English
IgA-нефропатия – наиболее часто встречающийся в европейских странах вариант хронического гломерулонефрита. Известно, что у 15–25 % больных IgA-нефропатией развивается терминальная почечная недостаточность (ТПН), но в целом данный вариант хронического гломерулонефрита прогрессирует медленнее, чем другие, и в целом хорошо поддается нефропротективной терапии, позволяющей существенно замедлять темп почечного поражения [1]. С точки зрения планирования и проведения лечебных мероприятий, направленных на торможение прогрессирования IgA-нефропатии, необходимо подчеркнуть, что она может быть как идиопатической, так и вторичной, развиваясь особенно часто при пурпуре Шенлейна–Геноха, хронических заболеваниях печени, в т. ч. циррозе, хронической алкогольной интоксикации, a также сахарном диабете. Единство патогенетических путей формирования IgA-нефропатии предопределяет убедительно продемонстрированную в клинических исследованиях у этой категории пациентов эффективность методов нефропротекции – нормализации АД, особенно с помощью препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, и недигидропиридиновых антагонистов кальция, коррекции метаболических расстройств, в частности дислипопротеидемии, инсулинорезистентности и ожирения, в первую очередь абдоминального [2–6].
Механизмы развития хронической болезни почек и ее нозологическая структура у больных ожирением являются в настоящее время предметом интенсивного изучения. Одной из типичных и наиболее тяжелых с клинической и прогностической точки зрения форм нефропатии, ассоциированной с ожирением, является фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), в развитии которого наряду с хорошо известным феноменом персистирующей гиперфильтрации играют роль ткань-деструктивные и профиброгенные хемокины, а также выраженные нарушения внутрипочечной гемодинамики [5]. Вместе с почечным поражением ожирение зачастую приводит к развитию неалкогольной жировой болезни печени, которой свойственно длительное бессимптомное течение, в связи с чем ее зачастую впервые распознают лишь при лабораторном скрининге, результаты которого (в первую очередь отмечаемое повышение активности печеночных ферментов цитолиза и холестаза, необъяснимое другими причинами) обусловливают проведение более подробного обследования [7]. Наличие неалкогольной жировой болезни печени нередко бывает сопряжено со снижением интенсивности деградации и клиренса IgA, соответственно приводящим к избыточному отложению его в почечных клубочках и индукции почечного поражения. Известно, что циркулирующий IgA разрушается печеночной тканью, в меньшей степени – клетками макрофагального ряда [8]. Печеночный клиренс IgA осуществляется посредством асиалогликопротеинового рецептора (АСГПР), связывающего многие сывороточные гликопротеины, распознавая их гликановые цепочки, лишенные терминальных остатков сиаловой кислоты [9]. Снижение клиренса IgA у больных IgA-нефропатией во многом объясняют его измененным гликозилированием [10]. Мультимерные комплексы IgA не деградируются и должным образом экскретируются также и потому, что при взаимодействии с антигалактозовыми антителами нарушается распознавание гликановых цепочек иммунными клетками [11]. В связи с этим у пациентов с жировой болезнью печени как метаболической, так и токсической (алкогольной) природы можно прогнозировать заметное увеличение риска связанной с недостаточностью печеночной элиминации IgA IgA-нефропатии, и именно этим вариантом поражения почек может быть объяснена определенная часть случаев гематурии у пациентов с метаболическим синдромом, особенно когда у них отсутствуют или минимально выражены нарушения обмена мочевой кислоты и в связи с этим вероятность наличия уратного поражения почек минимальна [1]. Более детальному пониманию взаимосвязей между ожирением, связанным с ним поражением органов-мишеней, в частности неалкогольной жировой болезнью печени, и IgA-нефропатии может способствовать изучение особенностей течения IgA-нефропатии у больных с избыточной массой тела и ультразвуковыми признаками жировой инфильтрации (стеатоза) печени, ставшее целью настоящей работы.
Материал и методы
В ретроспективное исследование были включены 89 больных IgA-нефропатией, подтвержденной при морфологическом исследовании ткани почки, полученной при биопсии. Критериями включения в исследование были отсутствие признаков нефротического синдрома к моменту проведения биопсии с целью исключения его компонентов на липидный обмен, а также отсутствие хронических заболеваний печени вирусной и алкогольной природы. Больные были разделены на две группы: в первую (21 мужчина и 14 женщин) вошли больные с избыточной массой тела весом (индекс массы тела (ИМТ) – 27,9 ± 2,3 кг/м2), во вторую (30 мужчин и 24 женщины) с нормальной массой тела (ИМТ – 21,8 ± 2,2 кг/м2). Средний возраст больных с избыточной массой тела оказался достоверно выше, составив 34,1 ± 10,1 против 29,4 ± 10,9 года в группе пациентов с нормальной массой тела; (р < 0,05). Длительность IgA-нефропатии была сопоставимой в обеих группах (4,1 ± 4,0 и 5,8 ± 5,6 года соответственно).
