English
Введение
Около четверти больных системной красной волчанкой (СКВ) с поражением почек не поддаются лечению стандартными методами. Такие больные погибают от прогрессирования болезни и от осложнений терапии, вызывающей тяжелую иммуносупрессию, общую интоксикацию и присоединение инфекций [1–3]. Новый подход к лечению рефрактерной СКВ, имеющей аутоиммунную основу, – репрограммирование иммунной системы и индукция толерантности к аутоантигенам с помощью высокодозной иммуносупрессивной терапии (ВДИСТ) и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (АТСКК) [4–13].
Клиническая история применения ВДИСТ и АТСКК при СКВ началась с 1997 г. в рамках многоцентрового исследования с регистрацией больных в базу данных EBMT/EULAR * (Базель, Швейцария) [14].
К августу 2008 г. зарегистрированы 86 больных СКВ [15]. Среди зарегистрированных больных 15 являются пациентами России (Сибирский регион проживания), из которых у 10 ведущей органной патологией был волчаночный нефрит (ВН).
Целью нашей работы явился анализ эффективности ВДИСТ и АТСКК у больных рефрактерной СКВ с поражением почек.
Материал и методыисследования
ВДИСТ проведена 10 больным СКВ с ВН, у 9 из них – в сочетании с АТСКК. Период наблюдения – 1998–2009 гг. Критерии включения: достоверная СКВ (4 и более критерия ARA [16]), индекс активности болезни SLEDAI [17] > 6 баллов, III и IV морфологические классы ВН по критериям International Society of Nephrology and Renal Pathology Society, 2003 [18], преднизолон > 20 мг/сут; резистентность к терапии, несмотря на ЦФА-пульсы: вовлечение легких (васкулит, пневмонит), ЦНС (церебрит), васкулит и миозит, подтвержденные биопсией; аутоиммунные цитопении, тяжелый серозит, изъязвление кожи и слизистых, антифосфолипидный синдром (АФС по пересмотренным критериям Саппоро, 2007) [19], ВН, рефрактерный к 6-месячным и более ЦФА-пульсам (суммарная доза ЦФА > 6,0 г), внепочечное вовлечение (> 3 месяцев ЦФА), продолжающийся АФС-тромбоз, несмотря на варфарин и низкомолекулярный гепарин, консенсус ревматологов/нефрологов, иммунологов, информированное согласие больных, одобрение локального этического комитета. Критерии исключения: сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 50 мл/мин, инфекции, критическая стадия болезни, возраст > 60 лет.
Клиническая характеристика больных СКВ, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Все больные – женщины от 18 до 36 лет (средний возраст – 28,9 ± 2,1 года) с длительностью заболевания от 20 до 159 месяцев (средняя длительность СКВ – 49,6 ± 20,3 месяца). У всех больных был ВН (ВН с нефротическим синдромом (НС) – у 5, ВН с мочевым синдромом (МС) – у 5, III морфологический вариант – у 5, IV – у 5). Поражение центральной нервной системы (ЦНС) отмечено у 2 больных, периферической нервной системы (ПНС) – у 3, легких – у 3, серозных оболочек – у 5, кожи и суставов – у всех больных. Васкулиты, гематологический, антифосфолипидный синдромы (АФС) выявлены соответственно у 8, 4, 5 больных.
Предшествующее лечение включало: ЦФА – у всех больных (суммарная доза от 3000 до 8000 мг), азатиоприн (АЗА) – у 4, метотрексат (МТ) – у 1, циклоспорин А (ЦСА) – у 4, пероральный преднизолон (П) 1 мг/кг и внутривенный метилпреднизолон (МП) 1000 мг и более – у всех больных, плазмаферез (ПАФ) – у 3.
Для оценки эффективности ВДИСТ и АТСКК использованы критерии активности и ремиссии СКВ SLEDAI [17], критерии В.А. Насоновой [20], актуриальный анализ выживаемости [21].
Процедура АТСКК представлена в табл. 2. Источником стволовых кроветворных клеток (СКК) у 1 больной служил костный мозг, у 9 – производили мобилизацию СКК в периферический кроваток введением ЦФА и колоний стимулирующего фактора (КСФ).
Обогащение трансплантата CD34+-клетками и T-клеточная деплеция производились аппаратным методом (Isolex). В итоге трансплантат содержал CD34+-клеток 2–5 млн/кг и почти не содержал зрелых CD4+-лимфоцитов.
Режим кондиционирования (подготовки к трансплантации) выполнялся по различным протоколам: 1) ЦФА; 2) ЦФА + антилимфоцитарный глобулин (АТГ); 3) мельфалан (МФ); 4) BEAM – BCNU, этопозид, Ara-C, мельфалан.
