Эффективность “агрессивной” иммуносупрессивной терапии у больного пурпурой Шенлейна–Геноха фульминантного течения


С.В. Гуляев, А.Д. Мешков, П.И. Новиков, А.Г. Семеновых, Н.В. Никифорова, Н.Р. Носова

ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, Москва
Представлено наблюдение успешного лечения тяжелой пурпуры Шенлейна–Геноха.

Пурпура Шенлейна–Геноха (геморрагический васкулит) — системный васкулит, протекающий с поражением микроциркуляторного русла и морфологически характеризующийся отложением в сосудистой стенке IgA-содержащих иммунных комплексов. Клинически пурпура Шенлейна–Геноха проявляется кожными геморрагическими высыпаниями – “пурпурой” – в сочетании с поражением суставов, желудочно-кишечного тракта и почек [1].

Этиология пурпуры Шенлейна–Геноха до настоящего времени остается неизвестной. Развитие заболевания связывают с отложением в сосудистой стенке и тканях гранулярных IgA-содержащих депозитов с последующей активацией комплемента. Тем не менее патогенетическое значение IgA, а также причины его избыточной продукции остаются неясными. Показано, что неизмененная молекула IgA обладает противовоспалительными свойствами и не способна активировать комплемент. Высказывается предположение о компенсаторном характере гиперпродукции IgA в ответ на инфекционный процесс, возникающий в слизистых оболочках. Косвенным аргументом в пользу этой концепции является ассоциация пурпуры Шенлейна–Геноха с инфекциями респираторного и кишечного трактов. Тем не менее все попытки выявить специфический инфекционный возбудитель до настоящего времени не дали положительных результатов [2–6].

Клиническая картина пурпуры Шенлейна–Геноха складывается из четырех типичных проявлений: кожной геморрагической сыпи, поражения суставов, желудочно-кишечного тракта и почек. Заболевание может иметь острое начало и сопровождаться общими, конституциональными симптомами – слабостью, недомоганием, лихорадкой. В большинстве случаев болезнь развивается исподволь, постепенно и существенно не нарушает общего состояния. Как правило, такой вариант
начала болезни наблюдается при изолированном поражении кожи. Количество органных проявлений пурпуры Шенлейна–Геноха варьируется от одной-двух до комбинации всех четырех классических признаков, которые могут развиваться в любой последовательности в течение нескольких дней или недель болезни. Однако в большинстве случаев болезнь начинается с кожной геморрагической сыпи. Редко в процесс могут быть вовлечены и другие органы, в частности центральная нервная система и легкие [4, 7, 8].

Поражение внутренних органов при пурпуре Шенлейна–Геноха чаще всего проявляется абдоминальным синдромом и гломерулонефритом, частота которых, по данным различных авторов, колеблется от 19 до 53 и от 23 до 50 % соответственно [9, 10]. По нашим данным, частота поражения кишечника и почек составила 36 и 54 % (табл. 1).

Хотя поражение внутренних органов обнаруживают не у всех пациентов, именно оно обусловливает тяжесть состояния и определяет прогноз болезни в целом. Ранний прогноз в большинстве случаев обусловлен осложнениями абдоминального синдрома, в то время как отдаленный прогноз связан с развитием хронической почечной недостаточности или осложнениями длительной иммуносупрессивной терапии [4].

Долгое время пурпура Шенлейна–Геноха, впервые наблюдавшаяся у детей, считалась болезнью детского возраста. Однако в последние десятилетия показано, что, несмотря на наибольшую частоту геморрагического васкулита у детей, развитие болезни возможно в любом возрасте, в т. ч. у пожилых людей. Вместе с этим были выявлены различия в течении болезни у детей и взрослых. По мнению большинства авторов, пурпура Шенлейна–Геноха у детей имеет относительно доброкачественное течение с благоприятным исходом в большинстве случаев [7, 12–14]. В то же время у взрослых болезнь протекает более тяжело с длительным и резистентным к лечению поражением кожи и более частым исходом гломерулонефрита в хроническую почечную недостаточность [4, 12, 15, 16].

