Представления о кардиоренальном синдроме, ставшие сегодня общепринятыми в связи с публикацией рекомендаций комитетов экспертов [1], постоянно расширяются, но сегодня уже в целом не вызывает сомнения, что развитие и прогрессирование почечного поражения независимо от его этиологии всегда сопровождаются существенным ухудшением сердечнососудистого прогноза. Более того, неблагоприятный прогноз пациентов, имеющих хроническую болезнь почек (ХБП), их преждевременную инвалидизацию и высокую смертность, во многом определяют именно “большие” сердечно-сосудистые осложнения – острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт и хроническая сердечная недостаточность. Среди этих осложнений заметно реже упоминают фибрилляцию предсердий, хотя она также оказывает отрицательное влияние на долгосрочный прогноз пациентов с различными стадиями ХБП, обусловливает заметное увеличение частоты и продолжительности их госпитализаций, потребность в которых нередко остро возникает (например, пароксизм фибрилляции предсердий во время очередного сеанса программного гемодиализа), а также определяет неизбежное увеличение назначаемых лекарственных препаратов, прежде всего за счет противоаритмических, безопасность и режим дозирования которых при стойком снижении фильтрационной функции почек далеко не всегда бывают детально уточненными. В связи с этим обсуждение взаимосвязей, существующих между ХБП и фибрилляцией предсердий, представляет особый интерес с позиции более глубокого понимания подходов к ведению соответствующих категорий больных и оптимизации стратегии управления у них риском этого и других вариантов нарушений сердечного ритма.

Заметное увеличение вероятности развития фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих ХБП различных стадий, обосновывается результатами эпидемиологических исследований. Так, проспективное обсервационное когортное исследование Niigata [2], включившее 235 518 жителей Японии, добровольно принявших участие в скрининговой программе, направленной на оценку состояния их здоровья, продемонстрировало, что в течение в среднем 5,9 ± 2,4 года наблюдения у 2947 (1,3 %) из них развилась фибрилляция предсердий, одними из наиболее мощных детерминант которой оказалась исходная величина креатининемии и расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ); данная взаимосвязь сохраняла свою силу в группах, в которых осуществлялось воздействие на основные факторы риска – артериальную гипертензию и сахарный диабет. Вероятность возникновения фибрилляции предсердий возрастала на 32 % при III (СКФ – 30–59 мл/мин/1,73 м²) и на 57 % при IV–V (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) cтадиях ХБП. За указанный период наблюдения у 7791 (3,3 %) СКФ снизилась до величин, соответствующих III и последующим стадиям ХБП, у 4,9 % было констатировано появление протеинурии. В свою очередь наличие фибрилляции предсердий оказалось ассоциированным с увеличением вероятности снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²в 1,77 раза и появления протеинурии в 2,2 раза. Таким образом, ориентируясь на результаты исследования Niigata, можно говорить о том, что, с одной стороны, наличие у больного признаков ХБП сопряжено с увеличением риска возникновения фибрилляции предсердий, с другой – ее наличие также предрасполагает к развитию и прогрессированию ХБП.

В исследование CRIC [3] были включены 3267 взрослых пациентов с ХБП, средняя СКФ у них составила 43,6 ± 13,0 мл/мин/1,73 м². Фибрилляция предсердий наблюдалась у 18 % включенных в исследование, в т. ч. у 25 % представителей группы в возрасте ≥ 70 лет. Как видно, частота фибрилляции предсердий при ХБП оказалась очень высокой; шанс ее развития возрастал по мере увеличения возраста, а также у женщин, курильщиков, страдающих хронической сердечной недостаточностью и/или другими заболеваниями сердечнососудистой системы. Многие из играющих роль в общей популяции факторов риска ХБП (артериальная гипертензия, сахарный диабет, величина индекса массы тела, физическая активность, употребление алкоголя, сывороточная концентрация С-реактивного белка, оцененная с помощью высокочувствительного метода), напротив, не оказывали существенного влияния на вероятность развития фибрилляции предсердий.

