English
Нефротический синдром у детей, несмотря на четкость дефиниции и определенность программы обследования, попрежнему нередко представляет значительные диагностические трудности. Более того, программа ведения этих пациентов, в т. ч. выбор тактики терапии, зачастую осуществляется со
значительными отступлениями от общепринятых стандартов, что в свою очередь приводит к росту числа больных, которые впервые обращаются в специализированные нефрологические центры уже с тяжелым и/или резистентным к терапии нефротическим синдромом.
Терминология
Нефротический синдром (НС) – клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся протеинурией (у ребенка нефротической считают потерю белка с мочой ≥ 50 мг/кг/24 ч. Наиболее оправданным считают определение потери белка с мочой одновременно с исследованием
креатинина мочи. Нормальным является показатель менее 0,2 мг белка/мг креатинина мочи у детей старше 2 лет и менее 0,5 мг/мг у детей 6–24 месяцев. Для нефротического синдрома характерны также отеки, гипальбуминемия и гиперлипидемия.
В настоящее время наиболее популярным является термин “идиопатический НС”. В детской популяции частота идиопатического НС ежегодно составляет 2 : 100000 [1].
Существует точка зрения, что идиопатический НС с минимальными изменениями (МИ) в гломерулах не имеет отношения к патологии, называемой гломерулонефритом (ГН) [2]. В то же время M. Broyer et al. (1998) [3] считают, что МИ и фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) являются стадиями единого болезненного процесса, развертывающегося в гломерулах. Эта точка зрения наиболее распространена в нефрологической литературе. При электронной микроскопии (ЭМ) биоптата почки самым ранним проявлением патологии оказывается слияние педикул подоцитов. В данной статье приводятся наблюдения и результаты исследований сотрудников нефрологического отделения ФГУ “ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России” (МНИИ П и ДХ) наряду с современными литературными данными.
Классификация нефротического синдрома
S. Cameron образно назвал НС “протеинурически-гипоальбуминемический отек” (1998). Данный термин отличается точностью, но следует иметь в виду, что у детей НС бывает безотечным [4]. Поэтому необходимо у них выделять полный НС – с отеками и неполный, или НС без отеков. Существуют
различные классификации НС, наиболее приемлемым для детей является выделение врожденного, инфантильного, первичного и вторичного НС, вернее НС при первичном ГН и НС при
вторичной гломерулопатии (чаще вторичном ГН).
О врожденном НС можно говорить при его развитии в первые 3 месяца жизни ребенка, об инфантильном – мнения расходятся. Считается возможным ставить диагноз до года или до 3 лет. В любом случае это нередко наследственное заболевание или связанное с тяжелым генетическим синдромом.
Врожденный и инфантильный НС:
• финского типа с первичным поражением базальных мембран клубочковых капилляров и микрокистозом канальцев (мутация гена NPHS I на 19-й хромосоме);
• семейный, связанный с мутацией гена NPHS2, локализованного на хромосоме Iq 25–Iq 31;
• семейный аутосомно-доминантный стероидрезистентный НС, связанный с мутацией гена ACTN-4, кодирующий альфа-актинин 4;
• НС при синдромах Дениса–Драша и Фрайзера (мутация гена WT1) (кроме НС характерно наличие псевдогермафродитизма);
• НС, обусловленный мутацией в гене LAMB2 (хромосома 3p21) (заболевание носит название синдрома Пирсона. Это аутосомно-рецессивная патология, при которой кроме врожденного НС имеется поражение глаз – чаще в виде микрокории);
• НС, обусловленный мутацией в гене LMX1B (хромосома и локус 9q34); фигурирует в литературе как nail-patella-синдром – в детском возрасте кроме врожденных костных изменений возможны различные нефрологические проявления болезни, а НС может развиться у взрослых;
• НС, обусловленный мутацией в гене TRPC6 (хромосома и локус 11q21-22), аутосомно-доминантное заболевание с ФСГС: продукт гена взаимодействует с белками подоцитарной мембраны, что и обусловливает развитие НС;
• НС, обусловленный мутацией в гене фосфолипазы С – PLCE1 (хромосома и локус 10q23), встречается у больных с СРНС; морфологически выражен ФСГС или диффузный мезангиальный склероз (ДМС);
• cвязанный с митохондриальными изменениями (до сравнительно недавнего времени определялся как вторичный НС при синдроме MELAS и других митохондриальных заболеваниях; с 2005 г. появились данные о возможности первичного врожденного НС, связанного с мутацией митохондриальных генов);
• НС при первичном ГН: у детей с большой вероятностью развивается при МИ в гломерулах, а также при фокальносегментарном гломерулосклерозе/гиалинозе (ФСГС/Г), при мембраннопролиферативном ГН (МбПГН), мезангиопролиферативном ГН (МзПГН), фибропластическом ГН (ФГН), при мембранозной нефропатии (МН), при ГН различных морфологических типов, ассоциированном с инфекцией Herpesviridae; • вторичная гломерулопатия с нефротическим синдромом: при внутриутробных инфекциях (токсоплазмозе, ЦМВ, врожденном сифилисе и др.); инфекционных заболеваниях (туберкулезе, маляриии, гепатите В и С, сифилисе, СПИДе и др.); системных заболеваниях соединительной ткани,
системных васкулитах, при структурном дизэмбриогенезе почечной ткани, включая гипопластическую дисплазию почек (ГДП), болезнях обмена (нарушении метаболизма триптофана, гликогенозе, диабете, амилоидозе и др.), тромбозе почечных вен, при наследственных болезнях и синдромах (Альпорта, Клиппеля–Треноне, галактосиалидозе, периодической болезни и др.), при хромосомных болезнях
(синдроме Орбели, болезни Дауна и др.).
При классифицировании ГН (имеется в виду классификация Г.Н. Сперанского и соавт. [1966] с дополнениями М.С. Игнатовой и Ю.Е. Вельтищева [1989]) [5] необходимо иметь в виду, что при нефротической форме ГН, как правило, развивается нефротический синдром без артериальной гипертензии (АГ) и без гематурии или при ее малой выраженности, морфологически при этом имеет место МИ или МзПГН. Для смешанной формы ГН характерно развитие НС с АГ и/или выраженной, постоянной гематурией. Морфологически при нефробиопсии могут быть выявлены различные варианты
патологии – чаще с фибропластическими изменениями. Необходимо также обращать внимание на степень активности процесса: III ст. – максимальная активность, когда выражены клинические и лабораторные признаки болезни; II ст. – отеки отсутствуют, но выражены биохимические проявления НС и протеинурия; I ст. – минимальная, когда сохраняется только незначительная протеинурия; 0 ст. – полая ремиссия, патологические изменения отсутствуют.
Для лечения НС принято использование глюкокортикостероидов (ГКС), в связи с этим в зависимости от чувствительности к ГКС выделяют следующие варианты НС:
• стероид-чувствительный НС (СЧНС), характеризуется развитием полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания при приеме преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг/24 ч (не более 80 мг/24 ч) в течение 6–8 недель;
• стероид-резистентный НС (СРНС), проявляется сохраняющейся протеинурией после курса преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг/24 ч (не более 80 мг/24 ч) в течение 6–8 недель (и последующих 3 внутривенных введений метилпреднизолона в дозе 20–30 мг/кг, но не более 1 г на введение);
• часторецидивирующий НС (ЧРНС), характеризуется возникновением рецидивов заболевания более чем 4 раза в год или более 2 раз в 6 месяцев (при условии проведения адекватных доз и курса ГКС-терапии);
• стероид-зависимый НС (СЗНС), характеризуется развитием рецидивов заболевания при снижении дозы преднизолона или в течение 2 недель после его отмены (при условии проведения адекватных доз и курса стероидной терапии). Кроме того, выделяют НС с ранней чувствительностью к
ГКС (типично быстрое достижение ремиссии после начала терапии преднизолоном), НС с поздней чувствительностью к ГКС, характеризующийся исчезновением протеинурии после 4 недель терапии ГКС или после первоначальной стероидной резистентности, НС с первичной глюкокортикостероидной
резистентностью, для которого характерно сохранение протеинурии после первоначальной стандартной терапии преднизолоном в адекватной дозе и длительности курса, и НС с поздней глюкокортикостероидной резистентностью, отличающийся развитием последующей резистентности к стероидам после предшествующей чувствительности.
