Повсеместно в мире наблюдается тенденция к неуклонному росту числа больных хронической болезнью почек (ХБП), в т. ч. терминальной стадии (V стадии ХБП), требующей замести­тельной почечной терапии (ЗПТ). В России ежегодный прирост больных, нуждающихся в ЗПТ, в среднем составляет 10,5%.

Внедрение методов ЗПТ (регулярный гемодиализ — ГД, постоянный амбулаторный перитонеальный диализ — ПД, трансплантация почки — ТП) способствовало увеличению продолжительности жизни больных тяжелой почечной недо­статочностью. Однако летальность на диализе сохраняется высокой, качество жизни хуже, чем у людей соответствующих возрастных групп в общей популяции. Помимо этого оста­ется значительной и частота сопутствующих заболеваний, включая сердечно-сосудистые осложнения, нередко фаталь­ные и развивающиеся у молодых. С другой стороны, ЗПТ является весьма дорогостоящим методом лечения: затраты на лечение регулярным ГД превышают 52 тыс. долл. на одного пациента в год, а стоимость лечения больного с ТП — около 18,5 тыс. в год. При сохранении прогнозируемых тем­пов прироста числа больных с терминальной стадией ХБП расходы, связанные с ЗПТ, могут к 2018 г. достинуть более 1 трлн долл. В связи с этим очевидна необходимость поиска подходов, направленных на предупреждение или максимальное отдаление терминальной стадии ХБП, а также повышение качества жизни больных на додиализных стадиях ХБП и на ЗПТ.

Нефропротективная стратегия на додиализных стадиях ХБП осуществляется посредством максимального снижения проте­инурии (купирования микроальбуминурии) с одновременной стабилизацией артериального давления в нормотензивном диапазоне как наиболее весомых факторов прогрессирова­ния гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза с развитием почечной недостаточности. Среди средств нефропротективной фармакотерапии особенно важную роль играют раннее систематическое применение кальцитриола в сочетании с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы (РАС), препаратами эритропоэтина и гиполипидемическими препаратами. Конечной целью является снижение смертности больных ХБП от терминальной уремии, включая осложнения ЗПТ, и от экстраренальных проявлений ХБП, в первую очередь от сердечно-сосудистой патологии.

Нарушение гомеостаза витамина D при ХБП обнаруживается уже на ранней стадии почечной недостаточности. У большин­ства больных 3-й стадией ХБП отмечается относительный дефицит в крови активного метаболита витамина D₃ — каль­цитриола (1,25 (OH)₂D₃). В дальнейшем по мере ухудшения почечной функции, когда уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) падает ниже 50 мл/мин/1,73 м² у детей и ниже 30 мл/мин/1,73 м² у взрослых, развивается абсолютный дефицит кальцитриола. Прогрессирование ХБП сопровож­дается уменьшением числа рецепторов витамина D (VDR) и кальцийчувсвительных рецепторов (CaR) паращитовидных желез (ПЩЖ) с падением чувствительности ПЩЖ к действию кальцитриола и Ca²⁺. Уровень витамина D в крови может быть низким у больных ХБП с протеинурией нефротического уровня из-за потерь 25(OH)D₃ с мочой [1-3].

Кальцитриол подавляет активность ПЩЖ, вызывая умень­шение транскрипции и синтеза паратиреоидного гормона (ПТГ), повышает чувствительность CaR в клетках ПЩЖ, тем самым блокируя механизмы развития вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ).

Несмотря на то что кальцитриол является в РФ наиболее часто применяемым препаратом для профилактики и лечения ВГПТ, показано, что при использовании данного лекарствен­ного средства встречается развитие ряда побочных эффектов:

• по причине увеличения всасывания из ЖКТ кальция и фосфора повышается их концентрация в сыворотке крови, что может потенцировать и усугублять кальциноз сердца, сосудов, мягких тканей;
• фармакологические дозы кальцитриола могут способство­вать повреждению эластической оболочки сосудов, вызывая явления хронического воспаления;
• чрезмерная супрессия ПТГ может трансформировать ВГПТ в адинамическое заболевание скелета.

На сегодняшний день единственный препарат группы витамина D, отвечающий задачам нефропротекции, а также профилактики и лечения ВГПТ, является парикальцитол (Земплар) — синтетический метаболит витамина D₂ (1,25(OH)₂D₂), в структуре которого имеется модификация боковой цепи (D₂) и кольца А (19-nor). Парикальцитол селек­тивно индуцирует экспрессию гена VDR (S-VDRA) в ПЩЖ, подавляя секрецию ПТГ, не активирует VDR в кишечнике и почти не влияет на резорбцию костной ткани, поэтому реже, чем кальцитриол, вызывает гиперкальциемию [1].

