Клиническое значение мутаций гена подоцина в оценке резистентности протеинурических форм хронического гломерулонефрита к стандартной иммуносупрессивной терапии


С.С. Гирина, А.А. Пулин, В.Ю. Корниенко, В.Г. Пинелис, А.Н. Цыгин, А.Ю. Асанов, Л.В. Козловская, В.В. Фомин, Н.А. Мухин

1 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России 2 ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России 3 ФГБУ НЦЗД РАМН
Цель. Оценить спектр факторов риска стероидрезистентности, включая полиморфизм гена подоцина, и их прогностическое значение для больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) с нефротическим синдромом (НС).
Материал и методы. Обследованы 54 пациента с ХГН и НС (31 мужчина и 23 женщины), средний возраст которых составил 34 года. Для всех пациентов диагноз был верифицирован морфологически. Проведено полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включая генетическое исследование.
Результаты. Среди обследованных больных ХГН с НС, резистентных к стандартной иммуносупрессивной терапии, выявлены различные мутации в гене подоцина; наиболее часто обнаруживаются rs1410592 (у 66 %) и rs1410591 (у 50 %), остальные мутации – rs1079291, IVS5+69T, rs1079292, IVS7+7AG, glu87term, rs12401708 – значительно реже (соответственно у 22 %, 16 и 11 %); rs38185887, rs61747728, rs3738423, rs2274624 – как единичные находки. Пациенты с ХГН и НС, резистентным к стандартной иммуносупрессивной терапии, независимо от возра-
ста имеющие сочетание двух наиболее распространенных мутаций – rs1410592 и rs1410591, отличаются от других больных НС более низкими сывороточными уровнями альбумина, общего белка и более высокой величиной суточной протеинурии. Кроме того, у данной группы пациентов с сочетанием двух указанных выше распространенных мутаций чаще регистрировались отечный синдром и нарушения липидного обмена.
Заключение. Вероятными причинами развития ХГН с НС и/или его исходной резистентности к стандартной иммуносупрессивной терапии у больных могут служить выявленные нуклеотидные замены в гене NPHS2.