Приводим клиническое наблюдение пурпуры Шенлейна–Геноха с тяжелым абдоминальным синдромом и развитием угрожающего жизни кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (рис. 1).

Рисунок 1. График анамнеза заболевания.

Пациент 18 лет, студент архитектурного факультета. Считает себя больным с 05.12.2009, когда через 2 недели после ангины, по поводу которой проводилась антибактериальная терапия, остро появились боли в эпигастральной области, сопровождавшиеся тошнотой, однократно рвотой без примеси крови.
Был экстренно госпитализирован в хирургическое отделение по месту жительства, где при гастроскопии выявлено обширное эрозивное поражение слизистой оболочки желудка; клинически
значимых изменений в анализах крови и мочи обнаружено не было. Диагностирован острый гастрит, начата терапия ингибиторами протонной помпы. Через 5 дней при сохраняющихся абдоминалгиях появились обильная сливающаяся геморрагическая сыпь на коже нижних конечностей, боли и отеки коленных и голеностопных суставов, присоединились диарея до 6–7 раз в сутки, мелена. При динамическом обследовании выявлены анемия и следовая протеинурия. Высказано предположение о
геморрагическом васкулите. Была продолжена терапия инфузиями свежезамороженной плазмы, фраксипарином, аскорутином, противоязвенными препаратами без существенного эффекта: сохранялись абдоминалгии, требовавшие частого введения обезболивающих, суставной синдром, геморрагическая сыпь на коже туловища, верхних и нижних конечностей, лица. Больной потерял 7 кг массы тела в течение 10 дней. Для проведения дальнейшего обследования и определения терапии
был направлен в клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России. При поступлении состояние крайне тяжелое, что в первую очередь было обусловлено выраженным абдоминальным синдромом,
сохранялись резкие боли в животе, по поводу которых неоднократно применялись анальгетики. У пациента продолжалось желудочно-кишечное кровотечение, о чем свидетельствовали повторные эпизоды мелены, сопровождавшиеся тахикардией и снижением артериального давления. Отмечены тотальное геморрагическое поражение кожи с развитием изъязвлений на дистальных участках тела, отеки кистей и стоп, дефигурация коленных суставов (рис. 2 и 3).

Таблица 1. Частота органных проявлений пурпуры Шенлейна–Геноха.

Фотография стоп больного при госпитализации

Частота осложнений абдоминального синдрома у больных пурпурой Шенлейна–Геноха (n = 58) [19]

Фотография кистей больного при госпитализации

Живот при пальпации напряженный, болезненный в эпигастральной и околопупочной областях, но без перитонеальных симптомов. Впервые выявлены протеинурия 10 г/сут, микрогематурия, отмечены повышение уровня СРБ до 7 норм, тромбоцитоз. При исследовании маркеры вирусных гепатитов, результаты иммунологических тестов, включая исследование антител к цитоплазме нейтрофилов, были отрицательными; диагностирована пурпура Шенлейна–Геноха с тяжелым поражением кишечника, кожи и почек. С учетом тяжести абдоминального поражения и наличия протеинурии нефротического уровня была начата массивная иммуносупрессивная терапия: внутривенное введение метилпреднизолона с последующим пероральным приемом глюкокортикостероидов. Кроме того, для коррекции закономерного для этой болезни нарушения барьерной функции кишечника был назначен
сульфасалазин. Уже после первой инфузии метилпреднизолона отмечено существенное уменьшение выраженности болей в животе с их полным прекращением в дальнейшем. В течение последующей недели полностью регрессировал суставной синдром, наметилась тенденция к эпителизации язвенных дефектов кожи на кистях рук и стопах, но в связи с сохраняющейся нефротической протеинурией и гипоальбуминемией терапия была продолжена. В течение трех недель госпитализации отмечено снижение протеинурии в два раза, повышение уровня альбумина крови. В удовлетворительном
состоянии больной был выписан с рекомендациями продолжить внутривенное введение метилпреднизолона и циклофосфана еще в течение 6 месяцев, а также прием глюкокортикостероидов внутрь с последующим постепенным снижением дозы. За это время абдоминалгии, артралгии и кожные высыпания не рецидивировали. При контрольном обследовании в клинике в апреле 2010 г. протеинурия снизилась до следового уровня, существенно уменьшилась выраженность микрогематурии при сохранной функции почек.

