English
Введение
Поражение почек при инфекционном эндокардите (ИЭ) является одним из наиболее частых и важных по клинической значимости и влиянию на прогноз и исходы заболевания висцеральных осложнений [1—4]. При ИЭ принято выделять различные типы и клинические варианты нефропатии [1, 4, 5]; кроме того, признано существование разнообразных механизмов развития почечного поражения [1—3, 6]. В настоящее время внимание исследователей этой проблемы сосредоточено в основном на изучении частоты, клиниколабораторных и морфологических проявлений гломерулярных поражений, васкулитов и эмболий почечных сосудов [2, 3, 7]. Специальных клинических исследований, в которых оценивались частота и выраженность тубулоинтерстициальных поражений почек при ИЭ, недостаточно [1]. Возможно, это обусловлено дифференциально-диагностическими сложностями выделения такой формы нефропатии (не существует специфических клинических признаков тубулоинтерстициального нефрита, особенно на фоне клубочкового поражения и генерализованной инфекции), а также отсутствием надежных маркеров поражения тубулоинтерстиция, доступных в рутинной клинической практике. Вместе с тем повреждение почечных канальцев и интерстиция при ИЭ может даже опережать вовлечение клубочков, нередко играя первоочередную роль в формировании стойкого ухудшении функции почек.
В развития нефропатии, в частности тубулоинтерстициального поражения у больных ИЭ, играют роль разнообразные звенья патогенеза, в т. ч. непосредственно микробная агрессия, а также действие на почечную ткань токсинов и воспалительных цитокинов, циркулирующих иммунных комплексов; существенное значение нередко приобретают расстройства системной и внутрипочечной гемодинамики и т. д. [1, 2, 6, 8]. Тубулоинтерстициальные поражения, особенно сопряженные с нарушением функции почек, у больных ИЭ чаще всего рассматриваются в связи не столько с активностью основного заболевания, сколько с гемодинамическими расстройствами и действием нефротоксичных антибиотиков (НТА). Обсуждаются, в частности, интерстициальный нефрит, острый канальцевый некроз, индуцированный аминогликозидами [1, 8]. Нефротоксичность гликопептидов (в особенности ванкомицина) сопоставима с таковой у аминогликозидов, хотя отличается по механизмам развития [9]. Известно, что нефротоксичность лекарственных средств усиливается при уже существующем повреждении почек [10]. Применение потенциально нефротоксичных антибактериальных препаратов больными ИЭ необходимо и нередко не имеет альтернативы, в частности при стафилококковой и энтерококковой этиологии заболевания [11]. Далеко не всегда в практике стационаров существует возможность мониторинга концентрации НТА, рекомендуемого для повышения безопасности терапии. Таким образом, актуальность изучения тубулоинтерстициальных нарушений при ИЭ состоит и в их самостоятельной патогенетической значимости, и в определении ранних и надежных маркеров тубулоинтерстициального поражения для возможности адекватного выбора антибактериальных препаратов, не опасаясь серьезного ухудшения почечной функции. Целью настоящего исследования стало изучение частоты и выраженности гломерулярных и тубулоинтерстициальных нарушений у больных ИЭ с оценкой взаимосвязи клубочкового и канальцевого повреждения с активностью системного воспаления, функцией почек, влиянием на данные параметры применявшихся лекарственных препаратов.
Материал и методы
В исследование включен 41 больной (26 мужчин, 15 женщин, возраст — от 16 до 69 лет; медиана возраста — 46 лет; 36—53) с достоверным ИЭ нативных клапанов. Все пациенты были госпитализированы в Областную клиническую больницу Саратова в течение 2010—2011 гг. Диагноз ИЭ установлен на основании модифицированных Duke-критериев [11]. Обследование проводилось в течение первой недели госпитализации и при выписке, через 3—4 недели повторно обследованы 26 пациентов. Критериями исключения явились наличие хронических заболеваний почек в анамнезе, сахарного диабета, гипертонической болезни II—IIIстадий, нестабильная гемодинамика (гипотензия и обусловленная этим преренальная ОПН), ВИЧ/СПИД. Всем пациентам было проведено клинико-лабораторное обследование, включившее трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ), посев крови на стерильность, общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, УЗИ почек. У пациентов определен уровень циркулирующих иммунных комплексов сыворотки крови, уровень С-реактивного протеина крови высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом. Для оценки гломерулярного поражения проводилось количественное определение мочевой экскреции альбумина (иммунотурбидиметрический метод, реактивы APTEC Diagnostics [Бельгия], автоматический биохимический анализатор BM/Hitachi 912 Analyzer [Roche, Швейцария]). Тубулоинтерстициальное повреждение оценивалось по уровню низкомолекулярного α1-микроглобулина в утренней порции мочи иммунотурбидиметрическим методом, уровню фермента щеточной каймы канальцевого эпителия гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и митохондриального фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [12] (кинетический метод, реактивы “Диакон_ДС”, Россия). Рассчитывалось количественное отношение каждого из маркеров канальцевого повреждения к уровню креатинина мочи, результаты выражены в ЕД/ммоль креатинина (для ферментов ГГТ и ЛДГ) и в мг/г креатинина (для альбумина и α1-микроглобулина).