T. Horio et al. (2010) [4] оценили вклад ХБП, определенной как сниженная (< 60 мл/мин/1,73 м²) СКФ и/или протеинурия (1+ и более по качественному тесту), в формирование предрасположенности к фибрилляции предсердий у 1118 больных артериальной гипертензией (средний возраст – 63 года), не имевших исходно пароксизмальной фибрилляции предсердий, хронической сердечной недостаточности, поражения клапанов сердца и не переносивших острый инфаркт миокарда. В течение периода наблюдения, составившего в среднем 4,5 года, фибрилляция предсердий ежегодно развивалась у 1,1 % обследованных. Вероятность возникновения фибрилляции предсердий у пациентов, имевших ХБП, возросла в 2,18 раза (р = 0,009), достигнув максимума на ее IV–V стадиях. Cила данной взаимосвязи не зависела от наличия гипертрофии левого желудочка и расширения левого предсердия. Результаты данного исследования, таким образом, свидетельствуют о том, что ХБП является одной из наиболее мощных детерминант фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией.

Взаимосвязь между фибрилляцией предсердий и величиной СКФ была детально уточнена в популяционном регистре Kurashiki City, составленном с мая по декабрь 2006 г. и включившем 41 417 лиц (из них 13 956 мужчин) в возрасте ≥ 40 лет (в среднем 72 года) [5]. Распространенность фибрилляции предсердий составила 1,6 %, достигнув максимума (2,8 %) в группе, имевшей величины СКФ в пределах нижней тертили, 1,2 % –средней и 0,9 % – в пределах верхней тертили значений (p < 0,001). Закономерность, отразившая рост частоты фибрилляции предсердий, сохраняла силу во всех возрастных группах. При стандартизации по возрасту, полу, основным сердечно-сосудистым факторам риска, сердечно-сосудистым заболеваниям и уровню гемоглобина было установлено, что нижняя тертиль значений СКФ сопряжена с увеличением вероятности фибрилляции предсердий в 1,91 раза по сравнению с верхней тертилью (p < 0,001); сопоставление со средней третью не выявило достоверного прироста вероятности. Таким образом, как распространенность, так и риск фибрилляции предсердий существенно увеличиваются по мере ухудшения фильтрационной функции почек.

В эпидемиологическое исследование Heart and Soul Study [6] были включены 956 наблюдавшихся амбулаторно пациентов, страдавших ишемической болезнью сердца, у которых функция почек была оценена с помощью двух методов – СКФ рассчитывали, ориентируясь на сывороточную концентрацию цистатина С и креатинина, кроме того, была оценена альбуминурия по соотношению альбумин/креатинин мочи. Средняя СКФ, рассчитанная по цистатину С, составила 71 ± 23 мл/мин/ м², среднее соотношение альбумин/креатинин мочи – 10 мг/г. У 4 % обследованных была выявлена фибрилляция предсердий. Сопоставление группы, у которой величины СКФ, рассчитанной по цистатину С, относились к верхней тертили (> 79 мл/ мин/м²), c теми, у кого она находилась в пределах нижней (< 62 мл/мин/м²) тертили, показало, что у последних вероятность фибрилляции возрастает в 3,43 раза. Максимальные (> 15 мг/г) величины соотношения альбумин/креатинин сопряжены с увеличением вероятности фибрилляции предсердий в 4,36 раза по сравнению с минимальными (< 7 мг/г) величинами. Ориентируясь на данные, полученные в Heart and Soul Study, можно сделать вывод о том, что при ишемической болезни сердца ключевые признаки ХБП – альбуминурия и снижение расчетной СКФ – представляют собой принципиально важные детерминанты фибрилляции предсердий.