Особенностью данного наблюдения является начало геморрагического васкулита сразу с тяжелого абдоминального синдрома, развившегося за несколько дней до появления характерных кожных высыпаний. Подобный вариант дебюта пурпуры Шенлейна–Геноха встречается редко [4, 17, 18] и может затруднять своевременную диагностику данного заболевания, что приводит к позднему началу иммуносупрессивной терапии. Состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение определило
крайне неблагоприятный прогноз у данного больного, тем не менее использование массивной иммуносупрессивной терапии позволило добиться регресса абдоминального синдрома уже на второй день лечения.

Клинические признаки кровотечения из различных отделов кишечника, по данным нашей клиники [19], отмечены у 35% больных геморрагическим васкулитом, превысив распространенность синдрома мальабсорбции, тонкокишечной непроходимости и других осложнений. В пяти наблюдениях
кровотечение было массивным и сопровождалось значительным снижением гемоглобина крови (табл. 2).

Другим висцеральным поражением, которое определяет отдаленный прогноз пациента, является гломерулонефрит. Среди факторов неблагоприятного прогноза при поражении почек в рамках пурпуры Шенлейна–Геноха выделяют развитие нефротического синдрома и повышение уровня креатинина в дебюте поражения почек, а также наличие синдрома артериальной гипертензии [16]. Несмотря на неблагоприятный прогноз почечного поражения, у нашего пациента достигнута
отчетливая положительная динамика со стороны поражения почек, что, по-видимому, можно объяснить своевременным началом адекватной иммуносупрессивной терапии. Кроме того, нам представляется, что определенную вспомогательную роль могло иметь назначение в составе комплексной терапии сульфасалазина, который, как было показано в наших исследованиях [19], обладает способностью снижать выраженность воспаления в кишечной стенке и уменьшать степень нарушения кишечной проницаемости. Снижение барьерной функции кишечника ассоциируется с высокой клинической активностью геморрагического васкулита, в частности с активным поражением кожи, что позволяет обсуждать патогенетическую роль хронического кишечного воспаления в развитии пурпуры Шенлейна–Геноха и обосновывает использование при этом заболевании сульфасалазина [19].

Лечение геморрагического васкулита представляет собой сложную терапевтическую проблему. В настоящее время нет научных доказательств преимуществ того или иного терапевтического подхода, которые были бы получены в соответствии с современными стандартами — в контролированных клинических испытаниях. Имеющаяся информация основывается главным образом на единичных наблюдениях и результатах открытых пилотируемых исследований, проведенных на небольших группах больных без использования рандомизации.

Поскольку отсутствуют единые взгляды на патогенез пурпуры Шенлейна–Геноха, рекомендации в отношении патогенетической терапии крайне противоречивы [4, 7, 14, 20–22]. По мнению большинства отечественных авторов, центральное место в патогенезе пурпуры Шенлейна–Геноха занимает генерализованный микротромбоваскулит, в связи с чем обязательным считается проведение терапии, направленной на улучшение микроциркуляции. Назначение иммуносупрессивной терапии
считается оправданным лишь при тяжелом течении болезни и при неэффективности других методов лечения. При легком течении заболевания и отсутствии висцеральных проявлений предпочтение отдается антиагрегантам (тиклопидин, дипиридамол) и ангиопротекторам (пентоксифиллин, никотиновая кислота). Комбинированный прием антиагрегантов и антикоагулянтов (гепарин, низкомолекулярные гепарины) используется при среднетяжелом течении болезни. В случае тяжелого поражения внутренних органов (абдоминальный синдром, неблагоприятные формы гломерулонефрита) к вышеперечисленным препаратам добавляют глюкокортикоиды и плазмаферез [14, 21–23].