Роль генетики в развитии нефротического синдрома у детей
Причины развития протеинурии как инициального компонента формирования НС длительно оставались предметом интенсивных исследований. Понимание возникновения протеинурии стало более детальным при изучении генетических основ функционирования подоцитов, главным образом белков
их щелевой диафрагмы [6]. Появилось больше данных о том, что белки щелевой диафрагмы подоцитов: нефрин, подоцин, СD2-AP, альфа-актинин-4 и др., могут быть задействованы в
развитии НС [7] (табл. 1).
Генетическая природа врожденного НС финского типа, впервые описанного N. Hallman et al. (1956), была доказана в 1998 г. M. Kestila et al. [8], которые картировали ген врожденного НС финского типа на 19-й хромосоме и клонировали ген NPHS1. У финнов обнаружено только две мутации: Finmajor
(делеция в экзоне 2) и Fin-minor (мутация в экзоне 26). Среди лиц, не относившихся к финской национальности, у которых развивался НС финского типа, подобные мутации были чрезвычайной редкостью, но у них выявлено около 60 разнообразных других мутаций того же гена NPHS1 [9].
Нефрин – один из основных белковых компонентов щелевой диафрагмы. Мутация гена NPHS1, кодирующего нефрин, в случаях врожденного НС финского типа ведет к отсутствию щелевой мембраны, что и проявляется тяжелым развитием патологии, начиная с антенатального периода развития ребенка.
Вторым по функциональной значимости белком щелевой диафрагмы подоцитов является подоцин. В 1995 г. A. Fuchshuber et al. [10] картировали ген подоцина на хромосоме 1q25-q31 при НС аутосомно-рецессивного характера. Особенностью этого НС оказывались раннее начало, выявление при биопсии
в дебюте заболевания МИ в гломерулах, а при поздней биопсии – ФСГС, отсутствие эффекта от иммуносупрессивной терапии, склонность к быстрому прогрессированию с развитием ХПН. Подоцин взаимодействует с нефрином и другими белками щелевой диафрагмы, определяя ее проницаемость
для белков плазмы крови. При аутосомно-доминантном НС в некоторых случаях также обнаружена мутация NPHS2-гена. Мутации NPHS2 выявляются и у людей, у которых НС развился во взрослом состоянии. Обнаружение мутации NHPS2 у больных со спорадическими случаями СРНС является осно-
ванием к изменению терапевтической тактики и проведению медико-генетической консультации. Частота НС, зависящего от мутации NPHS2, резко отличается в различных этнических популяциях. Мутации в гене NPHS2, кодирующем белок щелевой диафрагмы – подоцин, идентифицированы в различных популяциях до 30 % пациентов со спорадическим несемейным СРНС и 46 % больных с семейными случаями СРНС [11]. У российских детей со спорадическим СРНС выявлена низкая частота мутаций в гене NPHS2, составляющая 2 % [12].
Таблица 1. Основные подоцитарные белки и их функции.
Таблица 2. Течение нефротического синдрома у детей с генетическими заболеваниями.
Своеобразную группу врожденного НС представляют синдромы Дениса–Драша и Фрайзера. Отличает эти два синдрома частое развитие опухоли Вильмса при синдроме Дениса–Драша; типичным для него оказывается диффузный мезангиальный склероз (ДМС). При синдроме Фрайзера, как правило, опухоли Вильмса не наблюдается, а при морфобиоптическом исследовании почек выявляется ФСГС.
Известно, что развитие синдромов Дениса–Драша и Фрайзера детерминировано мутациями гена WT1, расположенного на хромосоме 11q13. Наряду со СРНС выявлялся псевдогермафродитизм, а при цитогенетическом исследовании социально адаптированных девочек отмечается 46ХY-хромосомный
набор. При синдроме Фрайзера молекулярно-генетическое исследование выявляет мутацию в 9-м интроне гена WT1 (замена G-A в положении (+5). При синдроме Дениса–Драша определена мутация в 9-й экзоне гена WT1 (замена GCTACT в кодоне 327). У всех наблюдаемых нами больных при использовании иммуносупрессивной терапии отмечается ухудшение состояния [13]. как правило, опухоли Вильмса не наблюдается, а при морфобиоптическом исследовании почек выявляется ФСГС.
Известно, что развитие синдромов Дениса–Драша и Фрайзера детерминировано мутациями гена WT1, расположенного на хромосоме 11q13. Наряду со СРНС выявлялся псевдогермафродитизм, а при цитогенетическом исследовании социально адаптированных девочек отмечается 46ХY-хромосомный
набор. При синдроме Фрайзера молекулярно-генетическое исследование выявляет мутацию в 9-м интроне гена WT1 (замена G-A в положении (+5). При синдроме Дениса–Драша определена мутация в 9-й экзоне гена WT1 (замена GCTACT в кодоне 327). У всех наблюдаемых нами больных при использовании иммуносупрессивной терапии отмечается ухудшение состояния [13].
Кроме изолированного наследственного НС СРНС может развиваться при различных генетически детерминированных заболеваниях. К этой группе больных относятся пациенты с периодической болезнью на стадии амилоидоза почек и ряд других, которые были под наблюдением сотрудников
МНИИ педиатрии и детской хирургии в течение 2002–2007 гг. (табл. 2).
У некоторых больных своевременная констатация генетически детерминированного заболевания позволила избежать стероидной терапии, у остальных эффекта от стероидов не было. У 35 % больных отмечен безотечный НС. Средний возраст развития тХПН – 10 лет.
Этиология и патогенез НС, связанного с ГН
Генетические исследования показали, что из “идиопатического НС” следует выделить заболевания, причина которых зависит от мутации генов, определяющих состояние белков щелевой диафрагмы подоцитов. Однако остается множество случаев НС, где этиология остается неизвестной. Существует группа больных, у которых развитие НС происходит в связи с наличием атопических реакций на пылевые, пищевые и другие антигены. В этих случаях может стоять вопрос о развитии “атопического
НС”, или о развитии НС при атопии [14]. Механизм развития “атопического нефротического синдрома” еще в 1975 г. был представлен W. Reeves et al. К факторам, которые могут быть причиной развития НС, относят лекарства – нестероидные противовоспалительные средства, медикаменты, содержащие
ртуть, золото, литий. НС может впервые проявиться после вирусной или бактериальной, чаще стрептококковой, инфекции. Описывается паранеопластический НС с минимальными изменениями в гломерулах.
Впервые об участии иммунных механизмов в развитии поражения почек сообщил В.К. Линдеман в 1900 г. Тем не менее разработку экспериментальной модели НС связывают с именем M. Masugi (1933). С 1960-х гг., когда начали проводить нефробиоптические исследования, стало очевидным, что НС
при ГН развивается либо в связи с отложением иммунных комплексов в клубочках, либо в связи с антительным повреждением базальных мембран (БМ) гломерул.