Протокол обследования больных включал биохимический анализ крови с определением сывороточной концентрации креатинина, альбумина, IgA, глюкозы, холестерина, мочевой кислоты, активности АСТ, АЛТ, γ-ГТ, пробу Реберга (одновременно оценивали урикозурию), УЗИ брюшной полости для выявления признаков стеатоза печени, измерение АД стандартным методом. Для оценки влияния избыточной массы тела на течение IgA-нефропатии проведено сопоставление величин названных клинических и лабораторных параметров в группах больных с избыточной и нормальной массой тела (учитывали данные, полученные в момент выполнения биопсии почки). Для оценки взаимосвязи между нарушением обмена IgA и наличием неалкогольной жировой болезни печени сравнивались активность печеночных трансаминаз у больных с повышенным и нормальным уровнем IgA. С целью анализа эффективности иммуносупрессивной терапии IgA-нефропатии в зависимости от массы тела пациенты каждой из групп были разделены на две подгруппы: получавших и не получавших глюкокортикостероиды и/или цитостатики. В каждой из подгрупп эффективность терапии определялась на основании оценки динамики клинических и лабораторных показателей (протеинурия, частота эпизодов макрогематурии, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), креатининемия) исходно (момент биопсии) и после лечения (последнее по времени обследование).
Статистическая обработка проведена путем сравнения средних значений показателей (или частоты признака) и их дисперсий на основании T-критерия Стьюдента на доверительном уровне 95 % и расчета абсолютного риска отклонения от верхней границы нормы. Определение достоверности различия между кривыми выживаемости проведено с помощью критерия logrank. Сравнивались средние значения показателей и величины абсолютного риска их отклонения от верхней границы нормы. Кривые почечной выживаемости были построены по методу Каплана–Майера. За момент почечной смерти принималось снижение СКФ ниже 40 мл/мин/1,73 м2, рассчитанной по формуле MDRD.
Результаты и обсуждение
При сравнении течения IgA-нефропатии в двух группах (табл. 1) было установлено, что для больных с избыточной массой тела характерны достоверно более высокие по сравнению с пациентами с нормальной массой тела величины систолического и среднего АД, а также СКФ и сывороточного уровня IgA. У больных с избыточной массой тела была констатирована тенденция к увеличению частоты эпизодов макрогематурии, протеинурии и сывороточной концентрации общего холестерина, хотя различие в величине данных показателей с группой пациентов с нормальной массой тела не достигло статистической достоверности. При определении абсолютного риска отклонения величин показателей от верхней границы нормы было установлено, что наличие избыточной массы тела у больных IgA-нефропатией было сопряжено с увеличением риска развития артериальной гипертензии (АГ), нарастания протеинурии, сывороточной концентрации общего холестерина, IgA, а также урикозурии.
Частота обнаруживаемого при ультразуковом исследовании стеатоза печени была достоверно выше в группе больных IgA-нефропатией с избыточной массой тела. Кроме того, у них были констатированы достоверно большие величины сывороточной активности АСТ, АЛТ и γ-ГТ (табл. 2). Как видно из табл. 3, в группе больных со стойким повышением сывороточной концентрации IgA максимальные величины активности печеночных ферментов в сыворотке крови были выявлены в подгруппе с повышенной массой тела.
Иммуносупрессивная терапия проводилась в обеих группах (табл. 4). Антипротеинурический эффект оказался более выраженным в группе больных IgA-нефропатией, имевших нормальную массу тела: динамика экскреции белка с мочой под действием иммуносупрессивной терапии у них достигла уровня статистической достоверности. Статистически значимых различий в динамике числа эпизодов макрогематурии, величин креатининемии и СКФ под действием иммуносупрессивной терапии у больных IgA-нефропатией с нормальной и избыточной массой тела отмечено не было.