Проведенные исследования показали низкую эффективность монотерапии дипиридамолом при всех формах пурпуры Шенлейна–Геноха [4, 24]. В некоторых работах [23] необходимое антиагрегационное действие достигалось сочетанным назначением дипиридамола с пентоксифилином и индометацином. Однако, по мнению ряда исследователей [4, 6], антиагрегационная терапия не предотвращает вовлечения в патологический процесс почек, а также не замедляет прогрессирования нефропатии и развития почечной недостаточности. В литературе отсутствуют убедительные данные об эффективности комплексной антитромботической терапии в отношении хронических кожных форм васкулита [4, 34].

Альтернативным подходом к лечению является ранняя иммуносупрессивная терапия, прежде всего глюкокортикоидами [4, 9, 13, 16]. Несмотря на кажущуюся логичность применения иммуносупрессантов при пурпуре Шенлейна–Геноха как при заболевании иммуновоспалительной природы результаты оценки эффективности препаратов этой группы при различных вариантах геморрагического васкулита крайне противоречивы [9, 15, 25, 28]. Показания к их назначению до сих пор активно
дискутируются. Кроме этого не существует единого взгляда в отношении целесообразности применения гормональной иммуносупрессивной терапии с превентивной целью.

Серьезной проблемой, ассоциированной с терапией глюкокортикоидами, является развитие нежелательных эффектов, что является одним из основных сдерживающих факторов в их длительном использовании.

В сравнительно крупных исследованиях [29, 30] продемонстрирована неэффективность глюкокортикоидов в отношении рецидивирующего кожного синдрома и предотвращения развития осложнений со стороны почек и ЖКТ. Существует мнение, что применение системных глюкокортикоидов у пациентов с неосложненными формами поражения ЖКТ возможно только в качестве терапии второй линии при несостоятельности лечения препаратами группы Н2-гистаминовых рецепторов или блокаторов протонной помпы [9]. Назначение гормональной иммуносупрессивной терапии, по мнению большинства авторов [4, 9, 28, 35, 36], показано лишь в случае тяжелых поражений желудочно-кишечного тракта в рамках системного васкулита, при этом желательно совместное наблюдение таких больных с врачами хирургического профиля.

При развитии тяжелого поражения почек (нефротического синдрома, быстропрогрессирующего нефрита) необходимость в проведении активной имуносупрессивной терапии не вызывает сомнений. Наиболее часто применяется “пульс”-терапия метилпреднизолоном в комбинации с другими негормональными иммуносупрессантами, прежде всего циклофосфаном [37, 38]. Некоторые авторы считают достаточным назначение стероидных “пульсов” в качестве монотерапии [34]. Представляют
интерес сообщения японских исследователей [39] о высокой эффективности “пульс”-терапии метилпреднизолоном и циклофосфаном в комбинации с урокиназой. По мнению этих авторов, действие урокиназы может быть основано на уменьшении выраженности внутриклубочковой гиперкоагуляции и растворении депозитов фибриногена/фибрина.

В последние годы активно изучается влияние донорского человеческого иммуноглобулина на течение пурпуры Шенлейна–Геноха. Была показана эффективность этого метода лечения в отношении резистентных к глюкокортикоидам кожно-суставного и абдоминального синдромов [24, 35].

В терапии кожного и суставного синдромов активно используются препараты сульфонового ряда (дапсон, димоцифон, сульфасалазин), обладающие схожей противовоспалительной активностью [14]. Помимо этого продемонстрирована их эффективность при абдоминальном синдроме. Способность
сульфонов быстро приводить к ремиссии таких проявлений пурпуры Шенлейна–Геноха, как тяжелое рецидивирующее поражение кожи и суставной синдром, а также низкая токсичность препаратов позволяют рассматривать их в качестве основного средства базисной терапии.