Результаты описательной статистики для количественных признаков представлены в формате М ± m (М – средняя величина изучаемого признака, m – стандартная ошибка средней величины). Достоверность различий оценивалась при помощи точного теста Фишера. Уровень значимости принят равным 0,05. Обработка данных проведена с использованием пакета стандартных программ системы Microsoft Excel-2000 и прикладных программ Statistica 6.0
Результаты
Непосредственные (через месяц) результаты исследования представлены в табл. 3. Ранняя летальность, связанная с проводимым лечением, отмечена у двух больных (на 11-й и 22-й день). Смерть наступила от инфекционных осложнений (у 1 больной от грамм-отрицательного сепсиса, у 2-й – от аплазии костного мозга, генерализации цитомегаловирусной инфекции). У шести больных констатировано снижение активности СКВ с III до I степени, у одной – до II степени, у одной больной наступила ремиссия в рамках мобилизации без АТСКК. У больных, оставшихся живыми, отмечено достоверное снижение показателей SLEDAI (p < 0,02), Ат. к н. ДНК (p < 0,02), СОЭ (p < 0,001), суточной протеинурии (p < 0,05), увеличение СКФ (p < 0,002).
Осложнения раннего периода наблюдения: нейтропения IV степени – у 9 больных, тромбопения II–IV степеней – у 5, энтеропатия – у 1, мукозит – у 1, бактериальные инфекции – у 1.
Отдаленные результаты исследования (через 12 месяцев и конечная оценка состояния) представлены в табл. 4. Активность СКВ I степени была у 6 больных, II степени – у 1, 0 степени – у 1. Индекс активности SLEDAI через 12 месяцев и при конечной оценке состояния сохранялся существенно ниже, чем до лечения (p < 0,001). Прогностически неблагоприятные проявления ВН остались только у одной больной.
Полной лекарственно-независимой ремиссии (SLEDAI < 3) при конечной оценке состояния со средним сроком наблюдения 39,6 ± 6,9 месяца после АТСКК нами не отмечено ни у одного больного, неполная ремиссия констатирована у 6 больных, рецидив болезни и прогрессирование хронической почечной недостаточности (ХПН) – у 1. Последующая постАТСКК-терапия включала преднизолон 10–30 мг/сут у всех больных, иммуносупрессанты – у 3.
Осложнения болезни и терапии в отдаленные сроки наблюдения: умеренная цитопения – у 1 больной, рецидивирующий герпес – у 1, цитостатическая подагра – у 3, прогрессирующая ХПН – у 1, интерстициальный нефрит – у 2. У больной с полной ремиссией в режиме мобилизации без АТСКК (наблюдение № 10) констатировано развитие злокачественной опухоли почки, по поводу которой выполнена резекция почки.
Актуариальный анализ 5-летней выживаемости представлен на рисунке.
Обсуждение
Оптимизацию лечения тяжелых вариантов СКВ и других аутоиммунных заболеваний (АИЗ) в настоящее время связывают с новыми концепциями воздействия на иммунный процесс: изменение иммунного ответа путем индукции антигенспецифической толерантности или взаимодействие с системой цитокинов [6–9, 10, 22, 23]. Реализация таких подходов, ставших возможными благодаря внедрению высоких медицинских технологий в ревматологию, имеет целью репрограммирование иммунопатологического процесса, достижение ремиссии и даже выздоровление при тяжелых АИЗ [24–26].
Среди методов иммунной аблации при АИЗ интенсивно исследуются АТСКК, ВДИСТ с АТСКК и без АТСКК [27–32], генно-инженерные препараты моноклональных антител к B-лимфоцитам [33–37]. Осуществляется клиническая апробация этих методов по регламентирующим протоколам [38, 39]. Многие аспекты такой нетрадиционной терапии нуждаются в уточнении. Признаются важными изучение демографических аспектов лечения, анализ отдаленных результатов наблюдения больных, мониторинг безопасности, отработка показаний для назначения ВДИСТ и АТСКК, совершенствование методов кондиционирования и мобилизации [40–44]. В оценке эффективности лечения тяжелых вариантов СКВ и других АИЗ могут иметь значение как результаты контролируемых многоцентровых исследований, так и отдельный клинический опыт [45–49].
В нашем исследовании из 9 больных рефрактерной СКВ с ВН, пролеченных по протоколу ВДИСТ + АТСКК, умерли 2 (22,2 %), ремиссия при среднем сроке наблюдения 39,6 ± 6,9 месяца отмечена у 6 (66,7 %), рецидив СКВ и прогрессирование ВН – у 1 (11,1 %). Смерть больных была связана с осложнениями терапии в ранние сроки наблюдения. Летальных исходов от прогрессирования болезни среди наших больных не было.
По обобщенным данным EBMT/EULAR, среди всех зарегистрированных в базу данных больных СКВ трехлетняя выживаемость составила 78 ± 13 %, летальность, связанная с лечением, – 14 ± 9 %, летальность, связанная с прогрессированием болезни, – 16 ± 17 % [15]. В целом полученные нами данные сопоставимы с литературными.
Заключение
Высокодозная иммуносупрессивная терапия и аутологичная трасплантация стволовых кроветворных клеток может вызывать неполные устойчивые ремиссии ( > 5 лет) более чем у половины больных (67 %) с тяжелой абсолютно резистентной СКВ с поражением почек, рефрактерных к обычной терапии. Целесообразны дальнейшие проспективные исследования по мониторингу эффективности и безопасности новых подходов к терапии.