В исследовании REGARDS [7], в которое были включены 26 917 белых и афроамериканцев – жителей США в возрасте ≥ 45 лет, была оценена связь между альбуминурией, сниженной СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, и регистрируемой при электрокардиографии фибрилляцией предсердий. Пациенты были разделены на три группы, в первой (n = 21081) ХБП (расчетная СКФ ≥ 60 мл/мин/м², нет альбуминурии) отсутствовала, в второй (n = 2938) регистрировалась ХБП I–II стадий (расчетная СКФ ≥ 60 мл/мин/м², есть альбуминурия) , в третьей (n = 2683) отмечена ХБП III стадии (расчетная СКФ – 30–59 мл/мин/м²), в четвертой (n = 215) – ХБП IV–V cтадий (расчетная СКФ < 30 мл/мин/м²). Частота фибрилляции предсердий в группах с отсутствием, ХБП I–II, III и IV–V стадий составила 1,0; 2,8; 2,7, и 4,2 % соответственно. После стандартизации по возрасту, расе и полу было выявлено, что наличие ХБП I–II стадий сопряжено с увеличением вероятности наличия фибрилляции предсердий в 2,67 раза, III стадии – в 1,68, IV–V стадий – в 3,52 раза.

R. Deo et al. (2010) [8] изучали вклад снижения фильтрационной функции почек в формирование предрасположенности к фибрилляции предсердий у 4663 пожилых лиц, наблюдавшихся амбулаторно и включенных в эпидемиологическое исследование Cardiovascular Health Study. СКФ рассчитывали исходя из величин сывороточной концентрации креатинина и цистатина С. У 7 % фибрилляция предсердий наблюдалась исходно, еще у 13 % она развилась в течение периода наблюдения (в среднем 7,4 года). Вероятность наличия фибрилляции предсердий увеличивалась по мере роста сывороточной концентрации цистатина С, достигнув максимума в 4-м квартиле, в котором она оказалась в 2,87 раза выше по сравнению с 1-м квартилем. Данная связь сохранила свою силу после многофакторного анализа.

Оценка распространенности и выявление предикторов фибрилляции предсердий были проведены W. Ananthapanyasut et al. (2010) [9] у 1010 пациентов с додиализными стадиями ХБП. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 21,2 % больных, они оказались заметно старше по сравнению с теми, у кого наблюдался синусовый ритм (средний возраст – 76+11 и 63+15 лет соответственно). Частота фибрилляции предсердий была выше у белых (42,7 %) по сравнению с афроамериканцами (12,7 %) и представителями других рас (5,7 %). Независимыми предикторами фибрилляции предсердий оказались возраст, белая раса, увеличение диаметра левого предсердия, низкое систолическое АД и наличие хронической сердечной недостаточности.

Ухудшение фильтрационной функции почек сохраняет значение как фактор, предрасполагающий к развитию фибрилляции предсердий, у больных хронической сердечной недостаточностью. А.М. Шутов и соавт. (2009) [10] обследовали 340 больных хронической сердечной недостаточностью, из них – 200 мужчин и 140 женщин, средний возраст которых составил 58 ± 13 лет. У 13 % ведущей причиной хронической сердечной недостаточности была артериальная гипертензия, у 33 % – ишемическая болезнь сердца, у 54 % – их сочетание. Среди включенных в исследование 19 % имели сахарный диабет, 53 % перенесли острый инфаркт миокарда, 8,8 % больных имели пароксизмальную фибрилляцию предсердий, 7,9 % – постоянную фибрилляцию предсердий. Средняя величина СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, cоставила 68,8 ± 20,9 мл/мин/1,73 м², у 35,5 % ее величины оказались менее 60 мл/ мин/1,73 м². У 11,2 % больных отмечена протеинурия. Группе пациентов с фибрилляцией предсердий были свойственны достоверно более низкие величины СКФ (58,9 ± 14,2 и 69,1 ± 18,8 мл/мин/1,73 м²соответственно, р < 0,001). Ухудшение фильтрационной функции почек было сопряжено с большим диаметром левого предсердия и большей частотой митральной регургитации. В целом ХБП была ассоциированной с ростом относительного риска фибрилляции предсердий в 2,3 раза. Следовательно, ХБП сохраняет свое значение в качестве фактора риска фибрилляции предсердий даже в тех группах пациентов, в которых он исходно очень велик, в частности при хронической сердечной недостаточности.