Креатинин крови и мочи определен по методу Яффе (анализатор “Hitachi 912”, реагенты “Диакон_ДС”, Россия). Рассчитано также отношение креатинина мочи к креатинину плазмы (концентрационный индекс).
Математическая обработка результатов проведена с использованием пакета программ Statistica 6,0, при параметрическом распределении признака результаты представлены как М ± σ, при непараметрическом — как Med; 25—75 % персентили. Использованы методы статистического анализа: критерий Стьюдента, непараметрический корреляционный анализ, критерий Манна-Уитни для межгруппового сравнения непараметрических признаков. Выводы сделаны на основании статистически значимых различий. В соответствии с задачами исследования выделены группы пациентов ИЭ: с наличием мочевого синдрома (20 больных) и без мочевого синдрома (21 пациент), получавших лечение нефротоксичными антибиотиками (аминогликозиды, ванкомицин) до обследования (11 больных) и без такового (30 пациентов). Сравнение результатов проведено с результатами обследования 15 практически здоровых лиц, средний возраст — 25,6 ± 11 лет (группа контроля).
Результаты и обсуждение
Острое течение заболевания отмечено у 5 (12 %) пациентов, подострое — у 36 (88 %). Преобладала левосторонняя локализация клапанного поражения (30 больных, 73 %). У 11 пациентов (потребителей инъекционных наркотиков) выявлено поражение трикуспидального клапана. Первичный клиникоморфологический вариант диагностирован у 29 (71 %) больных, вторичный — у 12 (29 %). Все больные госпитализированы поздно: медиана срока госпитализации составила свыше 30 суток от начала лихорадки. Из висцеральных поражений у обследованных пациентов выявлены диффузный миокардит (7 больных, 17 %), поражение легких (11 больных, 27 %), спленомегалия (22 больных, 54 %), геморрагический васкулит (9 больных, 22 %).
Стойкое снижение удельной плотности мочи в утренней порции, сохранившееся до выписки из стационара, выявлено у 35 (85 %) пациентов. Наличие мочевого синдрома отмечено у 20 (49 %) пациентов, из них у большинства (13 больных) в виде умеренной протеинурии, микрогематурии. У 7 (17 %) больных выявлен неполный нефротический синдром (не сопровождающийся гиперхолестеринемией) с положительной динамикой в процессе лечения (лишь у 2 пациентов к 4-й неделе пребывания в стационаре сохранялась протеинурия нефротического уровня при исчезновении отеков, тенденции к нормализации сывороточных белков). Медиана суточной протеинурии у обследованных пациентов составила 0,64 г (0,13—1,25). Умеренная систоло-диастолическая артериальная гипертензия (не выше 150 и 90 мм рт. ст.) наблюдалась у 3 (7,3%) пациентов с мочевым синдромом - впервые зарегистрирована во время заболевания и рассматривалась как возможное появление гломерулонефрита в рамках ИЭ. Еще у 4 больных старше 50 лет артериальная гипертензия отмечена в анамнезе в качестве сопутствующей патологии: в период нахождения в стационаре по поводу инфекционного эндокардита АД было нормальным.
Основные показатели, характеризующие гломерулярное и тубулоинтерстициальное поражение у больных ИЭ в сравнении с контролем, приведены в табл. 1.
Таблица 1. Гломерулярные, тубулоинтерстициальные нарушения и функциональные показатели у больных инфекционным эндокардитом.