У детей чаще отмечается глыбчатое отложение иммуноглобулинов G-, A-, M- и С3-фракции комплемента на БМ и в мезангиуме при иммунофлюоресцентном исследовании биоптата как проявление иммунокомплексного ГН. Линейное отложение IgG вдоль стенок клубочковых капилляров, свойственное “антительному” ГН, в детском возрасте встречается относительно редко. Результаты исследований последних десятилетий показали, что иммунный ответ на чужеродные и собственные антигены разнятся в зависимости от того, происходит ли при этом активизация Тх1 или Тх2. По какому пути пойдет реакция, в большой мере зависит от того, какие интерлейкины (Ил) преобладают в данный момент. В тех случаях, когда главенствует Ил-4, иммунный ответ пойдет по закономерностям
Тх2 реакции, то есть разовьются процессы, свойственные гиперчувствительности немедленного типа с проявлениями атопии, повышением Ил-4, Ил-5, Ил-10. В этих случаях обычно развивается НС с МИ в гломерулах. Неблагоприятным вариантом заболевания оказываются случаи, где иммунные реакции идут по типу Тх1; когда выражена гиперчувствительность замедленного типа, имеет место макрофагальная пролиферация с выхождением фибрина. Морфологически при этом наблюдаются тяжелые формы ГН с полулуниями и фибропластическими изменениями в клубочках и канальцах. Хотя
и привлекательна концепция развития ГН с НС по варианту Тх1 или Тх2, она, тем не менее, вряд ли может объяснить все многообразие внутритканевых реакций, которые происходят при развитии ГН. Наблюдая за течением ГН с НС у детей, можно отметить, что при первоначально СЧНС возможны
два варианта развития болезни у ребенка: благоприятный и неблагоприятный. При последнем формируется ФСГС, лечение которого представляет чрезвычайно сложную задачу для нефролога.
Клиническая характеристика НС, связанного с ГН у детей
Клинические проявления НС, связанного с ГН, очень редко развиваются у детей первого года жизни. Их появление типично для ребенка 2–7 лет. Заболевание может начаться остро – часто после стрептококковой или вирусной инфекции, после вакцинации. Однако наличие отеков в случае вакцинации обычно связывают с возможностью развития аллергических реакций, и только выявление протеинурии позволяет поставить правильный диагноз. Как правило, отеки выражены на лице, нижних
конечностях, в области половых органов. Нередко развивается асцит. Реже отечная жидкость скапливается в плевральных полостях и перикарде. В некоторых случаях при появлении типичных лабораторных признаков НС отеки не развиваются, но на склонность к повышенной способности задерживать жидкость указывают результаты пробы Мак-Клюра-Олдрича (норма > 40 минут).
Нефротические отеки – мягкие на ощупь, легко меняют расположение в связи с переменой положения ребенка в кровати, бледные. Возможное осложнение отечного синдрома – развитие целлюлита, рожеподобных изменений, связанных с бактериальным инфицированием и активизацией кининовой
системы. В последнее время они встречаются редко в связи с активной терапией НС. В случаях нефротической формы ГН гипертензионного синдрома обычно не наблюдается, осадок мочи также без патологии. При смешанной форме ГН кроме НС выражены артериальная гипертензия и/или постоянная
гематурия.
Патогенез отеков при НС продолжает изучаться. Классическое определение механизма отечного синдрома: развитие гипопротеинемии из-за протеинурии, что ведет к снижению онкотического и осмотического давления крови.
В основе альтернативной гипотезы развития отечного синдрома лежит представление о первичной ретенции натрия как основы развития нефротического отека. Существование “неполного”, безотечного нефротического синдрома заставляет продолжать искать причины развития отеков.
Лабораторная характеристика НС у детей
Лабораторные признаки НС в наибольшей степени коррелируют с выраженностью протеинурии. У ребенка целесообразно ориентироваться на потерю белка в пересчете на кг массы/сут, при этом нефротической считается протеинурия ≥ 50 мг/кг/с, или ≥ 40 мг/ч/м2. Барьером для белка крови является гломерулярный фильтр. В тех случаях, когда нарушается состояние гломерулярного фильтра, что происходит при ГН и врожденном или наследственно обусловленном НС из-за нарушения структуры белка щелевой диафрагмы подоцитов, появляется возможность развития протеинурии. Определенное
количество белка может реабсорбироваться в канальцах, однако резервные возможности постепенно истощаются и тогда наблюдаются изменения в тубулярном эпителии, имеющие характер липоидного нефроза, почему до сих пор при НСМИ остается популярным термин “липоидный нефроз”.
Белок, теряемый с мочой при НСМИ, в основном состоит из альбумина и низкомолекулярных белковых фракций крови. При массивной протеинурии появляется цилиндрурия. Для биохимического спектра крови характерна гипопротеинемия – в основном за счет гипоальбуминемии. Содержание гамма-
фракции глобулинов также снижено. При этом, как правило, снижается содержание IgG, IgA в крови, в то же время повышается концентрация IgM, IgE. Среди других белков отмечается повышение фибриногена и липопротеинов, но снижается содержание антитромбина III.
Среди липидов, которые значительно повышаются в крови, – холестерин и общие липиды, а также триглицериды и аполипопротеины. Среди липопротеинов повышенными оказываются липопротеины низкой и очень низкой плотности, а сниженными – липопротеины высокой плотности. При НС отмечается нарушение взаимоотношения свертывающей, калликреин-кининовой и фибринолитических систем крови. Это сказывается на повышении фибриногена и других белков
в крови, входящих в систему коагуляции.
Содержание основных электролитов крови при НС обычно в пределах нормы, некоторое снижение натрия можно связать с его депонированием вместе с отечной жидкостью в интерстициальной ткани. Потеря натрия с мочой минимальна, что связано с синдромом “вторичного гиперальдостеронизма”.
При появлении диуреза содержание натрия в моче резко увеличивается. Калий в плазме крови может повышаться в период формирования отечного синдрома. В то же время может отмечаться повышение гемоглобина, эритроцитов крови и гематокрита, что связано с явлениями гиповолемии. Лейкемоидная реакция обычно имеет место как побочное действие стероидной терапии.
Ретенция в крови креатинина и мочевины происходит либо при тяжелом, бурно развивающемся НС, связанном с быстропрогрессирующим нефритом, либо как “недостаточность почек острого периода”, когда имеют место АГ и быстронарастающий отечный синдром.
Морфологическая картина НС у детей
Ориентировочное представление о морфологии почек при НС можно получить на основании УЗИ почек. Обычно почки равномерно увеличены в размерах, их край ровный, если нет исходного нефрогенного дизэмбриогенеза. В ряде случаев у больного отмечается нарушение дифференцировки коркового и мозгового веществ почек. При стихании активности процесса происходит постепенное уменьшение размеров почек до нормального состояния, нормализуется и взаимоотношение
коркового, а также мозгового веществ почек. При прогрессирующем неблагоприятном развитии НС уменьшение размеров почек – неблагоприятный симптом, нацеливающий на предположение о нефросклеротических изменениях в почечной паренхиме.
Четкое представление о морфологической картине и характере поражения почек при НС дает гистологическое исследование почечной ткани, получаемой при нефробиопсии. Для полной характеристики биопсийного материала необходимо светооптическое, электронно-микроскопическое (ЭМ) и иммунофлюоресцентное (ИФ) исследования. Показания к нефробиопсии в определенной степени зависят от возраста ребенка. Если “идиопатический” НС развивается в возрасте 2–7 лет,
не сопровождается АГ и/или гематурией, в настоящее время считается, что можно прибегнуть к традиционной терапии ГКС, не проводя нефробиопсии. Появление гормонорезистентности, АГ и/или гематурии, склонность к частому рецидивированию – показание к проведению почечной биопсии.
Показания к биопсии у ребенка:
• наличие НС при генетическом синдроме или повторных случаев НС в семье;
• наличие при НС даже небольшой, но постоянной склонности к ретенции креатинина и других азотосодержащих веществ;
• обязательным считается проведение морфобиоптического исследования больных, которым назначается циклосорин А (ЦсА), т. к. до его применения необходимо убедиться, что нет нефросклеротических изменений, которые могут прогрессировать при использовании указанного препарата. Повторная нефробиопсия считается показанной при продолжительном лечении ЦсА.
Дискуссионным остается вопрос о необходимости проведения биопсии ребенку с НС, у которого его первые проявления развились после 10 лет. Биопсию почки считают обязательной при неэффективности ГКС или другой иммуносупрессивной терапии.
