English
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний: в настоящее время ею страдает 2—4 % всего населения мира. По данным исследования ЭПОХА-ХСН, распространенность ХСН в РФ составляет 7 % от взрослого населения, в абсолютных величинах это 7,9 млн человек [1]. Несмотря на значительный прогресс в терапии ХСН за последние десятилетия, смертность от этого заболевания остается крайне высокой. В связи с этим разработка новых методов профилактики и лечения ХСН представляет собой актуальную медико-социальную проблему.
Эндотелиальной дисфункции придается исключительная роль в становлении и прогрессировании ХСН. Эндотелий можно считать самым большим эндокринным органом нашего организма. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса (продуцирует вазодилататоры и вазоконстрикторы); воспалительных реакциях (синтезирует про- и противовоспалительные вещества); свертывании крови (продуцирует про- и антикоагулянты); клеточной пролиферации (синтезирует вещества, ингибирующие и стимулирующие клеточную пролиферацию); процессах ремоделирования миокарда и сосудов; регуляции адгезивной функции лейкоцитов и сосудистой проницаемости; в осуществлении реакции взаимодействия тромбоцитов и сосудов.
На функциональное состояние эндотелия и его гормональную активность оказывают модулирующее влияние три основные группы факторов [2-7]:
•изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига);
•тромбоцитарные медиаторы агрегации тромбоцитов (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин);
•гормоны, нейромедиаторы, биологически активные вещества, циркулирующие в крови и продуцируемые эндотелием (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, гистамин и др.).
При ХСН развивается выраженная дисфункция эндотелия, обусловленная прежде всего гиперактивацией симпатической нервной (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем а также гиперпродукцией провоспалительных цитокинов с одновременным уменьшением интенсивности образования медиаторов вазодилатации.
Наиболее значимые составляющие эндотелиальной дисфункции при ХСН можно охарактеризовать следующим образом:
•увеличение активности эндотелиального ангиотензинпревращающего фермента, приводящее к повышению синтеза сосудосуживающего фактора ангиотензина II и ускорению распада брадикинина и, следовательно, ослаблению его вазодилатирующего эффекта;
•увеличение экспрессии, синтеза и содержания в крови эндотелина-1, который обладает резко выраженным сосудосуживающим действием: эндотелин-1 обусловливает повышение периферического сопротивления и, кроме того, участвует в развитии гипертрофии миокарда, стимулирует синтез коллагена и развитие фиброза в сердечной мышце, способствует апоптозу кардиомиоцитов;
•угнетение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и снижение вследствие этого продукции эндотелиального релаксирующего вазодилатирующего фактора (оксид азота - NOактивность эндотелиальной NO-синтазы подавляется образующимся в избытке при ХСН фактором некроза опухоли альфа, свободными кислородными радикалами, уменьшением стимулирующего влияния ацетилхолина;
•возрастание прокоагулянтной активности эндотелия с увеличением продукции тромбомодулина, одновременным угнетением фибринолиза вследствие снижения продукции тканевого активатора плазминогена и активации ингибитора активатора плазминогена;
•уменьшение продукции простациклина — важнейшего фактора, обладающего антиагрегантным и антикоагулянтным эффектами, вазодилатирующим и кардиопротективным действиями: простациклин непосредственно защищает миокард от ишемии.
Указанные нарушения функции эндотелия оказывают чрезвычайно неблагоприятное влияние на гемодинамику и миокард: увеличивают пред- и постнагрузку, нарушают микроциркуляцию вследствие образования агрегатов тромбоцитов и микротромбов в мелких сосудах (микроциркуляция особенно значительно нарушается в миокарде и почках), способствуют развитию гипертрофии и ремоделирования миокарда и в конечном итоге - прогрессированию ХСН.
Огромное значение эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ХСН, вытекает из того, что основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиальных клеток. По данным V. Dzauetal(2003) 90 % всего объема РААС приходится на т. н. тканевой и клеточный пул (оставшиеся 10 % — на плазму крови), среди которых эндотелиальный занимает первое место [8]. Ангиотензин II оказывает мощное вазоконстрикторное действие посредством стимуляции AT1-рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Другой механизм, более сопряженный с собственно эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) ускорять деградацию мощного вазодилататора брадикинина. Позитивное влияние блокаторов рецепторов ангиотензина на функцию эндотелия может быть опосредовано селективной блокадой рецепторов ATс одновременной стимуляцией рецепторов ATответственных за продукцию NOи вазодилатацию. Очевидно, что все основные клинически значимые негативные эффекты ангиотензина II опосредуются АТ1-рецепторами, поэтому клиническое применение в первую очередь должны иметь селективные БРА 1-го типа.
Одним из потенциальных преимуществ данной группы препаратов перед ингибиторами АПФ является их лучшая переносимость — отсутствие такого характерного для последних побочного эффекта, как сухой кашель. Кроме того, БРА блокируют действие ангиотензина II во всех тканях независимо от пути его образования, тогда как ингибиторы АПФ не влияют на образование ангиотензина II с помощью тканевой химазы. Такой путь является преимущественным, в частности, в сердечной мышце.