Результаты ряда эпидемиологических исследований, в т. ч. MAGAL [11] и I-SEARCH [12], свидетельствуют о том, что риск фибрилляции предсердий, как и большинства других сердечно-сосудистых осложнений, возрастает при наличии микроальбуминурии. Так, F.W. Asselbergs et al. (2005) [13], обследовав 7546 представителей общей популяции, 1 % из которых демонстрировал фибрилляцию предсердий, показали, что наряду с ишемической болезнью сердца и гипертрофией левого желудочка к ее развитию предрасполагают также увеличение сывороточной концентрации С-реактивного белка (увеличение вероятности в 1,73 раза) и микроальбуминурия (увеличение вероятности в 1,93 раза). Сочетание повышения уровня С-реактивного белка в сыворотке крови с микроальбуминурией было ассоциировано с увеличением вероятности фибрилляции предсердий в 3,8 раза; данная ассоциация сохранялась после стандартизации по основным факторам риска. Несколько позже [14] в том же популяционном исследовании было продемонстрировано, что на роль биомаркера риска фибрилляции предсердий может претендовать плазменная концентрация мозгового натрийуретического пептида и его N-аминотерминального предшественника: рост концентрации последнего более 80-й перцентили (60 пг/мл у мужчин и 97 пг/мл у женщин) был сопряжен с увеличением вероятности развития фибрилляции предсердий в 2,65 раза, а увеличение его концентрации в плазме крови на 1 стандартное отклонение было ассоциировано с ростом риска фибрилляции предсердий на 54 %. Показано [15], что пароксизмальная, персистирующая и постоянная фибрилляции предсердий ассоциированы с достоверно большими концентрациями мозгового натрийуретического пептида по сравнению с лицами с синусовым ритмом (99,6 ± 29,8, 82,3 ± 33,0, 95,6 ± 46,4 и 37,5 ± 13,0 пг/мл). Рост концентрации мозгового натрийуретического пептида выступает как фактор риска фибрилляции предсердий также и у лиц с ХБП, у которых верхний квартиль ее значений сопряжен с увеличением относительного риска фибрилляции предсердий в 3,51 раза (р < 0,01) по сравнению с нижним ее квартилем [16].

Признаки ХБП детерминируют риск фибрилляции предсер­дий в тесной взаимосвязи с другими сердечно-сосудистыми факторами риска. Так, уже упоминавшееся эпидемиологическое исследование I-SEARCH [17], включившее 18,9 тыс. обследованных с синусовым ритмом и 1705 больных фибрилляцией предсердий из 26 стран, продемонстрировало, что распространенность микроальбуминурии на 10 % (р < 0,001) выше при наличии данного нарушения сердечного ритма. Главными факторами риска микроальбуминурии оказались те же, что обусловливают формирование предрасположенности к фибрилляции предсердий, включая мужской пол, сахарный диабет, высокую частоту сердечных сокращений и диастолическое АД.

ХБП всегда увеличивает риск рецидива фибрилляции предсердий, в т. ч. после электрической кардиоверсии или катетерной аблации. Y. Naruse et al. (2010) [18], наблюдая в среднем в течение 31,9 ± 7,6 месяца 221 больного, которому была выполнена катетерная аблация по поводу фибрилляции предсердий, продемонстрировали, что одним из главных независимых предикторов ее рецидива после данной процедуры является снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² (увеличение вероятности в 2,089 раза, p < 0,01). У пациентов с ХБП частота рецидивов фибрилляции предсердий оказалась достоверно выше по сравнению с теми, у кого фильтрационная функция почек была сохранной (57,4 против 35,5 %, p < 0,01).

ХБП ассоциировалась с большими возрастом (64 ± 11 против 58 ± 10 лет, р < 0,001), частотой артериальной гипертензии (72 против 53 %, р < 0,05), объемом левого предсердия (74,7 ± 29,4 против 62,0 ± 26,0 мл, р < 0,01) и плазменной концентрацией мозгового натрийуретического пептида (129,6 ± 209,3 против 68,8 ± 91,0 пг/мл, р < 0,01).