В отличие от группы кальциймиметиков парикальцитол обла­дает выраженными плейотропными эффектами, за счет которых снижается риск сердечно-сосудистых осложнений, отмечается торможение прогрессирования ХБП. Антипротеинурический эффект парикальцитола подтвержден в трех двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, включивших 220 пациентов с 3-4-й стадиями ХБП и ВГПТ [3]. К концу 24-й недели снижение протеинурии отмечено у 51 % пациентов, получавших препарат парикальцитол, и у 25 % пациентов, получавших плацебо (р = 0,004). Снижение уровня ПТГ на 30 % наблюдалось у 91 % пациентов, полу­чавших лечение парикальцитолом, против 13 % пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). При этом сниженный уровень интактного ПТГ (иПТГ) < 110 пг/мл отмечен среди 75 % больных группы, получавших парикальцитол, и среди 12 % в группе получавших плацебо [4]. Схожие результаты были получены и в нашем исследовании, проведенном на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в Клинике нефрологии внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева [5, 6]. По результатам данного исследования было установлено, что применение парикальцитола на додиализных стадиях ХБП в исходе поражения почек в рамках системных заболеваний с развитием ВГПТ сопровождается не только нормализацией уровней иПТГ, но и достоверным снижением выраженности суточной протеинурии и артериальной гипертензии.

В формате перспектив нефропротективной стратегии также не менее интересными представляются недавно получен­ные данные о способности парикальцитола корригировать внутриклубочковую гипертензию, ингибируя РАС, сни­жать синтез ренина, рецепторов ЕТ-1, а также подавлять мезангиальную пролиферацию, гипертрофию подоцитов, увеличивать экспрессию мегалина и нефрина. Комбинация парикальцитола с лозартаном позволяет достигать наиболее выраженный нефропротективный эффект. При повторном морфологическом исследовании почек через 6 месяцев лечения обнаружено замедление темпов развития гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. Высокая эффективность указанной комбинации объясняется более выраженным сни­жением уровня проренина крови с подавлением экспрессии его клеточных рецепторов, а также иммуномодулирующим действием парикальцитола на Т-лимфоциты [1, 7—9].

Интересны результаты клинического исследования, про­веденного D. Hansen с соавт. (2012), выявивших снижение уровня “уремического фактора — FGF-23” у 57 диализных пациентов в результате лечения парикальцитолом [10], а в эксперименте получены данные об увеличении экспрессии нефропротективного фактора — Klotho — в почках парикальцитолом [11], что позволяет рассматривать парикальцитол как препарат, обладающий потенциалом воздействовать на патофизиологически активные факторы прогрессирования ХБП и тем самым улучшать почечный прогноз. Однако для подтверждения данной гипотезы необходимы дополнительные клинические исследования.

Несколько исследований, проведенных за последние 10 лет, указывают на сосудистую кальцификацию как на одну из основных причин сердечно-сосудистых осложнений в диализной популяции [12—20], в связи с чем пристальное внимание уделяется лекарственным препаратам с доказанным кардиопротекторным эффектом.

К настоящему времени доказан регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) сердца и хронической сердечной недостаточ­ности (ХСН) со снижением смертности как на предиализных стадиях ХБП, так и на регулярном гемодиализе (ГД) при применении парикальцитола. При ретроспективном 3-летнем анализе результатов лечения парикальцитолом 67 тыс. диализ­ных больных выживаемость была на 16 % выше по сравнению с группой больных, получавших терапию кальцитриолом [21, 22]. Указанное улучшение выживаемости не коррелировало с продолжительностью сеансов ГД, не зависело от уровня каль­ция, фосфатов и липидов крови и в основном было связано с более быстрым подавлением парикальцитолом секреции иПТГ, молекулярных механизмов кальциноза артерий, ингибицией РАС, снижением экспрессии провоспалительных цитокинов в миокарде и эндотелии сосудов (табл. 1) [23].

Таблица 1. Влияние парикальцитола на экспрессию генов, связанных с кальцинозом артерий и цитокин медиированным воспалением в миокарде и эндотелии сосудов.

Высокая эффективность комбинации периндоприла и индапамида МВ в многоцентровом 4-летнем исследовании ADVANCE была продемонстрирована в группе, включившей более 11 тыс. больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с жестким контролем АГ и гликемии [4]. При этом отмечено существенное уменьшение общей и сердечно-сосудистой смертности, а также осложнений, обусловленных микро- и макроангиопатией. Частота развития микроальбуминурии (протеинурии) и прогрессирования ХБП снизилась более чем на 20 %. Для усиления антипротеинурического эффекта авторы рекомендуют комбинацию иАПФ + индапамид МВ + статины + эпоэтин + парикальцитол.

Парикальцитол с целью нефропротекции должен назна­чаться при уровне иПТГ крови не ниже 65 пг/ мл и с учетом показателей фосфорно-кальцивого обмена [3].

Несмотря на совершенствование технологий экстракорпо­рального очищения крови, появление новых групп препаратов для коррекции нарушений минерального обмена, торможе­ния прогрессирования ренальной остеодистрофии, терапия вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) как на додиализных стадиях ХБП, так и во время лечения регулярным гемодиализом требует усовершенствования. Необходимо выработать опти­мальные алгоритмы тактики лечения пациентов с ВГПТ при ХБП, в т. ч. с сахарным диабетом, а также определить эффек­тивные и безопасные дозы, режимы применения препаратов для коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена в указанной группе пациентов. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют об увеличении выживаемости пациентов с ХБП на гемодиализе в результате лечения ВГПТ парикальцитолом [22—26].