В настоящее время зарегистрировано семь препаратов группы БРА - лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан и олмесартан [2—5]. Все эти препараты зарегистрированы в России. Валсартан, ирбесартан, телмисартан и эпросартан являются активными лекарственными средствами. Лозартан, кандесартан и олмесартан относятся к пролекарствам: их терапевтический эффект определяется активными метаболитами. БРА являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими ангиотензиновые рецепторы, относящиеся к типу AT[5,6]. Показано, что их аффинность к АТ1 существенно превышает таковую к АТ2-рецепторам: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXPи кандесартана — 9 тыс., валсартана — в 24 тыс. раз [6].
ХСН является общепризнанным показанием к применению валсартана (на фоне как традиционной терапии диуретиками, сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, так и без нее), кандесартана и лозартана (в случае непереносимости пациентом ингибиторов АПФ). Известно, что выраженность дифункции эндотелия при ХСН весьма велика [7, 9—11]. Следовательно, фармакологическая блокада рецепторов 1-го типа к ангиотензину II может сопровождаться коррекцией нарушений функции эндотелиоцитов, что в свою очередь должно обусловливать дальнейшее снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Например, A. Klingbeiletal(2003) [12] у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) отметили значительное улучшение кровотока на предплечье, усиливаемого при внутривенном введении N(G)-монометил- L-аргинина (L-NMMA— предшественника оксида азота и прирост провоцируемой ацетилхолином вазодилатации после 6-недельного лечения валсартаном, но не гидрохлортиазидом или плацебо. Достоверное улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации, наблюдающееся при применении валсартана, не является только производным его антигипертензивного действия [13] и, по-видимому, во многом обусловлено предупреждением взаимодействия ангиотензина IIнепосредственно с эндотелиальными рецепторами 1-го типа. Так, на крысах линии SHRпоказано, что валсартан в большей, чем гидралазин, степени тормозит адгезию моноцитов к эндотелиоцитам [14]: по-видимому, в условиях фармакологической блокады рецепторов 1-го типа к ангиотензину II уменьшается экспрессия некоторых эндотелиальных молекул адгезии (в частности, ICAM-1).
Экспериментальные исследования на животных показали позитивное влияние валсартана на функцию эндотелия, опосредованную повышением продукции эндотелиальной NO-синтазы [15,16]. В исследовании на кроликах, получавших гиперхолестериновую диету, терапия валсартаном увеличивала степень эндотелий-зависимой вазодилатации в ответ на введение ацетилхолина. У животных уменьшалась общая площадь атеросклеротического поражения сосудов [17].
В исследованиях на мышах изучали влияние валсартана на функцию тромбоцитов. Оказалось, что лечение этим препаратом снижает степень их агрегации и уменьшает риск венозных тромбоэмболий [18, 19]. У кроликов с лигированием коронарных артерий и экспериментальным инфарктом миокарда инфузия валсартана приводила к улучшению функции коронарного эндотелия, одновременно снижался уровень маркеров перекисного окисления [19]. У мышей после клипирования бедренной артерии валсартан существенно уменьшал уровень маркеров воспаления [18, 19]. Лечение валсартаном кроликов с экспериментальной гиперхолестеринемией приводило к улучшению параметров эндотелий-зависимой вазодилатации и благоприятным сдвигам в системе гемостаза. Увеличивался уровень тканевого активатора плазминогена и D-димера, а активность ингибитора активатора плазминогена, напротив, снижалась [20, 21].
В сравнительном исследовании, целью которого явлиось сопоставление влияния валсартана и амлодипина на эндотелий-зависимую дилатацию 25 пациентов с АГ были рандомизированы в 2 группы. Средний уровень артериального давления (АД) пациентов составлял 154(10)/97(6) мм рт. ст. Для определения базального и форсированного синтеза NOвнутриартериально вводили ацетилхолин и N-монометил-L- аргинин (L-NMMAсоответственно. Одновременное введение ацетилхолина и N-монометил-L-аргинина применялось для оценки NO-независимой вазодилатации. Как валсартан, так и амлодипин одинаково снижали АД и в равной степени (139(7)/87(6) и 139(11)/89(4)мм рт. ст. соответственно). Вазодилатирующий эффект на введение ацетилхолина был максимальным при применении валсартана (максимальное процентное изменение скорости кровотока в плечевой артерии maxΔСКПА 301 против 185 %, p< 0,05) по сравнению с плацебо, но оставался без изменений по сравнению с амлодипином. Валсартан и амлодипин вызывали одинаковый по степени вазоконстрикторный ответ на введение L-NMMAВазодилатирующий эффект валсартана после совместной инфузии ацетилхолина и L-NMMAбыл значительно выше (р < 0,005). Таким образом, валсартан способен оказывать влияние как на эндотелий-зависимый, так и на эндотелиий- независимый путь регуляции функции эндотелия, тогда как амлодипин, обладая равным по силе антигипертензивным действием, мог только частично воздействовать на биоактивность оксида азота [22].