Литература


1. Brahm M., Brammer M., Balsløv J.T. et al. Prognosis in glomerulonephritis. III. A longitudinal analysis of changes in serum creatinine and proteinuria during the course of disease: effect of immunosuppressive treatment. Report from Copenhagen Study Group of Renal Diseases // J Intern Med. – 1992. – Vol. 231(4). – P. 339–347.
2. Ponticelli C. Membranous nephropathy // J Nephrol. – 2007. – Vol. 20. –
P. 268–287.
3. van Husen M., Kemper M.J. New therapies in steroid-sensitive and steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. – 2011. – Vol. 26(6). – P. 881–892.
4. Carraro M., Caridi G., Bruschi M. et al. Serum glomerular permeability activity in patients with podocin mutations (NPHS2) and steroid-resistant nephrotic syndrome // J Am Soc Nephrol. – 2002. – Vol. 13. –
P. 1946–1952.
5. Benoit G., Machuca E., Antignac C. Hereditary nephrotic syndrome: a systematic approach for genetic testing and a review of associated podocyte gene mutations // Pediatr Nephrol. – 2010. – Vol. 25. – P. 1621–1632.
6. Machuca E., Benoit G., Antignac C. Genetics of nephritic syndrome: connecting molecular genetics to podocyte physiology // Hum Mol Genet. – 2009. – Vol. 18. – P. R185–R194.
7. Diez-Sampedro A., Lenz O., Fornoni A. Podocytopathy in diabetes: a metabolic and endocrine disorder // Am J Kidney Dis. – 2011. – Vol. 58(4). –
P. 637–646.
8. Yuan H., Takeuchi E., Taylor G.A. et al. Nephrin dissociates from actin, and its expression is reduced in early experimental membranous nephropathy // J Am Soc Nephrol. – 2002. – Vol. 13. – P. 946–956.
9. Shea-Simonds P., Cairns T.D., Roufosse C. et al. Lupus podocytopathy // Rheumatology (Oxford). – 2009. – Vol. 48(12). – P. 1616–1618.
10. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Нефринурия как показатель структурно-функциональных нарушений гломерулярного фильтра у больных протеинурическими формами нефрита // Клиническая нефрология. – 2010. – № 4. – С. 51–55.
11. Корниенко В.Ю., Алябьева Н.М., Вашурина Т.В. и др. Результаты секвенирования гена NPHS2 у детей со стероидрезистентным синдромом // Вопросы диагностики в педиатрии. – 2011. – № 3(5). – С. 26–30.
12. Игнатова М.С. Дизэмбриогенез органов мочевой системы и нефропатии // Клиническая нефрология. – 2011. – № 4. – С. 10–15.
13. Lowik M., Levtchenko E., Westra D. et al. Bigenic heterozygosity and the development of steroid-resistant focal segmental glomerulosclerrosis // Nephrol Dial Transplant. – 2008. – Vol. 23. – P. 3146–3151.
14. Laakkonen H., Lönnqvist T., Uusimaa J. et al. Muscular dystonia and athetosis in six patients with congenital nephritic syndrome of the Finnish type (NPHS1) // Pediatr Nephrol. – 2006. – Vol. 21. – P. 182–189.
15. Koziell A., Grech V., Hussain S. et al. Genotype/phenotype correlations of NPHS1 and NPHS2 mutations in nephritic syndrome advocate a functional inter-relationship in glomerular filtration // Hum Mol Genet. – 2002. – Vol. 11. – P. 379–388.
16. Hinkes B., Vlangos C., Heeringa S. et al. Specific Podocin Mutations Correlate With Age of Onset in Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 365-371.
17. Полтавец Н.В., Приходина Л.С., Галеева Н.М. и др. Генетические аспекты наследственной формы нефротического синдрома // Медицинская генетика. – 2006. – № 5(9). – С. 51.
18. Löwik M.M., Groenen P.J., Levtchenko E.N. et al. Molecular genetic analysis of podocyte genes in focal segmental glomerulosclerosis – a review // Eur J Pediatr. – 2009. – Vol. 168. – P. 1291–1304.
19. Huber T.B., Kwoh C., Wu H. et al. Bigenic mouse models of focal segmental glomerulosclerosis involving pairwise interaction of CD2AP, Fyn, and synaptopodin // J Clin Invest. – 2006. – Vol. 116. – P. 1337–1345.
20. Kim J.M., Wu H., Green G. et al. CD2-associated protein haplo-insufficiency is linked to glomerular disease susceptibility // Science. – 2003. – Vol. 300. –
P. 1298–1300.
21. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. и др. Значение нарушений механизмов самозащиты почки при хроническом гломерулонефрите // Клиническая нефрология. – 2011. – № 1. – С. 8–14.
22. Wada T., Pippin J.W., Nangaku M. et al Dexamethasone’s prosurvival benefits in podocytes require extracellular signalregulated kinase phosphorylation // Nephron Exp Nephrol. – 2008. – Vol. 109. – P. e8–e19.
23. Hsu H.H., Hoffmann S., Endlich N. et al. Mechanism of angiotensin signaling on cytoskeleton of podocytes // J Mol Med. – 2007. – Vol. 86. – P. 1379–1394.
24. Wang L., Flannery P.J., Rosenberg P.B. et al. Gq-dependent signaling upregulates COX2 in glomerular podocytes // J Am Soc Nephrol. – 2008. – Vol. 19. – P. 2108–2118.
25. Nakajo A., Khoshnoodi J., Takenaka H. et al. Mizoribine corrects defective nephrin biogenesis by restoring intracellular energy balance // J Am Soc Nephrol. – 2007. – Vol. 18. – P. 2554–2564.
26. Faul C., Donelly M., Merscher-Gomez S. et al. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A // Nature Medicine. – 2008. – Vol. 14. – P. 931–938.
27. Mathieson P.W. Proteinuria and immunity an overstated relationship? // N Engl J Med. – 2008. – Vol. 359. – P. 2492–2494.


Об авторах / Для корреспонденции


Информация об авторах:
Гирина C.С. – научный сотрудник научно-исследовательского отдела здоровьесберегающих технологий НИЦ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова» Минздрава России; е-mail: girina_ss@mail.ru
Пулин А.А. – доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней
и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Заведующий криобанком Центра биомедицинских технологий ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, к.м.н.
Корниенко В.Ю. – научный сотрудник ФГБУ НЦЗД ФАНО
Пинелис В.Г. – главный научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии ФГБУ НЦЗД РАМН, д.м.н., профессор
Цыгин А.Н. – заведующий нефрологическим отделением ФГБУ НЦЗД РАМН, д.м.н., профессор
Асанов А.Ю. – заведующий кафедрой медицинской генетики ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, д.м.н., профессор
Козловская Л.В. – профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, д.м.н.
Фомин В.В. – профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, проректор по лечебной работе ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, д.м.н.
Мухин Н.А. – заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, директор научно-образовательного клинического центра здоровьесберегающих технологий, директор клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, академик РАН, д.м.н., профессор


Похожие статьи


Бионика Медиа