Таким образом, клиническое течение пурпуры Шенлейна–Геноха может существенно варьироваться от относительно доброкачественной кожно-суставной формы до фульминантных вариантов с тяжелым поражением внутренних органов. Использование массивной иммуносупрессивной терапии, включающей “пульс”-терапию преднизолоном и циклофосфаном, в ряде случаев позволяет изменить неблагоприятный прогноз болезни.


Литература


1. Jennette C., Falk R., Andrassy R. et al. Nomenclature of systemic vasculitis. Proposal of international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37:187–192.
2. Inoue C.N., Chiba Y., Morimoto T. et al. Tonsillectomy in the treatment of pediatric Henoch-Schönlein nephritis. Clin Nephrol. 2007;67:298–305.
3. Gillebout E., Thervet E., Hill G. et al. Henoch-Schönlein Purpura in adults: outcome and prognostic factors. J Am Soc Nephrol. 2002; 13:1271–1278.
4. Rostoker G., Desvaoux-Belghiti D., Pilatte Y. et al. Immunomodulation with low-dose immunoglobulins for moderate IgA nephropaty and Henoch-Schonlein purpura. Preliminary results of a prospective uncontrolled trial. Nephron 1995;69:327–334.
5. Szer I.S. Henoch-Schonlein purpura: when and how to treat. J Rheumatol. 1996;23:1661–1665.
6. Zaffanello M., Brugnara M., Franchini M. Therapy for children with Henoch-Schonlein purpura nephritis: a systematic review. Scientific World Journal. 2007;7:20–30.
7. Лыскина Г.А., Зиновьева Г.А., Кикинская Е.Г. Геморрагический васкулит у детей. Медицинская газета. 2001;11.
8. Насонова В.А. Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна–Геноха). М.: Медгиз., 1959.
9. Кривошеев О.Г., Семенкова Е.Н., Гуляев С.В. Абдоминальные катастрофы при системных васкулитах. Клиническая медицина. 2002;5:25–27.
10. Yang Y.H., Chuang Y.H., Wang L.C. et al. The immunobiology of Henoch-Schönlein purpura. Autoimmun Rev. 2008;7:179–184.
11. Cream J.J., Gumpel J.M., Peachey R.D. Schönlein-Henoch purpura in the adult. A study of 77 adults with anaphylactoid or Schönlein-Henoch purpura. Q J Med. 1970;39:461–484.
12. Кривошеев О.Г., Гуляев С.В., Семеновых А.Г. К вопросу о патогенезе пурпуры Шенлейна–Геноха. Врач. 2005;5:33–38.
13. Reineher T., Burc G., Andler W. Does steroid treatment of abdominal pain prevent renal involvement in Henoch-Schonlein purpura? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000; 31: 323–324.
14. Szer I.S. Henoch-Schonlein purpura: when and how to treat. J Rheumatol. 1996;23:1661–1665.
15. Miura M., Nomoto Y., Sakai H. An aged patient with Henoch-Schonlein purpura nephritis: a case report and review of the literature. Int Med. 1992;31:232–238.
16. Prais D., Amir J., Nussinovitch M. Recurrent Henoch-Schönlein purpura in children. J Clin Rheumatol. 2007;13:25–28.
17. Ahn E., Luk A., Chetty R., Butany J. Vasculitides of the gastrointestinal tract. Semin Diagn Pathol. 2009;26:77–88.
18. Ebert E.C. Gastrointestinal manifestations of Henoch-Schonlein Purpura. Dig Dis Sci. 2008;53:2011–2019.
19. Мухин Н.А., Гуляев С.В., Кpивошеев О.Г. и др. Клиническое и пpогностическое значение поpажения желудочно-кишечного тpакта пpи системных сосудистых пуpпуpах. Тер. арх. 2003;2:50–54.
20. Кривошеев О.Г., Гуляев С.В., Семеновых А.Г. Современные принципы лечения пурпуры Шенлейна–Геноха. Врач. 2007;4:17–19.
21. Мазурин А.В., Цымбал И.Н., Платуха Т.Г. Геморрагический васкулит Шенлейна–Геноха (часть I). Тер. арх. 1996;5:84–87.
22. Мазурин А.В., Цымбал И.Н., Платуха Т.Г. Геморрагический васкулит Шенлейна–Геноха (часть II). Тер. арх. 1996;8:75–79.
