English
При естественном течении хронической болезни почек (ХБП) ее исходом, за редким исключением, является хроническая почечная недостаточность, вызванная прогрессирующим нефросклерозом. Темп ухудшения почечной функции при ХБП весьма вариабелен и зависит от нозологической формы, лежащей в ее основе, и морфологического варианта последней, с одной стороны, и от неспецифических механизмов формирования и прогрессирования нефросклероза, с другой [1-5].
В настоящее время не вызывает сомнений, что специфические механизмы, обусловленные непосредственно характером заболевания, целиком определяют течение ХБП лишь в начальной стадии, тогда как далее, при редукции числа интактных нефронов, инициируется каскад универсальных для всех нефропатий патологических процессов (таких как гиперфильтрация, гиперкоагуляция, нарушение почечного транспорта белка, изменение экспрессии медиаторов повреждения клеток), завершающихся формированием нефрофиброза, часто даже если причина, вызвавшая первоначальное повреждение нефронов, устранена [6-9]. Однако, несмотря на то что прогностическое значение общих факторов, участвующих в механизмах репарации почек (компенсации и mal-адаптации), активно изучается, вопрос об относительной значимости какого-либо из них на различных стадиях ХБП пока остается открытым [6, 7, 10, 11]. В частности, возможность использования маркеров патологии гемостаза в качестве независимых предикторов прогрессирования ХБП нуждается в уточнении [12-19].
Целью исследования явилось изучение возможности применения панели лабораторных маркеров патологии гемостаза для прогнозирования прогрессирующего варианта ХБП.
Материал и методы
В 2-летнее когортное обсервационное исследование вошли 90 пациентов (возраст от 18 до 55 лет) с ХБП: 50 больных хроническим мезангиопролиферативным гломерулонефритом и 40 пациентов с диабетической нефропатией, являющейся осложнением сахарного диабета обоих типов.
В соответствии с протоколом исследования (одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России - регистрационный № 2873) критериями включения были определенный диагноз 2-й стадии (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2) ХБП; доказанная этиология последней - хронический гломерулонефрит (во всех случаях мезангиопролиферативный вариант) или сахарный диабет (первого типа у 14 пациентов, второго - у 26); наличие информированного согласия на участие в исследовании. В обследование не вовлекались больные ХБП в возрасте более 55 лет и с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.
Диагноз ХБП (наднозологический диагноз) у всех пациентов был верифицирован в соответствии с критериями, сформулированными экспертами консультативного совета инициативы качества лечения заболеваний почек (Kidney Disease Outcome Quality Initiative; K/DOQI) Национального почечного фонда США (2002) [20].
Наряду с рутинными клиническими и параклиническими тестами, принятыми в специализированных эндокринологической и нефрологической клиниках, выполнено исследование состояния сосудисто-тромбоцитарного (длительность кровотечения, количество и индуцированная адреналином и ристомицином агрегация тромбоцитов, средний объем и показатель анизоцитоза тромбоцитов, активность фактора фон Виллебранда и концентрация эндотелина-1 в крови) и вторичного гемостаза (концентрация в крови фибриногена, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, каолиновое время и международное нормализованное отношение, активность V, VII и VIII факторов свертывания крови), а также антикоагулянтной (уровень в крови антитромбина III и протеина С) и фибринолитической (уровень в крови плазминогена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димера) систем [21].
Для оценки функции почек в начале и конце исследования с помощью уравнений CKD-EPI [22] вычислена СКФ, а также в нагрузочной пробе с белком определен почечный функциональный резерв (ПФР) [7, 23].
Для статистической обработки данных (кластеризация методом k-средних) применен пакет программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc.) [24].
Результаты и обсуждение
На первом этапе исследования проверялась основанная на теоретических соображениях гипотеза о наличии двух групп (кластеров) лабораторных показателей системы гемостаза, позволяющих разделить пациентов с ХБП в зависимости от характера течения заболевания. Изучаемые переменные, отражающие состояние первичного и вторичного гемостаза, а также антикоагулянтной, фибринолитической систем, были разделены на два кластера.
В первый вошли индикаторы состояния коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной системы и секреторной активности эндотелия сосудов (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время, а также уровень антитромбина III, фактора Виллебранда, эндотелина-1 и D-димера), во второй - маркеры активности механизмов первичного гемостаза (длительность кровотечения, число тромбоцитов в периферической крови и агрегационная функция последних), а также фибринолиза (уровень плазминогена в сыворотке крови).
