Историческая справка

В этом году исполняется 170 лет с опубликования пионером мочевой химии Henry Bence Jones результатов исследований рН мочи у здоровых добровольцев [1]. Самое старое документированное описание уратного уралита относится к 1901 г., когда G.E. Smith и S.G. Shattock описали камень мочевого пузыря, в химическом составе которого содержалась мочевая кислота у египетской мумии возрастом 7000 лет [2]. В 1776 г. шведским фармацевтом Scheele впервые была выделена мочевая кислота из камней мочевого пузыря, названная им каменной кислотой [3]. Спустя 100 лет немецкий химик Fisher в 1884 г. синтезировал и определил структуру мочевой кислоты. Нужно заметить, что о важной роли мочевой кислоты в литогенезе в 1892 г. писал William Osler [4]. Большой вклад в развитие учения об уратном уролитиазе внесли отечественные ученые А.Я. Пытель, Н.А. Лопаткин, Ю.А. Пытель, Н.А. Мухин, И.М. Балкаров, И.И. Золотарев, О.Л. Тиктинский.

Роль урикозурии в развитии уролитиаза

Уратные конкременты составляют 5–10% от числа всех мочевых конкрементов [5]. Гиперурикозурия, определяемая у мужчин при экскреции >800 мг/сут и у женщин >750 мг/сут или более 4 ммоль/сут для взрослых и 0,12 ммоль/кг/сут для детей, является важным фактором литогенеза. В целом 15–20% пациентов с кальциевыми конкрементами имеют гиперурикозурию. Недиссоциированная мочевая кислота имеет растворимость в среднем 100 мг/л, при этом уровень 200 мг/л критический, превышение которого сопровождается кристаллизацией [6].

Мочевая кислота выделяется с мочой путем клубочковой фильтрации и секреции, бóльшая часть ее подвергается реабсорбции. Регуляция ее мочевой экскреции осуществляется посредством транспортеров URAT1 (SLC22A12) и hNPT4 (SLC17A3), мутации которых могут вызывать как повышение, так и понижение экскреции мочевой кислоты [7]. В организме человека в отличие от других млекопитающих не вырабатывается уриказа, превращающая мочевую кислоту в аллантоин, в связи с чем концентрация мочевой кислоты в плазме крови может повышаться до высоких значений.

Ключевым моментом в камнеобразовании служит адгезия микрокристаллов мочевой кислоты в канальцевой моче к апикальной мембране нефротелия. В лабораторных исследованиях было показано, что кристаллы мочевой кислоты быстро связываются с поверхностью эпителиальных клеток однослойной культуры почек обезьян (BSC-1) в зависимом от ее концентрации режиме. При этом мочевые гликопротеины типа остеопонтина, нефрокальцина и уромодулина не вызывают связывания мочекислых кристаллов эпителиальной поверхностью, а другие полианионы, включая гликозаминогликаны, даже блокируют адгезию [8]. Это касается только мочекислых кристаллов, кристаллы моногидрата оксалата и гидроксиапатита подвержены ионным захватам на апикальных мембранах, и эти белки играют в этом процессе непосредственную роль [9].

Удаление с анионной клеточной поверхности нейраминидазы, гепаринидазы I, хондроитиназы приводит к повышению связывания кристаллов мочевой кислоты. Это свидетельствует о важной роли гидрофобных взаимоотношений в адгезии электростатически нейтральных кристаллов мочевой кислоты на нефротелии. Напротив, взаимодействие кальций-содержащих кристаллов с отрицательно заряженными молекулами апикальной поверхности клеток реализуется по типу ионных захватов.

Следует отметить также, что гиперурикемия является фактором риска уратного уролитиаза, но только при условии развития гиперурикозурии. Возможно, именно этим объясняется тот факт, что при подагре мочекаменная болезнь развивается только у 10–20% пациентов [6].

Снижение рН мочи и уролитиаз

Уратный нефролитиаз может формироваться и при нормальных значениях экскреции мочевой кислоты с мочой в условиях сниженного аммониогенеза, приводящего к снижению рН мочи [10].