Как следует из представленных данных, в моче больных ИЭ существенно повышен уровень ферментов, отражающих повреждение щеточной каймы канальцевого эпителия (ГГТ) и митохондрий (ЛДГ). Одновременное определение указанных ферментов в сыворотке крови, проведенные в последующем корреляционный анализ и межгрупповое сравнение не выявили взаимосвязи между уровнем ферментов крови и мочи, а также значимых различий в степени ферментурии у пациентов с повышенным содержанием ЛДГ и ГГТ в сыворотке крови и без такового. Это позволило расценить ферментурию у обследованных пациентов в качестве маркера тубулярного повреждения [12]. Микроглобулины мочи, в частности альфа1 -микроглобулин [13], являются белками с низким молекулярным весом, фильтруются клубочками, практически полностью реабсорбируются и катаболизируются эпителием проксимальных канальцев [14]. В связи с этим в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. У пациентов ИЭ количество α1-микроглобулина в моче превышает нормальный уровень в 8 раз и в 5 раз величину показателя у лиц группы контроля (р < 0,025).
К окончанию лечения в стационаре (4-я неделя) уровень исследуемых ферментов и α1-микроглобулина в моче больных ИЭ сохраняется достоверно выше по сравнению с контролем (р < 0,05), тенденцию к снижению обнаруживает только альбуминурия (р > 0,05). Это свидетельствует о сохраняющейся в указанные сроки у больных ИЭ альтерации канальцевого эпителия.
Не было обнаружено статистически значимых различий в уровне исследуемых показателей у пациентов ИЭ с наличием мочевого синдрома (умеренная протеинурия, гематурия) и без такового, за исключением протеинурии (Med 561 vs 362; р < 0,05). У больных с острым течением ИЭ уровень экскреции ЛДГ в утренней порции мочи оказался значимо выше, чем у пациентов с подострым ИЭ (Med 19,9 vs 9,2; р < 0,05), однако небольшое число пациентов с острым ИЭ среди наших больных требует дальнейшего изучения для подтверждения выявленной закономерности. Еще более убедительным оказалось различие уровня ЛДГ в моче у больных ИЭ — потребителей инъекционных наркотиков и у пациентов, не употреблявших наркотики (Med 20,6 vs 8,6мг/г креатинина; р < 0,001). ЛДГ как митохондриальный фермент проксимальных канальцев является маркером острого клеточного повреждения вплоть до развития некроза эпителиальных клеток [12]. По-видимому, значительное повышение ЛДГ в моче больных ИЭ — потребителей инъекционных наркотиков объясняется большей активностью бактериальной инфекции и системного воспаления, что приводит к большей тяжести органных повреждений, в т. ч. нефропатии, у этой категории пациентов. Большая частота и выраженность нефропатии при ИЭ наркоманов по сравнению с другими больными этим заболеванием отмечены и другими исследователями [15]. К тому же у инъекционных наркоманов существует вероятность нефропатии и до развития клапанной инфекции (действие наркотических средств, вирусов гепатита). Уровень С-реактивного протеина и ЦИК у больных ИЭ — потребителей инъекционных наркотиков оказались выше, чем у других пациентов с ИЭ (47,3 vs 20,4 мг/л и 96,8 vs 76,6 ЕД соответственно; р > 0,05), однако статистически значимых различий этих показателей у больных указанных групп не отмечено.
Проведение непараметрического корреляционного анализа позволило установить среднюю степень взаимосвязи уровня α1-микроглобулина в моче с альбуминурией (R = 0,46; р = 0,027), гематурией (R = 0,5; р = 0,009), что свидетельствует об одновременном поражении клубочков и проксимальных канальцев. Средняя степень взаимосвязи между уровнем ЦИК крови с микроальбуминурией (R = 0,57; р = 0,001) и ферментурией (ГГТ: R = 0,63; р = 0,004; ЛДГ: R = 0,46; р = 0,04), выявленная у обследованных пациентов с ИЭ, в какой-то мере подтверждает роль иммунокомплексного повреждения в генезе нефропатии при этом заболевании [6]. Очевидно, патогенное действие иммунных комплексов проявляется в отношении не только клубочков, но и канальцевого аппарата. Взаимосвязи ферментурии с длительностью лихорадки (ЛДГ: R = 0,5; р = 0,004; ГГТ: R = 0,45; р = 0,049), геморрагическим васкулитом (ЛДГ: R = 0,5; р = 0,005), с диффузным миокардитом (ГГТ: R = 0,67; р = 0,01) характеризуют выраженность системного воспаления у больных ИЭ и отражают вторичный характер висцеральных поражений, в т. ч. нефропатии, по отношению к клапанной инфекции при ИЭ. По результатам корреляционного анализа наибольшая степень взаимосвязи с уровнем креатинина крови имеется у альбуминурии (R = 0,55; р = 0,0027) и экскреции с мочой ГГТ (R = 0,52; p = 0,0067). Особенно отчетливо проявились взаимосвязи ферментурии с концентрационным индексом (ГГТ: R = -0,68, р = 0,00027; ЛДГ: R = -0,62, р = 0,00007). В какой-то степени это может характеризовать роль клубочкового и канальцевого повреждений в снижении функции почек при ИЭ.