Поскольку патология гемостаза, классифицированная нами как комбинированная форма предтромботического состояния, у обследованных пациентов характеризовалась в первую очередь сдвигами состояния коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной системы и секреторной активности эндотелия сосудов (именно эти показатели были наиболее тесно связаны с клиническими и лабораторными признаками гломерулонефрита и диабетической нефропатии, активностью нефрита по данным светооптического исследования нефробиоптатов, а также функциональным состоянием почек), данные нарушения рассматривались в качестве предикторов прогрессирующего варианта ХБП, который диагностировали при депрессии ПФР на 30 % и более в течение 2 лет у 37 (41 %) из 90 пациентов.
На втором этапе исследования анализировалось прогностическое значение отклонения (выходящее за пределы верхней или нижней границы 95 % доверительного интервала для среднего значения в выборке) от нормы указанных лабораторных маркеров патологии гемостаза. При анализе точности рассматриваемого способа определения (прогнозирования) прогрессирующего варианта течения ХБП истинно положительный результат параллельного лабораторного тестирования (а) установлен в 31 случае, ложноположительный (b) - в 6, ложноотрицательный (с) - в 6 и истинно отрицательный (d) - в 47 случаях. При этом чувствительность [доля лиц с положительным результатом теста в популяции пациентов с прогрессирующим вариантом заболевания: a/(a+c)] лабораторного тестирования составила 83,8 %, специфичность [доля лиц с отрицательным результатом теста в популяции без обсуждаемого варианта течения заболевания: d/(b+d)] - 88,7 %, прогностическая ценность положительного результата [вероятность прогрессирующего варианта заболевания при положительном результате теста: a/(a+b)] - 83,8 %, прогностическая ценность отрицательного результата [вероятность отсутствия прогрессирующего варианта заболевания при отрицательном результате теста: d/(c+d)] - 88,7 %, общая точность теста (прогноза), которая соответствовала доле правильных результатов прогнозирования в общем количестве результатов [(a+d)/(a+b+c+d)] - 86,7 %.
Установлено, что маркеры патологии гемостаза позволяют предсказывать прогредиентное течение патологического процесса при ХБП с большой точностью (в 83,8 % случаев). Известно, что наследственные и приобретенные тромбофилии способствуют индукции нефросклероза, по-видимому, приводя к активации внутриклубочкового свертывания крови, что может вносить вклад в прогрессирование ХБП [14].
Значительное отклонение от нормы выделенных эмпирически показателей, входящих в панель лабораторных маркеров патологии гемостаза, характеризующейся прокоагулянтным сдвигом баланса механизмов свертывающей и противосвертывающей систем, повышением секреторной активности эндотелия сосудов (фактор Виллебранда, эндотелина-1), а также внутрисосудистым свертыванием крови (D-димер), у пациентов с хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией ассоциируется с высоким относительным риском (ОР = 7,4; 95% ДИ: 3,4-15,9) депрессии почечного функционального резерва на 30 % и более в течение ближайших 2 лет. Не случайно при проверке работоспособности предложенного метода прогнозирования прогрессирующего течения ХБП в т. н. экзаменационной выборке, в которую вошли 30 больных хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией, обнаружена устойчивость результатов прогноза (общая точность - 83,3 %).
Приводим клиническое наблюдение пациентки с хроническим мезангиопролиферативным гломерулонефритом.
Больная Д. 32 лет, инженер-программист. Считает себя больной с 20-летнего возраста, когда через неделю после перенесенной ангины зимой 1997 г. впервые отметила симметричные отеки параорбитальных областей (“мешки под глазами”) и голеней. Качество жизни, связанное со здоровьем, не страдало, отеки носили транзиторный характер (исчезли через 2-3 недели), поэтому в тот период пациентка за медицинской помощью не обращалась, анализы мочи не выполнялись.
В 25-летнем возрасте во время беременности (конец второго триместра) были выявлены изменения в моче (минимальная протеинурия, микрогематурия) и артериальная гипертензия (артериальное давление достигало 150/90 мм рт. ст.). Тогда же отметила, что кольцо, которое обычно носила на безымянном пальце, приходится надевать на мизинец (положительный “симптом кольца”). Эти изменения интерпретировались наблюдавшими пациентку врачами как проявление гестоза легкой степени, для лечения которого назначили диету (рекомендации по ограничению употребления соли до 6 г в сутки и водному режиму с учетом диуреза и ежедневной прибавки массы тела), “bed rest’’-режим (отдых в постели до 2-3 часов в дневное время), фитосборы, обладающие седативным эффектом и метилдофу (по 250 мг 2 раза в сутки). После срочных родов пациентке было рекомендовано амбулаторное наблюдение у терапевта и нефролога. Однако в течение следующих 5 лет “из-за семейных обстоятельств” за медицинской помощью не обращалась, несмотря на то что периодически беспокоили отеки параорбитальных областей, голеней и приступы головной боли (артериальное давление не измеряла). По совету сослуживца периодически принимала диуретики (обычно фуросемид), приносившие облегчение.