На базе отделения нефрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии за период с января 2006 по декабрь 2008 г. 46 детям с НС (23 мальчика и 23 девочки) в возрасте от 2 до 17 лет (в среднем 11,6 ± 1,9 года) была проведена нефробиопсия, в т. ч. 10 – с СЧНС и 36 – с СРНС. В 9 из 10 случаев СЧНС имел место стероидзависимый/часторецидивирующий (СЗ/ЧР) вариант. Наиболее часто при нефробиопсии пациентов с НС выявлялся МзПГН (n = 27; 58,7 %), определенный у всех детей с СЧНС и в 47,2 % случаев – СРНС. ФСГС был диагносцирован более чем у четверти детей с СРНС (n = 10; 27,8 %). Несколько реже определялся МбПГН (n = 7; 19,4 %) и лишь в единичных случаях – МН (n = 2; 5,6 %). У 7 (15,2 %) детей развитие ГН произошло при наличии врожденной и наследственной патологии, в т. ч. у четверых определена БТБМ (2 МзПГН и 2 ФСГС) и троих – при ГДП (у всех детей МзПГН). Следует отметить, что тубулоинтерстициальный процесс был выражен практически у всех детей
с СРНС при ГН.
Лечение НС у детей: синдромологическая терапия
Синдромологическая терапия НС у детей является в той или иной степени патогенетической. К мерам синдромологического лечения детского НС относятся в т. ч. режимные и диетические мероприятия. При дебюте НС или его рецидиве с выраженными отеками предпочтительнее пребывание ребенка в постели. Равномерное согревание тела ребенка будет способствовать снятию сосудистого спазма, улучшению самочувствия, тенденции к уменьшению отечного синдрома. При исчезновении
отеков и нормализации АД ребенок может вести свободный образ жизни. Длительный постельный режим у пациентов с НС увеличивает риск развития тромбозов в связи с выраженной гиперкоагуляцией и гиповолемией. На тот же период в диете ограничиваются жидкость и поваренная соль с целью уменьшения отечного синдрома и АГ. Жидкость назначается по диурезу предыдущего дня с учетом экстраренальных потерь (примерно 500 мл для детей школьного возраста). С нормализацией АД и исчезновением отечного синдрома постепенно увеличивают потребление соли, начиная с 1,0 г/24 ч.
Длительное ограничение белка нецелесообразно. Оптимальным считается использование 1,0–1,5 г/кг/24 ч. животного белка, что обычно не превышает 100 г в сутки. У ребенка с НС обычно повышено содержание холестерина и общих липидов в крови, поэтому для их уменьшения следует рекомендовать шире пользоваться вегетарианскими блюдами, продуктами, содержащими полиненасыщенные жирные кислоты. В детской практике широко применяется липоевая кислота. В стадии ремиссии НС в диете исключаются экстрактивные вещества, аллергизирующие продукты, уменьшается количество продуктов, содержащих значительное количество хлористого натрия.
Для ГН с НС свойственно генерализованное повреждение клеточных мембран, поэтому при лечении целесообразно использовать витамины А и Е в возрастных дозах, витамин В6 до 60 мг в сутки. Витамин Д назначается одновременно с препаратами кальция при развитии остеопороза как осложнения глюкокортикоидной терапии. Для стимуляции гемопоэза в случаях цитостатической терапии используется фолиевая кислота. При появлении лейкопении в терапию подключается пентоксил или нуклеинат натрия. При ГН с НС также обсуждают применение ксидифона и димефосфона.
Если признаки НС появляются непосредственно вслед за бактериальным воспалением, а чаще это бывает стрептококковая инфекция, обязательно назначение антибактериальных препаратов. Оптимальным оказывается назначение “защищенных пенициллинов” (амоксиклав, аугментин). В тех случаях, когда у ребенка имеются очаги хронической инфекции, они подлежат санации (кариозные зубы, хронический тонзиллит, аденоидит). При решении вопроса об оперативном удалении миндалин важно определение высева из зева стрептококков и стафилококков, повышение в крови уровня АСЛО.
Тонзиллэктомия проводится при десятидневной защите антибиотиками и антигистаминными препаратами.
При НС все большее значение приобретает противовирусная защита. Это связано со значительной частотой вирус-ассоциированного ГН, протекающего с НС. Прежде всего было обращено внимание на возможность ассоциации ГН с вирусным гепатитом В и С [15]. В последнее время все большее внимание обращается на активизацию вируса простого герпеса (ВПГ) и вируса Эпштейна–Барра (ВЭБ) при ГН, протекающего с НС. В этих случаях показано лечение ацикловиром (виролексом) или валацикловиром
(валтрексом). Желательно назначение противовирусной терапии в период, предшествующий началу патогенетического лечения. Во время иммуносупрессивного лечения при инфицированности вирусами ребенка целесообразно назначать также и виферон.
У ребенка с нефротической формой ГН (НС с минимальными изменениями в гломерулах) постельный режим и гипохлоридная диета обычно оказываются достаточными, чтобы нормализовать несколько повышенное АД. У детей со смешанной формой ГН, где АГ значительна и могут быть осложнения в
виде эклампсии, необходима активная гипотензивная терапия, причем потенцируют действие гипотензивных средств диуретики. В качестве антигипертензивной терапии детей с НС, сохранными функциями почек и в отсутствие гиперкалиемии назначают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) – эналаприл внутрь в стартовой дозе 0,1 мг/кг/24 ч с последующим индивидуальным подбором эффективной дозы 0,2–0,5 мг/кг/24 ч однократно. Для подростков возможно использование блокаторов рецепторов к ангиотензину II (как монотерапии, так и в комбинации с иАПФ) – лозартан внутрь по 25–50 мг 1 раз в сутки, валсартан внутрь по 40–80 мг 1 раз в сутки. В отсутствие гипотензивного эффекта возможна комбинация иАПФ (или блокаторов рецепторов к ангиотензину II
у подростков) с блокаторами кальциевых каналов: нифедипин сублингвально первоначально 1–2 мг/кг/24 ч 2–4 раза в сутки с последующим возможным увеличение дозы до 3 мг/кг/24 ч (максимально – 120 мг/24 ч). Оптимальный подбор дозы проводится при использовании суточного мониторирования
артериального давления (СМАД). Возможна комбинация вышеуказанных антигипертензивных средств с атенололом и другими β-блокаторами, в т. ч. и селективными, если у ребенка выражена тахикардия.
При выраженной анасарке обычно начинается лечение фуросемидом (лазикс). С целью коррекции отечного синдрома применяют лазикс внутрь, в/м, в/в в дозе 1–2 мг/кг 1–2 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 3–5 мг/кг. При рефрактерных к фуросемиду отеках у детей с НС назначают в/в капельно 20 %-ный раствор альбумина из расчета 0,5–1,0 г/кг (до 5 мл/кг) на 1 введение медленно в течение 2–4 часов. Внутривенно капельно может вводиться реополиглюкин.
Используется обычно и спиронолактон внутрь 3–10 мг/кг во вторую половину дня (с 16.00 до 18.00). Необходимо помнить, что появление диуретического эффекта при использовании спиролактона отмечается не ранее чем на 5–7-й день терапии. При почечной недостаточности острого периода следует избегать одновременного назначения иАПФ и спиронолактона, т. к. они способствуют гиперкалиемии.
Нарушения системы коагуляции свойственны практически всем больным с НС, поэтому антикоагулянтная терапия показана при лечении больных с ГН, протекающим с НС. Назначение антикоагулянтов и антиагрегантов необходимо детям с ГН и выраженным НС при наличии альбуминов в крови менее 20–15 г/л; повышенным уровнем тромбоцитов (более 400 × 109/л) и фибриногена (более 6 г/л) в крови с целью профилактики тромбозов. В качестве антиагрегантов, как правило, используют дипиридамол (курантил) внутрь в дозе 5–7 мг/кг/24 ч в 3 приема в течение 2–3 месяцев. Как антикоагулянт назначают гепарин п/к брюшной стенки из расчета 200–250 ЕД/кг/24 ч, разделенный на 4 введения, курс – 4–6 недель. Используются также низкомолекулярные гепарины – фраксипарин (п/к 1 раз в сутки 171 МЕ/кг, или 0,1 мл/10 кг, курс – 3–4 недели); надропарин (п/к 1 раз в сутки 150–200 МЕ/кг, разовая доза не должна превышать 18000 МЕ, курс – 3–4 недели). В тех случаях, когда антикоагулянтную терапию необходимо продолжить, используется антикоагулянт непрямого действия – фенилин. Фенилин действует быстро и уже через 10 часов может снизить содержание протромбина крови, что требует осторожности при его назначении – с минимальной дозы и постоянным контролем за уровнем протромбина, снижение которого не должно превышать 50 % от исходного.