Если рН мочи в проксимальных канальцах мало отличается от рН крови, то секреция Н+ дистальными канальцами понижает рН в моче дистальных канальцев и собирательных трубочек. Понижению рН способствует также снижение NH3 в медуллярном интерстициальном компартменте в связи либо с низкой интенсивностью аммониогенеза, либо с поражением мозгового слоя почек. Соединение Н+ и NH3, ускользающего их интерстициальный компартмент, приводит к снижению образования NH4+ и подкислению среды [11].

Снижение рН мочи способствует повышению мочекислого кристаллообразования даже при наличии в моче молекул, ингибирующих этот процесс [12, 13].

Интересен следующий факт: прием пищи может существенно влиять на рН мочи, например, приводя к ее снижению.

В исследовании M.A. Cameron и соавт. (2012), где сравнивались больные уратным нефролитиазом и здоровые добровольцы, было показано что, несмотря на эпизоды снижения рН мочи, ее суточный профиль у больных отличается более низкими, чем профиль у здоровых лиц, значениями рН на протяжении более длительного периода в течение дня [14].

Возможно, этим объясняются результаты сравнительного американского обзора, сделанного на основании анализа рандомизированных клинических исследований, результаты которых были опубликованы в MEDLINE или Кокрановском регистре (CENTRAL) с 1948 по 2011 г. В обзоре указывается, что в целом применение лечебной диеты оказывает незначительное влияние на частоту рецидивов камнеобразования [15]. Это касается и диеты, содержащей мало животного белка, и диеты с повышенным содержанием пищевых волокон, и низкоминерализованной и насыщенной фруктами диеты, и диеты с ограничением приема алкоголя. Вместе с тем повышенное потребление воды позитивно влияет на частоту рецидивов.

В рамках этого анализа также проводилась оценка влияния медикаментозной терапии на рецидив камнеобразования.

В частности, не выявлено доказательств влияния тиазидных диуретиков, препаратов магния на риск рецидива. В то время как цитратные смеси, аллопуринол обладали способностью этот риск снижать. Примечательно, что в случае сочетания цитратных смесей и тиазидных диуретиков такого эффекта не наблюдалось.

Возможным объяснением повышенного уратного камнеобразования могла бы являться гиперурикемия в рамках метаболического синдрома. Показано, что по мере повышения индекса массы тела повышается и уровень экскреции мочевины с мочой, однако не происходит достоверного изменения рН мочи, уровня цитратов, аммония, мочевой кислоты в моче, которые можно рассматривать в качестве компонентов уратного литогенеза [16]. Соответственно, сомнительной становится профилактическая роль в отношении литогенеза гипокалорийной диеты, направленной на контроль массы тела.

Таким образом, питание может оказывать существенное влияние на пуриновый обмен и кислотность мочи, особенно у больных подагрой, и является одним из ключевых компонентов ведения больных гиперурикемией, однако в меньшей степени влияет на риск уратного камнеобразования.

Цитратные смеси в ведении больных уратным уролитиазом

Как известно, уратные эпитаксильные системы – наиболее агрессивные по сравнению с фосфатными и оксалатными, они обусловливают наиболее быстрое формирование ядра камнеобразования и его максимальный рост. На их долю приходится 30,7% от всех камнеобразующих эпитаксильных систем мочи [17]. Поэтому своевременное и эффективное лечение позволяет контролировать процесс литогенеза и снижать риск рецидивов мочекаменной болезни.

Оперативное лечение остается важным методом борьбы c конкрементами, однако данный метод практически не оказывает влияния на этиопатогенез заболевания, что приводит к рецидивам болезни в 38–42% случаев. В связи с этим применение технологий хемолизиса является эффективным способом контроля уратного уролитиаза наравне с хирургическими методами лечения (рис. 1) [18].

Являясь производными мочевой кислоты, ураты в нерастворимой кетоформе образуются в резко кислой моче (рН – 5,0–5,7). Их растворимость возможна только в слабокислой или щелочной средах (рН выше 6,5), при этом происходит диссоциация с образованием енольной формы. Постоянное подкисление мочи объясняется повышенной секрецией ионов аммония в почечных канальцах.