В плацебо-контролируемом исследовании [4], включившем 77 диализных больных, снижение иПТГ достигли 68 % пациен­тов, получавших парикальцитол, по сравнению с 8 % больных группы плацебо (р < 0,001). При этом у больных, получавших лечение ВГПТ парикальцитолом, уровень иПТГ снизился с 795 до 406 пг/мл (р < 0,001), в то время как достоверного снижения иПТГ в группе плацебо не отмечено (680 против 592 пг/мл).

В долгосрочном проспективном открытом 12-месячном исследовании [27] оценивалась эффективность лечения парикальцитолом 37 больных на регулярном ГД с ВГПТ, резистентных к кальцитриолу. При замене кальцитриола на парикальцитол к концу лечения отмечено снижение уровней иПТГ с 901 до 165 пг/мл и ЩФ с 280 до 65 IU. Несмотря на выраженное снижение иПТГ, содержание кальция и фосфора в крови достоверно не изменилось: показатели кальция составили 9,4 л и 9,7 мг/дл (р = 86) и 6,1 и 5,8 мг/дл соответ­ственно (р = 0,77).

Рисунок. Средние значения концентрации иПТГ во время лечения ВГПТ парикальцитолом и цинакпальцетом (в зависимости от пути введения лекарственного средства) в исследованных группах.

В когортном исследовании [4], включившем 67 399 диализных пациентов с ВГПТ, смертность среди пациентов, у которых лечение гиперпаратиреоза проводилось парикальцитолом, была ниже, чем среди пациентов, получавших кальцитриол: 3417/19031 и 6805/30471 пациенто-лет соответственно (р < 0,001). При анализе по методу Карlап-Маiег более высокая выживаемость также отмечена среди больных, принимавших парикальцитол, чем среди принимавших кальцитриол (р < 0,001). В то же время более высокая (2-летняя) выживаемость отмечена среди больных, переведенных с кальцитриола на парикальцитол, чем при замене парикальцитола на кальцитриол (73 против 64 %, р = 0,04).

В ретроспективном когортном исследовании, включившем 2711 пациентов с ВГПТ на регулярном ГД определено коли­чество паратиреоидэктомий в зависимости от проводимой терапии парикальцитолом или цинакальцетом. Модель пропорционального риска Cox, адаптированная по возрасту, полу, ожирению, сопутствующим заболеваниям, длительности ГД и периода наблюдения, показала снижение корректиро­ванного риска на 83 % (отношение рисков = 0,17, р < 0,001) в группе получавших парикальцитол по сравнению с группой получавших цинакальцет [4].

Данные, основанные на трех проспективных рандомизиро­ванных многоцентровых исследованиях, свидетельствуют об эффективном подавлении парикальцитолом секреции иПТГ, а также снижении активности костного изофермента ЩФ и содержания остеокальцина в сыворотке крови вследствие уменьшения костной резорбции [9].

В двух недавних клинических исследованиях показано, что комбинированная терапия цинакальцетом и парикальцитолом может обеспечивать эффективный контроль иПТГ у пациентов с ВГПТ во время лечения гемодиализом и при этом уменьшить риск эктопической кальцификации [28, 29].

С целью определения оптимальной тактики лечения ВГПТ на гемодиализе проведено 28-недельное многоцентровое открытое исследование IMPACT SHPT, в котором оценива­лась эффективность терапии парикальцитолом с добавлением цинакальцета (только при гиперкальциемии) и цинакальцетом с низкими дозами витамина D [30].

В конце исследования (через 21-28 недель лечения) в обеих группах определяли число больных, достигших целевого уровня иПТГ 150-300 пг/мл (первичная конечная точка), и число пациентов, у которых уровень иПТГ снизился на ≥30 или ≥50 % от исходного (вторичная конечная точка). Кроме того, для оценки различий в эффектах лечения парикальцитолом и цинакальцетом регистрировали число случаев гипокальци- емии [средний уровень кальция < 8,4 мг/дл (2,09 ммоль/л)] и гиперкальциемия [средний уровень кальция > 10,5 мг/дл (2,61 ммоль/л)], а также измеряли активность костно-специфической щелочной фосфатазы (КЩФ) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Установлено, что средние дозы парикальцитола и цинакальцета были выше при внутривенном введении лекарственных средств, чем при приеме внутрь. Парикальцитол по сравнению с цинакальцетом в сочетании с малыми дозами витамина D обеспечивал лучший контроль иПТГ при сохранении низ­кой частоты гиперкальциемии (при в/в введении первичная конечная точка была достигнута у 57,7 % пациентов, полу­чавших парикальцитол, по сравнению с 32,7 % пациентами, получавшими цинакальцет, р = 0,016).