Патогенетическая терапия детей с ГН и НС
Патогенетическая терапия НС при ГН включет иммуносупрессанты общего и селективного действия, а также иммуномодуляторы (в основном используется левамизол). При лечении необходимо выделять развитие полной ремиссии, когда не только исчезают отеки, но и не определяется белок в моче или
его количество не превышает 10 мг/кг/с, а количество альбуминов крови достигает > 35 г/л. О частичной ремиссии судят на основании исчезновения отеков, стабилизации состояния больного, снижения белка в моче < 50 мг/кг/с, а повышение альбумина крови до 30 г/л.
К иммуносупрессантам общего действия относят ГКС и цитостатики. Нужно иметь в виду широкий спектр действия ГКС, которые кроме иммуносупрессивного эффекта в определенной мере оказывают и иммуномодулирующее действие, а также являются противовоспалительными средствами.
Иммуносупрессивное влияние ГКС сказывается прежде всего на их катаболизирующем влиянии на лимфоидную ткань, а также на активность макрофагов и полиморфноядерных нейтрофилов.
Снижается способность лимфоцитов ассимилировать антигены и образовывать иммунные комплексы. ГКС тормозят высвобождение цитокинов и гамма-интерферона из лимфоцитов и макрофагов, угнетают действие эозинофилов по высвобождению медиаторов воспаления. Происходит образование особого класса белков - липокортинов, обладающих диуретической активностью. Диуретический эффект вызывают и сами ГКС, оказывая подавляющее влияние на проявления “вторичного
гиперальдостеронизма”. ГКС улучшают метаболизм белков и липидов, препятствуют миграции нейтрофилов в очаг воспаления и накоплению в этом очаге моноцитов. ГКС подавляют продукцию фибробластов и гиалуроновой кислоты тучными клетками, что в совокупности сказывается на уменьшении процесса склерозирования почечной ткани.
К иммуносупрессантам общего действия относятся лейкеран (хлорбутин) и циклофосфан (ЦФ), оказывающие антимитотическое действие. Путем связывания с гуанином и цитозолем эти препараты способствуют разрыву спиралей ДНК, поэтому называются цитостатиками.
Другую группу иммуносупрессантов общего действия составляют антиметаболиты. Типичные их представители, которые длительно использовались в нефрологической практике, – это азатиоприн. Единичные современные исследования указывают на эффективность этих препаратов при НС у
детей. Глюкокортикоиды являются основными препаратами при лечении НС, связанного с ГН. При манифестации НС назначается преднизолон внутрь в дозе 2 мг/кг/24 ч, или 60 мг/м2 (не более 80 мг/24 ч), ежедневно в 2–3 приема (2/3 дозы в утренние часы) в течение 6–8 недель, затем перевод на альтернирующий курс приема преднизолона из расчета 1,5 мг/кг/48 ч на 6 недель с последующим постепенным снижением дозы до полной отмены в течение 1–2 месяцев. У некоторых больных целесообразно затянуть время полной отмены ГКС до 6 месяцев. При уменьшении длительности
лечения ГКС у большинства детей с манифестацией СЧНС отмечаются рецидивы заболевания в ближайшие 6 месяцев после отмены ГКС.
Очень редко при НСМИ наблюдается частичная ремиссия, т. е. частичная стероидчувствительность, когда при исчезновении отеков и уменьшении протеинурии имеет место некоторое повышение альбуминов крови, не достигающее нормального уровня. Именно в этих случаях следует прибегать к в/в введению метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг массы тела ребенка – 3 введения для исключения стероидрезстентности.
Лечение детей с ГН, протекающего с ЧРНС и СЗНС
Больным с ЧРНС и СЗНС, в большинстве случаев имеющим выраженные осложнения лечения глюкокортикостероидами (остеопороз, катаракта, глюкозурия, возбуждение), назначают иммуносупрессивные препараты, способствующие удлинению ремиссии заболевания и снижению выраженности осложнений стероидной терапии. Необходимо помнить, что развитие экзогенного гиперкортицизма, нередко называемого синдромом Кушинга, не является в полном смысле осложнением лечения ГКС, а проявлением его влияния на метаболизм. Имеются данные, что применение хлорбутина, ЦФ и селективного иммуносупрессанта циклоспорина А (ЦсА) детьми с ЧРНС
и СЗНС одинаково эффективно в плане снижения риска развития рецидивов НС [16]. Решающим фактором в выборе иммуносупрессивной терапии для лечения ЧРНС и СЗНС у детей являются возраст пациента, состояние функций почек, характер и выраженность стероидтоксических осложнений,
а также спектр и частота развития побочных явлений иммуносупрессивной терапии. По данным мета-анализа, у детей с ЧРНС по сравнению с СЗНС 1-й курс цитостатической терапии способствовал сохранению ремиссии в течение 2 лет у 72 и 40 % больных, а в течение 5 лет – лишь у 36 и
24 % пациентов [17].
Циклофосфамид был впервые использован для лечения детей с СЧНС в 1970-х гг. При ЧРНС и СЗНС циклофосфан назначается при достижении ремиссии от использования ГКС при НС в дозе 3 мг/кг/24 ч per os в течение 8 недель.
Хлорбутин назначается при достижении ремиссии ЧРНС и СЗНС с использованием преднизолона в дозе 0,2 мг/кг/24 ч в течение 8 недель при его альтернирующем использовании с последующим снижением дозы до полной отмены.
Алкилирующие препараты обладают рядом кратковременных побочных эффектов в виде миелосупрессии с развитием лейкопении, тромбоцитопении, алопеции, геморрагического цистита. Среди отдаленных побочных эффектов терапии алкилирующими препаратами отмечен повышенный риск азоспермии, четко связанный с кумулятивной дозой введенного лекарственного средства. В связи с этим необходимо строго регламентировать курсовую дозу цитостатических препаратов: предельно-допустимая кумулятивная доза хлорбутина составляет 10–11 мг/кг, ЦФ – до 200 мг/кг ребенка. Побочный эффект чаще проявляется у мальчиков в предпубертатном или пубертатном периоде.
Препаратом выбора для детей с ЧРНС и СЗНС является левамизол – препарат с имуномодулирующей активностью в виде активации функций Т-лимфоцитов. Левамизол назначается в дозе 2,5 мг/кг/48 ч после достижения ремиссии при альтернирующем приеме преднизолона с последующим снижением
дозы стероидов до полной отмены. При сохранении ремиссии заболевания курс терапии левамизолом может продолжаться до 2–3 лет. Применение левамизола позволяет снижать частоту рецидивов НС у детей. Кроме того, отмечено увеличение продолжительности ремиссии ЧРНС у детей при применении
левамизола после отмены преднизолона [18].
Первым иммуносупрессантом селективного действия, используемым в клинической нефрологии, явился ЦсА, который начали применять для лечения НС в конце 1980-х гг. ЦсА подавляет передачу митогенного сигнала от рецепторов антигенов (AнГ) на поверхности клеточной мембраны в ядро
клетки, связываясь с соответствующими цитоплазматическими рецепторными белками. Комплексы ЦсА и рецепторных белков связывают кальциневрин и ингибируют его фосфатазную активность, подавляя экспрессию генов, кодирующих цитокины (Ил-2, Ил-3, Ил-4, ИФН-гамма) и рецептор для Ил-2 [19].