23. Цымбал И.Н. Патогенетическая терапия геморрагического васкулита у детей. Лечащий врач. 2000;10:20–23.
24. Hamidou M., Pottier A., Dupas B. Intravenous immunoglobulin in Henoch-Schonlein purpura. Ann Intern Med. 1996;125:1013–1014.
25. Tancrede-Bohin E., Ochonisky S., Vignon-Pennamen M.D. Schönlein-Henoch purpura in adult patients. Predictive factors for IgA glomerulonephritis in a retrospective study of 57 cases. Arch Dermatol. 1997;133:438–442.
26. Дядык А.И., Яровая Н.Ф., Василенко И.В. Клиника, прогноз и эффективность глюкокортикоидной терапии гломерулонефрита при геморрагическом васкулите у взрослых. Ревматология. 1998;1:40–43.
27. Лаврентьева Н.Н., Платуха Т.Г., Якунина Л.Н. Лечение детей с поражением почек при геморрагическом васкулите. Педиатрия. 2002;5:29–32.
28. Gonzalez-Gay M.A., Llorca J. Controversies on the use of corticosteroid therapy in children with Henoch-Schönlein purpura. Semin Arthritis Rheum. 2005;35:135–137.
29. Rostoker G. Schönlein-Henoch purpura in children and adults: diagnosis, pathophysiology and management. BioDrugs. 2001;15:99–138.
30. Huber A., King J., McLaine P. et al. A randomized, placebo-controlled trial of prednisone in early Henoch Schonlein Purpura. BMC Medicine. 2004; 2:1010–1017.
31. Haroon M. Should children with Henoch-Schonlein purpura and abdominal pain be treated with steroids? Arch Dis Child. 2005;90:1196–1198.
32. Roberts P.F., Waller T.A., Brinker T.M. et al. Henoch-Schönlein purpura: a review article. South Med J. 2007;100:821–824.
33. Ronkainen J., Koskimies O., Ala-Houhala M. et al. Early prednisone therapy in Henoch-Schönlein purpura: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr. 2006;149:241–247.
34. Pillebout E., Alberti C., Guillevin L. et al.; CESAR study group. Addition of cyclophosphamide to steroids provides no benefit compared with steroids alone in treating adult patients with severe Henoch Schönlein Purpura. Kidney Int. 2010;78:495–502.
35. Sarma P.S.A. Dapsone in Henoch-Schonlein purpura. Postgrad Med J. 1994;70:464–465.
36. Saulsbury F.T. Henoch-Schönlein purpura. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:598–602.
37. Iqbal H., Evans A. Dapsone therapy for Henoch-Schonlein purpura: a case series. Arch Dis Child. 2005;90:985–986.
38. Jennette C., Falk R., Andrassy R. et al. Nomenclature of systemic vasculitis. Proposal of international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994;37:187–192.
39. Kawasaki Y., Suzuki J., Suzuki H. Efficacy of methylprednisolone and urokinase pulse therapy combined with or without cyclophosphamide in severe Henoch- Sсhonlein nephritis: a clinical and histopathological study. Nephrol Dial Transplantat. 2004;19:858–864.


Об авторах / Для корреспонденции


Гуляев С.В. – ассистент кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, к.м.н.
Мешков А.Д. – врач-ординатор клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России.
E-mail: alexeymeshkov@mail.ru;
Новиков П.И. – ассистент кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России; Семеновых А.Г. – кафедра терапии и профболезней медико-профилактического факультета ГОУ ВПО “Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, к.м.н.;
Никифорова Н.В. – заведующая терапевтическим отделением клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России;
Носова Н.Р. – врач терапевтического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России


Похожие статьи


Бионика Медиа