В июле 2007 г. после переохлаждения самочувствие ухудшилось: отеки стоп, голеней и параорбитальных областей, а также головная боль стали носить постоянный характер. Артериальное давление повысилось до 170/100 мм рт. ст. Для уточнения диагноза и подбора терапии в сентябре 2007 г. была госпитализирована в нефрологическое отделение областной клинической больницы Томска. При физическом обследовании выявлены умеренная отечность стоп, голеней, параорбитальных областей, артериальная гипертензия (160/100 мм рт. ст.), а также признаки гипертрофии левого желудочка (смещение верхушечного толчка, изменение левой границы относительной тупости сердца). Параклинические тесты позволили установить персистирующий мочевой синдром (протеинурия до 1,9 г/сут, эритроциты до 10 в поле зрения), гиперкоагуляционный синдром с признаками внутрисосудистого свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время - 30 секунд, протромбиновое время - 12 секунд, тромбиновое время - 10 секунд, активность антитромбина III в плазме крови - 64 %, активность фактора Виллебранда в плазме крови - 128 %, уровень эндотелина-1 в крови - 1,31 фмоль/мл и концентрация D-димера в крови - 2558 нг ФЭЕ/мл), а также подтвердить (электро-, эхо- кардиография) гипертрофию левого желудочка. Функция почек оставалась сохранной (сывороточный креатинин - 80 мкмоль/л; СКФ, определяемая по Cockcroft-Gault, составила 92 мл/мин), почечный функциональный резерв в пробе J.P. Bosch был умеренно снижен (11 %). При гистологическом исследовании ткани почки, полученной при биопсии, - картина диффузного мезангиопролиферативного гломерулонефрита (2 клубочка из 16 склерозированы, индекс активности воспаления - 9 баллов, индекс склероза - 7 баллов). В ходе клинико-морфологического разбора был поставлен диагноз: хронический диффузный мезангиопролиферативный гломерулонефрит, гипертоническая форма, период обострения, ХБП I стадии. Были назначены: бессолевая диета, дипиридамол (фармпредприятие “Оболенское”: 225 мг в сутки в течение года, затем курсовое лечение по 6 недель 3 раза в год), эпросартан (Теветен, “Solvay Pharma”: 600 мг 1 раз в день утром), циклофосфамид (Циклофосфан, “Красфарма”: в накопительный период внутримышечно по 200 мг ежедневно до дозы 6 г, затем в течение 2 лет применялась модифицированная схема A. Steinberg до суммарной дозы 19 г).
В ходе 2-летней активной патогенетической терапии самочувствие пациентки Д. не страдало, артериальное давление поддерживалось на уровне целевых значений, отеки не беспокоили, наблюдался регресс выраженности мочевого синдрома (сохранялась лишь протеинурия - от “следовой” до 500 мг в сутки), однако значения СКФ постепенно снижались. Так, при последней госпитализации (октябрь-ноябрь 2009 г.) уровень креатинина крови составил 112 мкмоль/л, СКФ - 64 мл/мин, а в пробе с острой нагрузкой белком выявили истощение почечного функционального резерва (4 %). Проведена повторная закрытая левосторонняя нефробиопсия: результаты световой микроскопии при сопоставлении с таковыми за 2007 г. свидетельствовали об усилении склероза почечной паренхимы (индекс склероза - 10 баллов) на фоне умеренных признаков активности нефрита (морфологический индекс активности - 6 баллов).
Представленное наблюдение демонстрирует возможность использования лабораторных маркеров гиперкоагуляционного синдрома и внутрисосудистого свертывания крови для точного прогноза прогрессирования ХБП, а также является подтверждением того факта, что нередко невозможно решить все задачи терапии пациента нефрологической клиники при воздействии лишь на отдельные, пусть и ключевые (например, на иммунные), механизмы развития и прогрессирования ХБП. По-видимому, гиперкоагуляционный синдром и признаки внутрисосудистого свертывания крови должны рассматриваться в качестве клинических мишеней (наряду с артериальной гипертензией, протеинурией, метаболическими нарушениями) нефропротективной стратегии, реализуемой на основе мультилекарственного подхода.
Выводы
1. Классификация показателей, характеризующих состояние первичного и вторичного гемостаза, а также антикоагулянтной и фибринолитической систем, позволила выделить два кластера переменных, с помощью которых можно успешно группировать пациентов с ХБП в зависимости от характера течения заболевания.
2. Отклонение от нормы компонент первого кластера переменных, включающего активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время, а также уровень антитромбина III, фактора Виллебранда, эндотелина-1 и D-димера, ассоциируется для пациентов с ХБП с высоким относительным риском (ОР = 7,4; 95% ДИ: 3,4-15,9) депрессии почечного функционального резерва на 30 % и более в течение ближайших 2 лет.