В России ЦсА был применен в 1996 г. у детей с различными вариантами НС в многоцентровом исследовании под эгидой нефрологической клиники МНИИ педиатрии и детской хирургии совместно с коллегами из Самары, Екатеринбурга, Новосибирска (Россия) и Алма-Аты (Казахстан) [20]. Больным
ЧРНС и СЗНС ЦсА применяется внутрь из расчета 5–6 мг/кг/24 ч в 2 приема в течение 3 месяцев при отмене преднизолона, при использовании которого была получена ремиссия, под контролем концентрации ЦсА в крови. По данным большинства нефрологических центров, целевой уровень ЦсА
(С0 до приема) составляет 80–160 нг/мл, а через 2 часа после приема (С2) – 800–1000 нг/мл. Через 3 месяца дозу ЦсА снижают до 2,5 мг/кг/24 ч и продолжают терапию до 9 месяцев и более с постепенным уменьшением дозы препарата по 0,1 мг/кг в неделю до полной отмены. В отсутствие проявлений нефротоксичности и побочного действия препарата нередко применяют ЦсА в терапевтической дозе 5 мг/кг/24 ч в 2 приема в течение нескольких лет. Согласно исследованиям K. Latta et al. (2001) [17], при лечении ЦсА 85 % детей с СЗНС удается сохранить ремиссию заболевания, однако остается высоким риск формирования циклоспориновой нефротоксичности и зависимости. По данным нефрологической клиники МНИИ педиатрии и детской хирургии, в период лечения ЦсА всеми 28 пациентоами с СЧНС была достигнута ремиссия заболевания. Однако у 12 больных с СЗНС отмечена циклоспориновая зависимость, что определило необходимость последующей смены иммуносупрессивной терапии.
Терапия с использованием ЦсА может сопровождаться развитием ряда дозозависимых побочных эффектов: гипертрихоза, гингивальной гиперплазии, АГ, повышением уровня креатинина крови вследствие циклоспорин-опосредованной гломерулярной вазоконстрикции. Отдаленным побочным
эффектом ЦсА является хроническая нефротоксичность, выявляемая среди 20 % больных в виде гломерулосклероза и интерстициального фиброза после 2-летнего курса терапии [21]. Необходимо проведение повторной нефробиопсии среди больных, получающих ЦсА в течение 18–24 месяцев, с целью определения гистологических признаков циклоспориновой нефротоксичности.
Имеются клинические данные об эффективности другого селективного иммуносупрессанта антиметаболического типа – мофетила микофенолата (ММФ) при ГН с ЧРНС и СЗНС у детей. Активным началом ММФ является микофеноловая кислота, которая ингибирует инозин монофосфат дегидроге-
назу и предупреждает синтез гуанозина и деоксигуанозина в лимфоцитах de novo. Основным иммунологическим эффектом ММФ является его способность ингибировать пролиферацию В- и Т-лимфоцитов, соответственно, продукцию антител (АТ) и генерацию цитотоксических Т-клеток, оказывая тем самым влияние на клеточный и гуморальный иммунитет [22]. Поскольку нейтрофилы могут синтезировать пурины альтернативным путем, их пролиферацию ММФ нарушает в минимальной степени, что определяет его достаточно высокую селективность. В экспериментальных исследованиях установлено ренопротективное влияние ММФ за счет подавления цитокин-индуцируемой продукции оксида азота (NO) [23].
При ЧРНС и СЗНС у детей ММФ назначается внутрь из расчета 600–1200 мг/1,73 м2/24 ч (25–35 мг/кг/24 ч, не более 2 г/24 ч) в 2 приема при альтернирующем приеме преднизолона с последующим постепенным снижением дозы ГКС до полной отмены. Курс терапии ММФ составляет не менее
6 месяцев, при эффективности лечение продолжают до 12–18 месяцев. По данным A. Bagga et al. (2003) [24], среди детей с СЗНС при лечении ММФ число рецидивов уменьшилось более чем на 50 %, при этом доза преднизолона была снижена в 2 раза. Юго-Западная исследовательская группа педиатров-нефрологов США на основании проведенного мультицентрового проспективного исследования эффективности ММФ у детей с СЗНС и ЧРНС установила, что ремиссия достигнута у 75 %
больных, однако среди 50 % пациентов отмечены рецидивы НС после окончания курса ММФ [25].
В мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании при сравнительной оценке эффективности ММФ и ЦсА в лечении ЧРНС у детей с НСМИ установлено, что в группе пациентов, леченных ММФ в течение года, СКФ увеличилась на 6 мл/мин/1,73 м2 в отличие от группы больных,
получавших ЦсА, у которых отмечено снижение СКФ на 14 мл/мин/1,73 м2 [26].
Спектр и частота побочных действий терапии ММФ по сравнению с другими иммуносупрессантами, как правило, менее выражены и проявляются в виде транзиторной анемии или лейкопении, обратимых гастроинтестинальных расстройств
и склонности к вирусным инфекциям; ММФ не обладает и нефротоксическими свойствами. В клинической практике имеется другой препарат микофеноловой кислоты (Майфортик), который с меньшей частотой вызывает гастроинтестинальные явления. Благодаря кислотно-растворимой оболочке препарат попадает непосредственно в тонкую кишку, где происходит его всасывание. Результаты применения майфортика при НС пока немногочисленны.
В последние годы появились первые клинические данные об использовании селективного иммуносупрессивного препарата такролимуса в лечении детей с ЧРНС и СЗНС. На молекулярном
уровне эффекты такролимуса опосредованно взаимодействуют с цитозольным белком иммунофиллином (FKBP12), который специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его активность, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточной транскрипции гена, ответственного за синтез Ил-2. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что иммуносупрессивная активность такролимуса значительно выше, чем у ЦсА. Кроме того, такролимус ингибирует цитотоксическую клеточную пролиферацию и подавляет активацию NO-синтазы и В-лимфоцитов in vitro, а также обладает стероид-потенцирующим эффектом. Частота нефротоксичности при использовании такролимуса отмечается значительно реже по сравнению с ЦсА. При использовании такролимуса в лечении детей с СЗНС установлено значительное снижение частоты рецидивов НС в год по сравнению с периодом до и после терапии [27] .Среди побочных явлений терапии такролимусом пациентов с ГН выделяют развитие АГ, анемии, гастроинтестинальных проявлений; частота нефротоксического действия остается неуточненной [28].
В литературе появились сообщения о первых результатах использования нового иммуносупрессанта, ритуксимаба, в терапии детей с СЗНС и ЧРНС. Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, специфически связывающееся с антигеном СD20 на поверхности В-лимфоцитов, способствующий В-клеточной пролиферации и дифференциации. Ритуксимаб снижает число циркулирующих В-лимфоцитов за счет нескольких механизмов: комплемент-зависимой цито-
токсичности, антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и индукции апоптоза. Препарат также вызывает блокаду взаимоотношения B- и Т-клеток, что приводит к уменьшению продукции АТ. При использовании ритуксимаба в терапии детей с СЗНС в дозе 375 мг/1,73 м2 внутривенно 1 раз в неделю в течение 2–4 недель у всех пациентов отмечено стойкое снижение СD20 и отсутствие рецидивов заболевания в течение 8–20 месяцев [29].
Лечение СРНС при ГН
Терапия ребенка с СРНС – сложная и ответственная задача. В большой мере это связано с необходимостью исключить из этой группы детей, у которых имеет место наследственная или семейная патология, которым, как правило, иммуносупрессивная терапия не показана. Во-первых, оптимально использование ДНК-диагностики. Во-вторых, обязательно проведение почечной биопсии со светооптическим, ЭМ- и ИФ-анализом, т. к. знание гистологии ГН с СРНС поможет сориентироваться в препаратах, имеющихся в наших руках. Выбор иммуносупрессии зависит еще от функционального
состояния почек и возраста больного. Все иммуносупрессивные препараты, приеняемые при СРНС, как правило, назначаются при использовании альтернирующего курса преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг/48 ч (не более 40 мг/48 ч, или 40 мг/м2/ 48 ч) в течение 6–12 месяцев с постепенным снижением дозы до полной отмены. Наиболее изученным препаратом при СРНС оказывается ЦсА, который может быть в первом и последующих линиях использования иммуносупрессантов.