Необходимо отметить, что не только ХБП предрасполагает к развитию фибрилляции предсердий, но и наличие фибрилляции предсердий сопряжено с увеличением вероятности дальнейшего снижения СКФ и нарастания альбуминурии – в пользу этого, в частности, убедительно свидетельствуют результаты уже упоминавшегося популяционного исследования Niigata [2]. Во многом это может быть объяснено тем, что фибрилляция предсердий, как и ее пароксизмальная форма, всегда сопряжена с ухудшением внутрипочечной гемодинамики, которая может еще в большей степени усугубляться при эмболии внутрипочечных артерий тромбами, источником которых является левое предсердие. Фибрилляция предсердий также сопряжена с активацией почечного фиброгенеза. A. Bukowska et al. (2008), воспроизведя фибрилляцию предсердий у свиней, показали, что она приводит к достоверному увеличению экспрессии почечной тканью трансформирующего фактора роста-бета 1 – одного из основных медиаторов фиброгенеза [19]. Потенциально неблагоприятное влияние фибрилляции предсердий на почечный прогноз подтверждается опытом наблюдения за реципиентами почечного трансплантата [20]. Факторы риска данного нарушения сердечного ритма у них включают более старший возраст, мужской пол, белую расу, артериальную гипертензию как причину терминальной почечной недостаточности, ишемическую болезнь сердца, продолжительный период нахождения на диализе, предшествующий трансплантации почки, посттрансплантационный сахарный диабет и недостаточность функции почечного трансплантата. В свою очередь фибрилляция предсердий была ассоциирована с увеличением вероятности потери почечного трасплантата в 1,9 и смерти его реципиентов в 3,2 раза.

Cтратегия лечения фибрилляции предсердий при ХБП, очевидно, должна основываться на общепринятых рекомендациях комитетов экспертов [21], предусматривающих в т. ч. применение антикоагулянтов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. В исследовании ATRIA [22] было продемонстрировано, что признаки ХБП обусловливают достоверное увеличение риска тромбоэмболических событий, связанных с фибрилляцией предсердий; например, наличие протеинурии повышает его на 54 %. Снижение СКФ при фибрилляции предсердий оказалось одной из детерминант мозгового инсульта. По сравнению с теми, у кого СКФ составляла ≥ 60 мл/мин/1,73 м², ее величины от 49 до 59 мл/ мин/1,73 м²были сопряжены с увеличением относительного риска фибрилляции предсердий в 1,16, величины менее 45 мл/мин/1,73 м²– в 1,39 раза. Необходимо подчеркнуть также, что именно при ХБП антикоагулянты у пациентов с фибрилляцией предсердий используют реже и опыт их применения, обобщенный в контролируемых клинических исследованиях, заметно меньше [23].

Очевидно, что стратегия лечения фибрилляции предсердий при ХБП во многом может быть заимствована из используемой у пожилых больных: именно у них особенно часто встречаются данное нарушение сердечного ритма, альбуминурия и снижение СКФ. Именно пожилые пациенты, по данным эпидемиологических исследований, в частности, уже упоминавшегося исследования ATRIA [24], составляют большую часть лиц, у которых выявляется фибрилляция предсердий.

