недостаточность, осложненная отеком легких и обусловленная как озлокачествлением артериальной гипертензии, так и склеродермическим поражением сердца.
Случаи, когда склеродермический почечный криз протекает без артериальной гипертензии, возможны, но встречаются крайне редко [6]. Возможно сочетание ОСН с генерализованным поражением сосудов малого круга кровообращения, сопровождающимся легочной артериальной гипертензией [10], а также альвеолярным кровотечением [38], в т. ч. диффузным [39].
Cклеродермический почечный криз может сочетаться с гемолитической анемией. Типично значительное увеличение активности ренина плазмы, в определенной степени отражающее тяжесть прогноза [40].
Склеродермический почечный криз диагностируют, ориентируясь на результаты анализа особенностей анамнеза (быстропрогрессирующий характер почечной недостаточности, появление или нарастание артериальной гипертензии), клинических (гипертензивная энцефалопатия, левожелудочковая сердечная недостаточность) и лабораторных (гиперкреатининемия со значительным снижением СКФ, гиперкалиемия, гемолитическая анемия, увеличение плазменной активности ренина плазмы) признаков. Биопсию почки при ОСН, как правило, не проводят с учетом тяжести состояния пациентов. Склеродермический почечный криз дифференцируют от других вариантов почечного поражения, возможного при системной склеродермии (табл. 1).
Лечение склеродермического почечного криза подразумевает решение трех основных задач – снижение АД, торможение прогрессирования почечного фиброза и предупреждение потенциально фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Далеко не всегда на современном этапе эти задачи могут быть успешно решенными, в связи с чем многие пациенты с ОСН по-прежнему погибают в сравнительно короткие сроки с момента дебюта почечного поражения. Нередко функция почек ухудшается необратимо, требуя экстренного, а в дальнейшем и программного гемодиализа [6]. При необратимом ухудшении функции почек в исходе ОСН может быть выполнена также и трансплантация почки: выживаемость почечного трансплантата в течение первого года и в дальнейшем превышает 60 % [41]. Подходы к лечению склеродермического почечного криза представлены в табл. 2.
Прогноз при ОСН остается серьезным: именно она по-прежнему занимает одно из первых мест в структуре причин смерти больных системной склеродермией [48, 49]. Выживаемость в течение 5 лет не достигает 60 %; 23 % пациентов после первой атаки склеродермического почечного криза требуется периодический гемодиализ в течение последующих трех лет, еще у 41 % в результате первого эпизода функция почек необратимо ухудшается, в связи с чем эти пациенты нуждаются в программном гемодиализе [50]. Смерть при склеродермическом почечном кризе наступает от терминальной почечной недостаточности, острых нарушений мозгового кровообращения или отека легких как осложнения левожелудочковой сердечной недостаточности.
Перспективы в предупреждении и лечении почечного склеродермического криза связаны с поиском новых препаратов, обладающих антифиброгенным действием, в т. ч. блокаторов профиброгенных хемокинов и рецепторов к ним (например, пирфенидон – антагонист TGFβ). Кроме того, с точки зрения торможения прогрессирования поражения почечной ткани и борьбы с выраженной артериальной гипертензией необходимо целенаправленное изучение эффективности и безопасности агрессивной фармакологической блокады РААС (ингибитор АПФ + блокатор рецепторов ангиотензина II). С учетом наблюдающегося при ОСН значительного повышения плазменной активности ренина можно прогнозировать высокую эффективность прямого ингибитора ренина. Восстановлению внутрипочечной гемодинамики при склеродермическом почечном кризе могут также способствовать синтетические аналоги простагландинов, антагонисты эндотелина-1 и низкомолекулярные гепарины. ОСН в ближайшие годы останется реальностью, к которой должны быть готовы не только нефрологи, но и ревматологи, дерматологи, терапевты, а также врачи общей практики. Трудность лечения склеродермического почечного криза в настоящее время, тем не менее, дополняется определенным оптимизмом, связанным с возможным внедрением в практику ведения этих пациентов таргетных терапевтических стратегий.
