Раскрытие важной роли инициального иммунологического механизма в патогенезе нефропатий окончательно не решило проблему лечения заболеваний почек. У большинства больных иммунодепрессанты и кортикостероиды остаются недостаточно эффективными; при этом отмечено,
что их терапевтический эффект существенно возрастает при совместном применении с антикоагулянтами и/или антиагрегантами [1, 2].

Применение таких препаратов, как гепарин, фибринолизин и т. д., для ликвидации коагулопатии потребления (ДВС-синдрома) оказывается не всегда эффективным, поскольку сами антикоагулянты и фибринолитики (гепарин, плазмин и др.) нередко формируют или усугубляют готовность крови к тромбогеморрагическому состоянию, вызывая не только кровотечения, но и тромбозы [3, 4]. Данная проблема особенно важна в нефрологической практике с точки зрения оптимизации применяемых терапевтических стратегий, однако ее решение требует более детального понимания динамики
активности свертывающей и противосвертывающей систем крови при заболеваниях почек, изучение которой стало целью настоящего исследования.

Материал и методы

Изучены показатели системы гемостаза у 131 больного различными заболеваниями почек (смешанная форма хронического гломерулонефрита с сохраненной функцией почек или с хронической почечной недостаточностью [ХПН], хронический гломерулонефрит с нефротическим синдромом, хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом ([ГЛПС]).
В исследование включены 75 мужчин и 56 женщин в возрасте от 18 до 45 лет. Контрольную группу составили 25 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными пациентами. Лабораторный модуль исследования был представлен коагулограммой, включившей маркеры свертывающей, антикоагулянтной и фибринолитической (ферментативного и неферментативного фибринолиза) систем [4–6]: индекс диапазона контактной активации (ИДКА), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), каллекреин, С3-компонент комплемента, время гепарина плазмы, антитромбин-III (АТ-III), продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ), фибриноген, ферментативный фибринолиз: эуглобулинов (ЭГФ); суммарная фибринолитическая активность (СФА) и неферментативный фибринолиз: комплексные соединения гепарина с фибриногеном (ФГ), адреналином (АДГ), плазминогеном + плазмин (ПГГ + ПГ); суммарная неферментативная фибринолитическая активность (СНФА). Наряду с этим записывалась тромбоэластограмма на многоканальном тромбоэластографе (ГКФ-2). Рассчитывались следующие показатели фибрин-тромбоцитарной стуктуры (ФТС) сгустка: R – время реакции или время начала образования ФТС-сгустка (длительность I и II фаз свертывания крови); K – время образования сгустка (скорость формирования фибрин-мономера); R + K – неспецифичная константа коагуляции (общая длительность свертывания крови); R/K – константа использования протромбина (скорость образо-
вания тромбина); t – специфическая константа коагуляции (скорость образования и ретракции сгустка); T – константа тотального свертывания (ФТС-сгустка); C – константа уплотнения – синерезиса (длительность III фазы свертывания крови); < α – угловая константа (скорость всех фаз свертывания крови), Ma – максимальная амплитуда и E – коэффициент эластичности (образование тромбина, фибрина); ТПС – тромбоэластографический показатель синерезиса и Qm – максимальное напряжение ФТС-сгустка (повышение или понижение свертываемости крови); Kn – коэффициент относительной плотности и KR – коэффициент ретрактильности (сила ретракции ФТС-сгустка); ER – суммарная
энергия сгустка (функциональное состояние тромбоцитов); ТК – время контакта, Та – время адгезии и Fа – сила адгезии (время и сила адгезии и агрегации тромбоцитов). Полученные данные обрабатывались с помощью статистической программы Excel-XP.

Результаты и обсуждение

При заболеваниях почек (см. таблицу) не было выявлено активации факторов контакта, тем не менее формирование протромбиназы (АПТВ) оказалось ускоренным. Известно, что иммунные комплексы активируют С3- и С5-фракции комплемента, последние оседают на клеточных мембранах (в частности, гломерулярной базальной мембране), способствуя их разрушению, в частности, за счет высвобождения лизосомальных ферментов из лейкоцитов [7]. Мы полагаем, что эти факторы являются доминирующими в процессах стимуляции образования протромбиназы (I фаза свертывания крови) при заболеваниях почек, т. к. из разрушенных клеток высвобождаются тканевой тромбопластин и другие прокоагулянты,
синтезируемые в почках (V, VII, VIII, IX и X факторов). В пользу этого, в частности, свидетельствуют отмеченное нами ускорение АПТВ и снижение С3-фракции комплемента.

Образование протромбиназы может ускоряться под влиянием калликреин-кининовой системы. Установлено, что активность калликреина при многих заболеваниях почек повышается. Высоким содержанием калликреина отличаются смешанная форма хронического гломерулонефрита с сохраненной функцией почек, а также ГЛПС и острый нефропатический синдром. Стойкое ухудшение функции почек (ХПН), напротив, сопровождается снижением активности калликреина.