На основании анализа рандомизированных контролируемых исследований детей с НСМИ при СРНС не получено четких доказательств преимущественного использования одного из иммуносупрессивных средств. Внутривенное использование ЦФ в сверхвысоких дозах детьми с НСМИ при СРНС (1 раз в
месяц – курс 6 месяцев) выявило незначительное преимущество перед применением ЦФ per os в дозе 2,0–2,5 мг/кг/24 ч в течение 8 недель [30]. Однако сверхвысокие дозы ЦФ продолжают быть популярными в специализированных нефрологических стационарах, чему способствует и увеличение частоты СРНС в подобного рода клиниках. При внутривенном применении ЦФ среди 57 % детей с ФСГС при СРНС отмечена полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания; улучшение наблюдалось у остальных пациентов [31]. Цф вводится в/в в индукционной дозе 500–750 мг/м2 (максимально 1 г) 1 раз в месяц в течение 6 месяцев или 10–12 мг/кг (максимально 1 г) 1 раз в 2 недели (повторять двукратно), затем 15 мг/кг 1 раз в 3–4 недели в течение 6–12 месяцев до достижения кумулятивной дозы 200 мг/кг массы ребенка. Результаты рандомизированного контролируемого мультицентрового исследования, сравнивавшего эффективность использования ЦсА и ЦФ внутривенно детьми с СРНС показали, что частота полной ремиссии не различалась в исследуемых группах больных, но частичная ремиссия достигалась достоверно чаще при применении ЦсА, чем ЦФ внутривенно [32]. Первый опыт использования ЦФ в виде в/в введений в нефрологическом отделении МНИИ педиатрии и детской хирургии приобрели в период лечения 12 детей в возрасте от 3 до 17 лет с СРНС. При морфобиоптическом исследовании почек у четверых был МзПГН, еще у четверых – ФСГС, у одного – МН и еще у одного – МбПГН. У двоих ГРНС развился при геморрагическом васкулите (ГВ), им биопсия не проводилась. Полная ремиссия была получена у пяти детей (один – с МзПГН, двое – с НС при ГВ, один –при МбПГН,один – при МН). Частичная ремиссия отмечена у трех больных (двое – с ФСГС, один – при МзПГН), у четверых эффект не достигнут [33]. В дальнейшем ЦФ использовали в виде в/в инъекций протяженностью до 12 месяцев при неэффективности других иммуносупрессантов (не превысив
кумулятивную дозу). Нередко препарат используется как третья линия лечения после других иммуносупрессантов.
Согласно рекомендациям доказательной медицины, среди детей с СРНС и ФСГС ЦсА имеет достоверно доказанную эффективность [34]. ЦсА используется внутрь в индукционной дозе 5 мг/кг/24 ч (150 мг/м2/24 ч) в 2 приема под контролем концентрации препарата в крови в течение 6 месяцев одновременно с альтернирующим приемом преднизолона, затем 2,5 мг/кг/24 ч в течение 6–12 месяцев и более с постепенным снижением дозы препарата по 0,1 мг/кг в неделю до полной отмены, или доза 2,5 мг/кг/24 ч применяется длительно. В отсутствие проявлений нефротоксичности и побочного
действия препарата нередко применяют ЦсА в терапевтической дозе 5 мг/кг/24 ч в 2 приема в течение 1–2 лет с последующим проведением повторной нефробиопсии с целью исключения морфологических признаков циклоспориновой нефротоксичности. По данным нефрологической клиники МНИИ П и ДХ, в период лечения 26 детей с СРНС с использованием ЦсА полная и частичная ремиссия заболевания достигнута у 38,5 % больных. ЦсА часто используется как препарат первой линии иммуносупрессантов при СРНС. ЦсА назначается как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральным приемом преднизолона или в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (табл. 3).
Таблица 3. Пульс-терапия метилпреднизолоном по схеме F.B. Waldo (1998) [35].
Физиологическое действие сверхвысоких доз метилпреднизолона заключается в ингибировании синтеза лимфокинов и комплемента, факторов активации тромбоцитов, образования ИК, снижении проницаемости капилляров за счет модификации химического состава БМ с последующим снижением
проницаемости для белка. Метилпреднизолон вводится в/в капельно в 5 %-ном растворе глюкозы в течение 20–40 минут (максимальная доза на введение не должна превышать 1000 мг, или 1 г/1,73 м2).
Наиболее эффективным терапевтическим режимом при ГН с СРНС и ФСГС в настоящее время является применение индукционной терапии ЦсА в дозе 150 мг/м2/24 ч в комбинации с пульс-терапией метилпреднизолоном из расчета 300–1000 мг/м2/24 ч в течение 3–8 дней и пероральным приемом
преднизолона (40 мг/м2/24 ч в дни перерыва внутривенного введения метилпреднизолона). В дальнейшем преднизолон применяется в альтернирующем режиме в дозе 40 мг/м2/48 ч с постепенным снижением дозы и отменой стероидов через 6 месяцев [36]. По данным авторов, полная клинико-лабо-
раторная ремиссия заболевания при использовании данного иммуносупрессивного режима достигнута у 84 % детей с ФСГС при СРНС. При СРНС с ФСГС. S. Mendosa предложил свой вариант комбинированного использования пульс-терапии метилпреднизолоном в сочетании с пероральным приемом преднизолона и ЦФ (табл. 4).
Применение изолированной пульс-терапии метилпреднизолоном без цитотоксических препаратов способствовало развитию полной ремиссии у 50 % пациентов и частичной ремиссии заболевания у 20 % детей с СРНС и ФСГС [38]. Согласно объединенным данным, ММФ способствовал индукции полной клинико-лабораторной ремиссии у 46 % детей с СРНС, у 54 % наблюдалась частичная ремиссия заболевания [39]. ММФ назначается внутрь из расчета 600–1200 мг/1,73 м2/24 ч (не превышая 1–2 г/24 ч в зависимости от возраста ребенка) в 2 приема при альтернативном приеме преднизолона с постепенным снижением дозы до полной отмены в течение 12–16 недель. Терапевтический
курс с использованием ММФ при СРНС составляет 1 год. По данным нефрологической клиники МНИИ П и ДХ при лечении ММФ 6 детей с СРНС при ГН отмечен выраженный антипротеинурический эффект на 3-м месяце применения препарата, составляющий 77 % от исходного уровня [40]. У 1-го пациента с СРНС и ФСГС достигнута частичная клинико-лабораторная ремиссия заболевания с купированием
отечного синдрома на 8-й неделе приема терапевтической дозы ММФ. У всех детей во время приема ММФ отмечено снижение СОЭ, при этом уровень СКФ оставался стабильным в пределах возрастной нормы. Средний уровень АД, по данным СМАД, не изменялся у больных во время приема ММФ. В литературе имеются сведения о целесообразности перевода больных в случае развития нефротоксичности с терапии ЦсА на ММФ, что сопровождается улучшением почечных функций [41]. Подобный эффект наблюдался и в нефрологической клинике МНИИ П и ДХ [42]. В последние годы в
лечении детей с ГН и СРНС в ряде исследований сообщается о применении нового блокатора кальциневрина такролимуса, обладающего многократно повышенной иммуносупресивной
активностью и меньшей нефротоксичностью по сравнению с циклоспорином. Такролимус применяется внутрь в дозе 0,1 мг/кг/24 ч с последующей коррекцией дозы под контролем концентрации препарата в крови (целевой уровень составляет 5–10 нг/мл). Терапию такролимусом нередко комбинируют
с альтернирующим курсом преднизолона (1 мг/кг/48 ч, не более 40 мг/48 ч с постепенным снижением дозы до полной отмены в течение 16 недель). Иммуносупрессивная терапия с использованием такролимуса у 8 детей с СРНС при ГН в индукционной дозе 0,1 мг/кг/24 ч с последующим подбором
индивидуалной терапевтической дозы под контролем концентрации препарата в крови способствовала развитию полной и частичной ремиссии заболевания у 63 % пациентов с ФСГС и
МзПГН в нефрологической клинике МНИИ П и ДХ [43]. Этот эффект получен среди детей, резистентных к ранее проводимой иммуносупрессивной терапии. Такролимус использовался на третьей линии применения иммуносупрессантов.