По сути, цитратная смесь представляет собой буферную компоненту, вызывающую ощелачивание мочи вследствие гидролиза с образованием ионов сильного основания и слабой кислоты. Цитрат инактивирует фосфат-зависимую глутаминазу и приводит к угнетению аммониогенеза, повышая выделение натрия и калия с мочой, приводя к повышению рН. Сам процесс растворения камней происходит вследствие замещения водорода гидроксильных групп мочевой кислоты во 2-м и 6-м положениях пуринового ядра на щелочные металлы цитратной смеси.

При приеме Блемарена («Esparma GmbH», Германия) происходит дозозависимое смещение рН мочи до нейтрального или щелочного без изменения кислотно-основного баланса крови. Не наблюдается также изменения уровней калия, натрия крови. В среднем пациенту требуется 6–18 г препарата в сутки в расчете на трехкратный прием. Дозы профилактические и литолитические различаются, что объясняется необходимостью при литолизе поддержания более высоких значений рН мочи, требующих и больших дозировок препарата. При проведении литолитической терапии растворимы только мочекислые камни, в то время как камни из солей мочевой кислоты (урат натрия, урат калия) растворяются хуже. Камни из урата аммония практически нерастворимы, поэтому дополнительное назначение препаратов калия способствует переводу солей мочевой кислоты в ураты калия, растворимость которых несколько выше.

Определенным преимуществом Блемарена перед другими цитратными смесями служит преобладание в нем лимонной кислоты над ее солью, а также то, что значительную долю буферного компонента берет на себя гидрогенкарбонат калия. Низкий уровень натрия в препарате ускоряет растворение мочевой кислоты в канальцах и предотвращает ее дальнейшую кристаллизацию [19].

Биодоступность препарата Блемарен приближается к 100%, при этом цитрат метаболизируется практически полностью и только около 2% его выводится с мочой в неизмененном виде.

Помимо успешного применения Блемарена при почечной локализации конкрементов показана его эффективность в отношении мочеточниковых камней. К важным условиям его успешного применения в данной клинической ситуации относится отсутствие или устранение обструктивного процесса. По данным ряда авторов, применение Блемарена при уратном нефролитиазе мочеточников сопровождается полным (52,6–72%) или частичным (14–41,7%) растворением камней [20–22].

Цитратные смеси рекомендуются к применению в случаях не только консервативного ведения уратного уролитиаза, но когда применяются оперативные технологии (чрескожная нефролитотомия, литотрипсия). После полного удаления камней последующее назначение цитратной смеси позволяет избегать рецидива в 92,3% по сравнению с ситуацией без цитратной смеси – 57,7%. В случае если после оперативного вмешательства сохраняются резидуальные конкременты, терапия цитратной смесью позволяет растворять их в 30,8% случаев против 9,1% без цитратной терапии [23].

Как известно, гиперурикемия служит определенным препятствием для эффективного хемолитолиза. Только после нормализации пуринового обмена следует ожидать эффекта от терапии цитратами. В связи с этим важна возможность влияния цитратных смесей на экскрецию мочевой кислоты [24]. Обладая урикозурическим действием, цитратные смеси, как известно, не повышают, а понижают литогенность мочи в отличие от урикозурических средств, используемых в лечении подагры. Заметный рост экскреции мочевой кислоты наблюдается уже к концу первой недели терапии цитратными смесями, что сопровождается снижением уровня мочевой кислоты в крови и благотворно сказывается на течении подагры [25]. Более того, снижение уровня мочевой кислоты в крови более существенное при сочетании аллопуринола с цитратными смесями, нежели при монотерапии аллопуринолом. Таким образом, совместное применение урикостатиков и цитратных смесей повышает эффективность хемолитолиза. Более того, с целью профилактики уратного камнеобразования в рекомендациях Американского колледжа ревматологов (2012) по лечению подагры применение цитратных смесей рекомендуется при подагре в случае использования урикозурической терапии (пробенецид), что наравне с мониторингом рН, уровнем урикозурии и повышенным объемом пития обеспечивает контроль за уратным уролитиазом при подагре [26].

Заключение

Таким образом, гиперурикозурия и снижение рН на фоне сниженного аммониогенеза – основные патогенетические факторы уратного камнеобразования. Применение цитратных смесей, среди которых достойное место отводится Блемарену, позволяет эффективно контролировать уратный уролитиаз, приводя к литолизу и снижая риск рецидивов камнеобразования [27].