Несмотря на увеличение активности протромбиназы при заболеваниях почек, не во всех случаях отмечено повышение тромбиногенеза. Более того, ускорение I или I и II фаз свертывания крови всегда сопровождается резким торможением III фазы гемостаза. Это подтверждают и данные ТЭГ. У большинства больных наряду с ускорением времени реакции часто удлинялись время сгустка, константа тотального свертывания, коагуляции и уплотнение сгустка; увеличивалось время адгезии, а сила адгезии менялась мало; уменьшалось максимальное напряжение сгустка; возрастали константа использования протромбина, максимальная амплитуда и напряжение сгустка; снижалась адгезия и агрегация тромбоцитов. Снижение стабилизации, ретракции, уменьшение плотности и прочности ФТС-сгустка обусловлены наличием в крови больных высокоактивных антикоагулянтов, нарушающих динамику фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка, легко поддающегося деформации.

Самая высокая концентрация фибриногена обнаружена нами при смешанной форме хронического нефрита с ХПН, у больных ГЛПС, а также при нефротическим синдроме. В меньшей степени, чем при этих заболеваниях, концентрация фибриногена оказалась повышенной при хроническом пиелонефрите с сохраненной функцией почек. У некоторых больных (особенно с выраженным геморрагическим синдромом) обнаружено снижение уровня фибриногена. Однако в оставшейся сыворотке через два часа вновь выявлялся фибриноген. В последней сыворотке через сутки повторно был обнаружен фибриноген. Концентрация фибриногена у таких больных в сумме оказывалась намного больше, чем у других больных с такой же патологией почек, и нередко достигала
более 1000 мг%. У таких больных обычно диагностировалась смешанная форма хронического нефрита с ХПН или ГЛПС. Парциальное формирование фибриногена, как было доказано позднее, обусловлено избытком у больных гепарина и связыванием его в комплексы, после распада которых фибриноген
приобретает нативные свойства, но в комплексе с гепарином этот белок теряет способность к свертыванию.

Таблица. Показатели системы гемостаза при различных заболеваниях почек.

Показано, что при гломерулонефрите и других заболеваниях почек возрастает общая антикоагулянтная активность, а содержание гепарина увеличивается более чем в два раза. Особенно низка концентрация АТ-III при смешанной форме хронического нефрита. При остром нефротическом синдроме его активность меняется мало, в то время как содержание гепарина увеличивается почти в четыре раза. Вероятно, при этой форме нефрита имеет место относительный дефицит АТ-III, ибо его концентрация недостаточна для резко повышенных количеств гепарина.

Установлено, что не только при гломерулонефрите, но и при других заболеваниях почек в крови повышается содержание ПДФ, относящихся к группе вторичных антикоагулянтов. Открытие неферментативного фибринолиза позволяет пересмотреть многие патогенетические аспекты тромбогеморрагических состояний, возникающих при заболеваниях почек. Неферментативный фибринолиз обусловлен действием физиологических растворителей нестабилизированного фибрина – комплексных соединений гепарина с тромбогенными белками плазмы (тромбином, фибриногеном, фактором ХIII), аминами (адреналином, серотонином) и другими биологически активными компонентами (плазмином, антиплазмином, тироксином, АТ-III). Данные комплексы способны растворять нестабилизированный фибрин как в отсутствие, так и в присутствии блокаторов ферментативного фибринолиза. Наряду с этим комплекс плазмин–гепарин не утрачивает способности лизировать фибрин даже после его сшивки фактором XIII. Все эти комплексы обладают также антикоагулянтными
свойствами [6, 8].

В связи с этим мы предположили, что лизис стабилизированного фибрина при нефропатиях осуществляется за счет комплекса плазмин–гепарин, ибо ферментативный фибринолиз (ЭГФ, СФА) при всех заболеваниях почек существенно угнетен. Увеличивается суммарная фибринолитическая активность крови на нестабилизированных пластинах фибрина (СФА). При изучении суммарной неферментативной фибринолитической активности (СНФА) нами было обнаружено ее резкое увеличение. Разница зон лизиса нестабилизированного фибрина показала, что растворение последнего осуществляется за счет неферментативного фибринолиза на фоне блокады ферментативного фибринолиза (ЭКФ, СФА).

Особенно значительно возрастает фибринолитическая активность комплекса ПГГ + ПГ. Чрезвычайно велика активность этого комплекса при мочекаменной болезни и ГЛПС. Активность комплекса ФГ значительно стимулируется при смешанной форме хронического гломерулонефрита с сохраненной функцией почек и мочекаменной болезни. Самая высокая активность комплекса АДГ обнаружена при пиелонефрите, мочекаменной болезни, смешанной форме хронического нефрита с сохраненной функцией почек. Активность комплексных соединений гепарина резко угнетается при смешанной форме хронического гломерулонефрита с ХПН. Общая литическая активность всех комплексов ниже, чем СНФА. По-видимому, при заболеваниях почек повышается уровень и других комплексных соединений гепарина (ДКС). Особенно велика доля этих комплексов гепарина при остром нефротическом синдроме [9, 10].

Таким образом, при заболеваниях почек наблюдается сопряженность активности свертывающей и противосвертывающей систем крови, т. е. происходит т. н. трансформация стационарных уровней систем гемостаза. Фибриноген и другие прокоагулянты временно утрачивают способность к коагуляции, вступая в комплекс с эндогенным гепарином, уровень которого у больных очень высок. Чрезмерная антикоагулянтная активность комплексов гепарина с тромбогенными белками приводит к геморрагиям, а ее снижение – к тромбоэмболическим осложнениям. Эти представления позволяют наметить пути совершенствования программы терапии тромбогеморрагических состояний при почечных заболеваниях, которая в настоящее время может рассматриваться в качестве одной из приоритетных [11].