В открытом проспективном исследовании, задачей которого являлась оценка влияния терапии БРА на микроциркуляцию миокарда у пациентов с АГ средней степени тяжести и ИБС, применение валсартана улучшало коронарный кровоток. Его интенсивность определялась с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с Nаммония в начале исследования, через 1 и 16 недель. Средний уровень АД в покое значительно снизился через 16 недель наблюдения (105 ± 10 против 98 ± 9 мм рт. ст., р = 0,017). Анализ ПЭТ выявил повышение интенсивности кровотока во время эндотелиальной холодовой пробы (ХП) и в ответ на фармакологическую стимуляцию с помощью введения аденозина. Результаты оказались следующими: через 1неделю (ХП; 1,10 ± 0,3 против 1,37 ± 0,3; р = 0,017, аденозин: 2,34 ± 0,52 против 2,91 ± 0,048) и через 16 недель (ХП; 1,15 ±0,4 против 1,39 ± 0,2; р = 0,10, аденозин: 2,34 ± 0,52 против 2,81 ± 0,91, р = 0,039) [23].
Относительную независимость способности валсартана улучшать эндотелиальную функцию от его влияния на АД подтверждает и опыт оценки его действия на другой маркер дисфункции эндотелия — микроальбуминурию. В широко известном исследовании MARVALвключившем 332 больных СД типа 2, часть которых имели АГ, а часть были нормотензивными, валсартан и амлодипин обеспечивали практически одинаковое снижение систолического и диастолического АД. Вместе с тем только 24-недельный прием валсартана, но не амлодипина, приводил к достоверному уменьшению соотношения альбумин/креатинин в моче, к концу исследования составившему 56 % от исходной величины у пациентов, получавших антагонист рецепторов ангиотензина II, и 92 % от исходной величины у тех, кому был назначен антагонист кальция (р < 0,0001). Число пациентов, у которых микроальбуминурия регрессировала, в группе, принимавшей валсартан, двукратно превосходило таковое в группе, в которой был применен амлодипин (29,9 и 14,5 % соответственно, р = 0,001) [24]. S. Katayamaetal(2007) продемонстрировали, что у больных СД типа 2, микроальбуминурией и неадекватно леченной АГ комбинация амлодипина и валсартана приводит к значительному уменьшению экскреции альбумина с мочой. Вместе с тем антмикроальбуминурическое действие валсартана оказалось существенным и у тех больных, кому амлодипин не назначали, поскольку величины АД у них исходно соответствовали целевым. В этой группе пациентов прием валсартана не вызывал АГ [25].
Достигаемая при применении валсартана коррекция функции эндотелиоцитов, очевидно, сопровождается улучшением внутриорганного кровотока, особенно на микроциркуляторном уровне. Так, наряду с положительной динамикой оцениваемых с помощью ультразвуковой допплерографии показателей внутрипочечной гемодинамики в результате лечения валсартаном пациентов с эссенциальной АГ и микроальбуминурией S. Watanabeetal(2006) констатировали уменьшение соотношения альбумин/креатинин в моче и сывороточной концентрации цистатина С — одного из наиболее точных маркеров, характеризующих истинную величину скорости клубочковой фильтрации [26]. Представляют интерес данные сравнительного исследования M.I. Yilmazetal(2007), результаты которого свидетельствовали об одинаковой эффективности валсартана по сравнению с рамиприлом в снижении уровня протеинурии, уровня асимметричного диметиларгинина, являющегося эндогенным ингибитором NO-синтазы, а также снижении сывороточного уровня С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом (вчСРБ), и повышении уровня L-аргинина через 3 месяца применения пациентами с хронической почечной недостаточностью недиабетогенного генеза [27]. C. Fuetal(2005) продемонстрировали, что валсартан обусловливает больший, чем атенолол и нифедипин-SRприрост некоторых показателей, характеризующих церебральный кровоток [28].
Таким образом, в настоящее время происходит накопление новых данных о специфических механизмах эндотелиальной дисфункции при ХСН и других сердечно-сосудистых заболеваниях. Происходит дополнение и переосмысление действия традиционных гипотензивных препаратов, таких как валсартан, с точки зрения воздействия на эндотелий, раскрываются механизмы вазопротективного и органопротективного действий кардиоваскулярных препаратов за счет модуляции продукции NOВсе это открывает новые терапевтические горизонты, формирует новые терапевтические мишени при различных кардиоваскулярных заболеваниях, в т. ч. АГ и ХСН. Однако для лучшего понимания механизмов действия этих препаратов на функцию эндотелия, степень их влияния на различные звенья функции эндотелия, эффективность для различных групп пациентов необходимо проведение дополнительных исследований.
являются препаратами с хорошо доказанной эффективностью и безопасностью. Потенциал и широта их применения достаточно высоки, что позволяет считать их одной из наиболее перспективных групп лекарственных средств в современной кардиологии. С появлением блокаторов рецепторов ангиотензина II, в частности валсартана, клиницисты смогли предложить своим пациентам достаточно современную с точки зрения патофизиологических механизмов и надежную при ежедневном практическом применении терапию не только АГ, но и ХСН, ишемической болезни сердца, нефропатии, но особенно — их сочетания.