Появились сообщения о первых результатах использования ритуксимаба в терапии детей с СРНС. В работе A. Baggaet al. (2007) [44] сообщается об успешном применении ритуксимаба в лечении детей с СРНС в дозе 375 мг/1,73 м2 внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 недель в сочетании с альтернирующим курсом ГКС. Полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания достигнута у 4 и частичная – у 2 из 6 пациентов.
Таблица 4. Пульс-терапия метилпреднизолоном по схеме S.A. Mendoza (1990) [37].
В настоящее время отсутствуют достоверно эффективные терапевтические режимы лечения детей, больных МзПГН, МбПГН и МН, основанные на принципах доказательной медицины.
При мембранозной нефропатии вторичного генеза необходимо проведение патогенетической терапии основного заболевания, что часто приводит к снижению протеинурии без назначения иммуносупрессивных препаратов. У пациентов с МН с изолированной протеинурией (1–2 г/24 ч) без признаков НС и нарушения функционального состояния почек возможна выжидательная тактика в течение 6 месяцев в отношении иммуносупрессивных препаратов в связи с высокой частотой
развития спонтанной ремиссии заболевания. В такой период целесообразно назначение иАПФ. При мембранозной нефропатии с НС и/или нарушением функции почек целесообразно назначение иммуносупрессивной терапии. Увеличивает частоту ремиссии МН комбинированное применение пульс-терапии метилпреднизолоном с пероральным приемом преднизолона и хлорбутина по схеме C. Ponticelli (1992) [45].
До настоящего времени отсутствуют эффективные терапевтические режимы, основанные с позиций доказательной медицины, у детей с различными типами МбПГН. В случаях быстропрогрессирующего СРНС при МбПГН может быть использован плазмаферез (ПА), который применяется для выведения из крови больного антител, иммунных комплексов, цитокинов, фибриногена и других биологически активных веществ. Улучшаются функция макрофагально-фагоцитарной системы, реологические свойства крови, повышается чувствительность к иммуносупрессивной терапии . Обычно применяется 3–4 сеанса ПА с интервалами в 1–2 дня с общим объемом удаленной плазмы 1 ОЦП (объем циркулирующей плазмы) с заменой объема выведенной плазмы 10–20 %-ным альбумином
и реополиглюкином. После 2-го и последующих сеансов ПА применяется пульс МП или ЦФ. Затем осуществляется лечение иммуносупрессантами. К сожалению, не всегда подобная терапия приносит желаемый результат. У некоторых больных еще до использования иммуносупрессантов может выявляться иммуносупрессивный тип иммунограммы, в подобных случаях можно воспользоваться человеческим иммуноглобулином, первый опыт которого в нефрологической клинике МНИИ П и ДХ оказался результативным.
При лечении МбПГН I и III типов назначают преднизолон в дозе 1 мг/кг/48 ч (не более 60 мг/48 ч) на протяжении 6 месяцев. При сохранении активности МбПГН стероиды отменяются. При положительном ответе на 6-месячный курс стероидов рекомендуется длительное продолжение альтернирующего приема преднизолона в постепенно снижающейся дозе. При МбПГН II типа лечение иммуносупрессантами очень редко приводит к положительному результату, что, очевидно, связано с ролью генетических факторов в развитии этой патологии.
В последние годы активно исследуется эффективность и безопасность новых иммуносупрессивных препаратов при ГН с СРНС. Сиролимус представляет собой структурный аналог такролимуса, который также связывается с цитозольным белком иммунофилином, но не ингибирует фосфатазную активность
кальциневрина. Сиролимус блокирует цитокин-зависимую Т-клеточную пролиферацию, оказывая менее выраженный нефротоксичный эффект по сравнению с блокаторами кальциневрина – ЦсА и такролимусом. Первые неконтролируемые исследования использования сиролимуса в клинической нефрологии показали противоречивые результаты. Настораживает факт, что среди 83 % больных с ФСГС при лечении сиролимусом отмечен выраженный нефротоксический эффект с быстрым снижением СКФ более чем в 2 раза и увеличением протеинурии [46]. При неэффективности иммуносупрессивной терапии пациентов с ГН с нефропротективной целью длительно назначают иАПФ (эналаприл внутрь в стартовой дозе 0,1 мг/кг/24 ч с последующим индивидуальным подбором эффективной дозы 0,2–0,5 мг/кг/24 ч однократно) в виде монотерапии или в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II (бАТII) детям старшего возраста и подростков – лозартан внутрь по 25–50 мг 1 раз в сутки, валсартан внутрь по 40–80 мг 1 раз в сутки). Ренопротективный эффект иАПФ осуществляется за счет снижения почечной вазоконстрикции и внутригломерулярной гипертензии, что приводит к уменьшению выраженности протеинурии. В рандомизированных контролируемых исследованиях продемонстрировано значительное снижение протеинурии при использовании иАПФ у детей с СРНС [47]. В настоящее время в нефрологическом отделении МНИИ П и ДХ накапливается опыт использования иАПФ и бATII детьми с СРНС, связанным с ГН. Получаемые данные вселяют оптимизм.
Прогноз НС у детей
У детей НС при ГН прогноз зависит от клинической формы заболевания, морфологического варианта почечного поражения, функционального состояния почек и эффективности проводимой патогенетической терапии. ГН с СРНС характеризуется прогрессирующим течением заболевания
с развитием ХПН в течение 5–10 лет более чем у половины больных. Отсутствие эффекта от проводимой иммуносупрессивной терапии пациентов с СРНС является достоверным предиктором неблагоприятного прогноза течения заболевания со снижением функций почек [48]. Возврат ФСГС после трансплантации почки отмечен у 3–8 % больных детей с гомозиготными или гетерозиготными мутациями в гене NPHS2 [49]. У больных детей с ФСГС в среднем период времени от появления протеинурии до развития ХПН составляет 6–8 лет. Предиктором прогностически неблагоприятного течения заболевания являются СРНС, повышение уровня креатинина в крови при манифестации заболевания, наличие интерстициального фиброза в почечной ткани (более 20 %). Факторы риска
возврата ФСГС – детский возраст, небольшая длительность заболевания с быстрым формированием ХПН, возврат ФСГС в предыдущем трансплантате (последующий риск составляет 75–100 %), наличие мезангиальной пролиферации при первоначальной нефробиопсии.
МбПГН характеризуется прогрессирующим течением с развитием ХПН в течение 10 лет до 50 % детей. Среди факторов неблагоприятного прогноза МбПГН выделяют НС при манифестации заболевания, снижение СКФ при длительности заболевания 1 год, выраженные гистологические изменения в нефробиоптате в виде интерстициального фиброза, гломерулосклероза и тубулярной атрофии, а также II тип МбПГН. Прогноз мембранозного ГН, который к тому же встречается редко в педиатрической практике, относительно благоприятный; возможны спонтанные ремиссии заболевания у детей.
Таким образом, ГН с НС занимает большое место в нозологической характеристике патологии почек у детей. Однако многие вопросы этиологии и патогенеза ГН с НС остаются неясными или недостаточно изученными. С этим связано и многоплановое изучение эффективности лечения иммуносупрессантами, которые используются во всем мире. Появление вслед за общими селективных иммуносупрессантов привело к уменьшению многих побочных реакций, но не решило проблему лечения, т. к. остается вопрос участия генетических механизмов в развитии различных вариантов ГН. Сохраняется
методика индивидуального подхода к лечению больных с ГН, что характерно для российской медицины. В ряде случаев это дает хороший результат, в других – неблагоприятный. Ренопротективная терапия при ГН, очевидно, оказывает желаемое действие во многих случаях ГН с СРНС, но будущее, по-видимому, за препаратами моноантител к патологическим субстанциям, которые появляются в организме по мере развития ГН.