Основу профилактики артериальных тромбоэмболий, в т. ч. мозговых инсультов, риск которых, как уже было сказано, максимален при наличии ХБП, у пожилых больных фибрилляцией предсердий составляет применение антикоагулянтов, из которых на амбулаторном этапе ведения наиболее доступным по-прежнему остается варфарин [21]. Исследование BAFTA [25], включившее 973 пациента с фибрилляцией предсердий в возрасте ≥ 75 лет, рандомизированных к приему варфарина (целевая величина международного нормализованного отношения (МНО) – 2–3) или аспирина (75 мг/сут), предполагало оценку первичной конечной точки, включившей фатальный или инвалидизирующий мозговой инсульт (ишемический или геморрагический), внутричерепное кровоизлияние или клинически значимую артериальную эмболию. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,7 ± 1,2 года. В группе, получавшей варфарин, зарегистрировано 24 события, относившиеся к первичной конечной точке (21 мозговой инсульт, 2 внутричерепных кровоизлияния, 1 системная артериальная эмболия), в группе, получавшей аспирин, 48 событий (44 мозговых инсульта, 1 внутричерепное кровоизлияние, 3 системные артериальные эмболии). Таким образом, ежегодный риск наступления событий, относившихся к первичной конечной точке, составил 1,8 % у принимавших варфарин и 3,8 % у принимавших аспирин (р = 0,003). Риск внутричереп­ного кровоизлияния при применении аспирина был выше, чем при применении варфарина. Таким образом, результаты исследования BAFTA свидетельствуют в пользу того, что с точки зрения профилактики артериальных тромбоэмболий, в т. ч. приводящих к мозговому инсульту, у пожилых варфарин по эффективности заметно превосходит антитромбоцитарные средства, в частности аспирин. Анализ базы данных врачей общей практики Великобритании также показал, что в отличие от аспирина варфарин позволяет снижать риск мозгового инсульта у больных фибрилляцией предсердий на 38 %, при этом необходим мониторинг эффективности его терапии, ключевым показателем которой является достижение величины МНО в пределах 2–3 [26].

Исследование WASPO [27], включившее 75 пациентов с фибрилляцией предсердий в возрасте от 80 до 90 лет, рандомизированных к приему варфарина (целевое МНО – 2–3) или аспирина (300 мг/сут), наблюдавшихся амбулаторно, не имевших выраженной сосудистой деменции и противопоказаний к антитромботической терапии, показало, что частота нежелательных явлений, сопряженных с приемом аспирина, намного превосходит таковую при применении варфарина (33 и 6 % соответственно, р = 0,002). L.V. Andersen et al. (2008) [28] выполнили мета-анализ, включивший 15 клинических исследований, сведения о которых были взяты из основных баз данных медицинских публикаций (Medline, Embase, Cochrane Library and SveMed+). Варфарин оказался на 50 % более эффективным в снижении риска артериальных тромбоэмболий по сравнению с антитромбоцитарными агентами, при этом не увеличивая риск “больших” геморрагических осложнений.

Определенные дискуссии вызывает возможность применения варфарина у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, хотя в целом с точки зрения профилактики тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий этот подход не вызывает сомнений [29]. Применение варфарина при фибрилляции предсердий у больных на программном гемодиализе экономически эффективно, поскольку позволяет снижать затраты на ведение этой категории пациентов [30]. Можно утверждать, что больные фибрилляцией предсердий, имеющие различные стадии ХБП, могут рассматриваться как первоочередной объект для назначения варфарина, поскольку именно им свойствен максимальный риск тромбоэмболических осложнений, обусловленных данным нарушением сердечного ритма.

Взаимосвязь между ХБП и фибрилляцией предсердий является одной из наиболее стойкой: по-видимому, именно увеличением распространенности альбуминурии и стойкого снижения СКФ в общей популяции может быть объяснен наблюдаемый рост частоты фибрилляции предсердий. Патогенез фибрилляции предсердий при ХБП, в частности общие механизмы фиброгенеза в миокарде левого предсердия и почечной ткани, а также биомаркеры риска данной аритмии, нуждается в дальнейшем изучении, прежде всего потому, что может способствовать разработке новых подходов к управлению кардиоренальным синдромом. Некоторые из эффективных интегральных терапевтических стратегий, например ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II [31], c одной стороны, способствующие торможению прогрессирования ХБП, с другой – снижающие риск фибрилляции предсердий, доступны уже сегодня. Нуждается в оптимизации и тактика ведения пациента с ХБП и фибрилляцией предсердий: очевидно, что его необходимо относить к категории максимального риска осложнений, что предполагает применение антикоагулянтов, в первую очередь варфарина. Фибрилляция предсердий при ХБП, таким образом, представляет собой одну из наиболее перспективных моделей для изучения кардиоренальных взаимоотношений и разработки подходов к их терапевтической коррекции.