Наличие у больных ИЭ клинических признаков поражения почек нередко является сдерживающим фактором, а в случае нарушенных функций — противопоказанием к применению нефротоксичных антибактериальных препаратов: аминогликозидов и ванкомицина [1]. С целью изучения возможного влияния применения нефротоксичных антибиотиков (НТА) проведена оценка основных параметров больных ИЭ, получавших аминогликозиды или ванкомицин до госпитализации, и больных, получавших антибактериальную терапию без указанных препаратов. Результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2. Маркеры гломерулярного и тубулоинтерстициального повреждения у больных инфекционным эндокардитом, получавших и не получавших аминогликозиды/ванкомицин.
Примечание. Достоверные различия между группами больных ИЭ, лечившихся НТА и без них, выделены полужирным шрифтом; достоверные различия показателей с контролем отмечены * (р < 0,05).
Сопоставление проведено среди пациентов лишь на начальном этапе лечения в стационаре, поскольку выделение в качестве возбудителя стафило- и энтерококков (или высокая вероятность этиологической роли данных возбудителей) при нормальном уровне креатинина вызывало необходимость назначения ванкомицина (в качестве монотерапии) или аминогликозидов (в комбинации с цефалоспоринами) большинству пациентов с ИЭ. Следует отметить, что пациенты, не получавшие НТА до госпитализации, и больные, лечившиеся этими препаратами, существенно не различались по выраженности и частоте мочевого синдрома или уровню азотемии. У большинства пациентов ИЭ отсутствие аминогликозидов в терапии было обусловлено не столько имеющимися противопоказаниями к их назначению, сколько неверным первоначальным диагнозом (например, внебольничная пневмония, не предполагающая назначения гентамицина). В данном случае это обстоятельство позволило сравнить маркеры тубулоинтерстициального повреждения у больных ИЭ и оценить вероятность действия НТА как индуцирующего фактора такого повреждения. Конечно, невозможно исключить вероятность нефротоксического действия других лекарственных препаратов, которые назначались пациентам с ИЭ (пенициллинов, цефалоспоринов, нестероидных противовоспалительных средств и т. п.). Но перечисленные факторы лекарственного воздействия присутствовали с примерно равной частотой у всех обследованных пациентов.
Данные табл. 2 свидетельствуют о значимом повышении исследуемых ферментов мочи у всех пациентов ИЭ по сравнению с контролем (р < 0,05). Однако среди пациентов, получавших НТА, отмечено увеличение ферментурии в 2,0—3,5 раза по сравнению с больными ИЭ, у которых эти препараты не применялись. Несмотря на существенные различия значений α1-микроглобулинурии и альбуминурии в группах пациентов, получавших и не получавших НТА (более высокие показатели были у больных, лечившихся НТА), статистически значимых различий не выявлено (р > 0,05).
У трех пациентов на 4—5-е сутки назначения НТА (двое получали лечение амикацином 1 г/сут, один — ванкомицином 1 г/сут внутривенно) с исходно нормальным уровнем креатинина и незначительной протеинурией отмечено 1,5—2-кратное увеличение сывороточного креатинина при нормализации температуры, стабильной гемодинамике. Это потребовало отмены указанных антибиотиков. Ретроспективный анализ параметров тубулярного повреждения показал, что у всех пациентов имелся в 3—4 раза повышенный исходный уровень ГГТ, ЛДГ, у одного больного — и уровень α1-микроглобулина мочи. Разумеется, на основании единичных наблюдений сложно делать определенные выводы, однако дальнейшие исследования, направленные на совершенствование прогнозирования нефротоксического действия антибиотиков на основании используемых маркеров, представляются перспективными.
Таким образом, проведенное исследование свидетельствует, что у больных ИЭ развивается тубулоинтерстициальное повреждение. Признаки поражения почечных канальцев более выражены при высокой активности системного воспаления, ассоциированы с гломерулонефритом, сохраняются к моменту выписки из стационара и вносят вклад в снижение функциональной способности почек. Установлена большая степень канальцевого повреждения при использовании в терапии нефротоксичных антибиотиков. Уровень ферментурии и α1-микроглобулинурии может служить критерием тубулярных нарушений у больных ИЭ и одним из факторов выбора стратегии антибактериальной терапии, в т. ч. обоснования назначения или отказа от антибиотиков с потенциально высокой нефротоксичностью.