Почечная выживаемость (см. рисунок) оказалась выше в группе больных IgA-нефропатией с избыточной массой тела. Пятилетняя почечная выживаемость составила 85,7 ± 14,2 % в группе больных с избыточной массой тела и 54,3 ± 30,6 % в группе пациентов с нормальной массой тела. Вместе с тем сопоставление кривых почечной выживаемости больных IgA-нефропатией в зависимости от наличия у них нормальной или избыточной массы тела по методу log-rank достоверных различий не выявило (p = 0,2; p > 0,05).
Механизмы развития IgA-нефропатии и особенности развития ее у различных категорий пациентов остаются предметом интенсивного изучения. Очевидно, что основной субстрат болезни – накопление IgA в мезангиальном пространстве – представляет собой конечный этап каскада иммунологических реакций, усугубляемых неблагоприятным действием метаболических факторов, в конечном итоге приводящих к образованию иммунных комплексов, содержащих IgA. Развитие IgA-нефропатии предполагает участие нескольких звеньев патогенеза, в т. ч. генетически детерминированных дефектов контроля синтеза, синтеза молекул IgА с измененной способностью к гликозилированию, приводящей к образованию патологических иммунных комплексов IgАI–IgА, IgА–IgG, склонных к отложению в мезангиальных структурах почки. Кроме того, формирование IgA-нефропатии связано и со снижением элиминации IgА, в первую очередь в связи с уменьшением соответствующей функциональной [12].
Результаты сопоставления клинических и лабораторных параметров у больных IgA-нефропатией с нормальной и повышенной массой тела свидетельствуют о том, что наличие у них повышенной массы тела сопряжено с большими величинами АД и расчетной СКФ. Необходимо подчеркнуть также отмеченную у них тенденцию к повышению по сравнению с пациентами, имеющими нормальную массу тела, сывороточной концентрации IgA и общего холестерина, а также протеинурии. Сопоставимая активность почечного поражения, отсутствие различий в величинах показателей, которые прямо или опосредованно могут вносить вклад в нарастание АГ у обследованных нами больных IgA-нефропатией, свидетельствуют о том, что рост АД при наличии повышенной массы тела во многом связан именно с избытком у них жировой ткани. Данная точка зрения поддерживается результатами исследований, свидетельствующими о том, что закономерности развития АГ при IgA-нефропатии сложны и не исчерпываются только собственно активностью почечного процесса [13–15].
Активность печеночных ферментов и частота обнаружения при ультразвуковом исследовании стеатоза печени оказались максимальными у больных IgA-нефропатией с повышенной массой тела. В свою очередь сопоставление величин данных показателей в группах больных с нормальной и повышенной сывороточной концентрацией IgA в зависимости от массы тела показало, что наибольшая активность АСТ, АЛТ и γ-ГТ отмечается в группе больных с повышенным сывороточным уровнем IgA и повышенной массой тела. Эти данные указывают на то, что повышение сывороточной концентрации IgA при наличии повышенной массы тела может быть обусловлено уменьшением интенсивности его печеночного клиренса, у больных с повышенной массой тела обусловленного прогрессирующей жировой болезнью печени, отражаемой ростом активности АСТ, АЛТ и γ-ГТ в сыворотке крови. У больных с избыточной массой тела и неалкогольной жировой болезнью печени максимальная вероятность развития расстройств обсуждавшегося выше АСГПР – опосредованного клиренса IgA, приводящего к его избыточному отложению в почечной ткани. Другие иммунопатологические механизмы развития IgA-нефропатии у лиц с избыточной массой тела могут иметь меньшее значение – в пользу этого косвенно свидетельствует констатированное в нашем исследовании более благоприятное течение почечного процесса у данной категории пациентов при менее выраженном антипротеинурическом действии иммуносупрессивных препаратов, как известно, не способствующих снижению повышенной массы тела.
Особенности течения IgA-нефропатии у больных с повышенной массой тела и ожирением требуют дальнейшего изучения. Выявленные в нашем исследовании склонность к нарастанию у них АГ, а также ассоциация с ультразвуковыми и лабораторными признаками жировой болезни печени свидетельствуют о том, что формирование IgA-нефропатии при наличии повышенной массы тела может быть связано, по крайней мере частично, со снижением печеночного клиренса IgA.
Эти данные можно рассматривать как указание на необходимость целенаправленного скрининга клинических и лабораторных признаков IgA-нефропатии у больных неалкогольной жировой болезнью печени, а также как дополнительный аргумент в пользу целенаправленного лечения ожирения у всех пациентов, страдающих данным вариантом хронического гломерулонефрита.
