Уратный дисметаболизм является важной популяционно значимой проблемой ввиду его широкой распространенности среди населения разных возрастных групп, а также возможности развития его серьезных осложнений [1–3]. Частота гиперурикемии в общей популяции варьируется от 5–8 % в Европе до 25 % в отдельных регионах Китая и Японии [2].

В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что первично развившаяся гиперурикемия/гиперурикозурия может вызывать разные формы поражения почек (нефролитиаз, острая мочекислая блокада, тубулоинтерстициальный нефрит) и подагрический артрит [3, 4].

Подход к лечению пациентов с УД в разных регионах мира существенно различается в отношении как назначения ингибиторов ксантиноксидазы, так и применения других методов коррекции уровня мочевой кислоты [4, 5]. Все чаще высказывается точка зрения о необходимости ранней медикаметозной коррекции гиперурикемии и гиперурикозурии. Так, в Японии медикаментозное снижение урикемии включено в стандарты лечения пациентов с артериальной гипертонией и сопутствующей гиперурикемией даже без клинических проявлений (суставной подагры, нефролитиаза, хронического уратного тубулоинтерстициального нефрита) [5]. Между тем разработка единых подходов к терапии больных с различными клиническими проявлениями УД будет успешно способствовать оптимизации методов лечения.

Для демонстрации проблем, возникающих при лечении больных уратным дисметаболизмом, приводим клинический пример.

Клиническое наблюдение. Пациент М. 58 лет наблюдается в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России с февраля 2012 г.

При поступлении беспокоят боль, отек и покраснение первого пястно-фалангового сустава правой стопы, повышение АД до 180 и 100 мм рт. ст. Подагрическим олигоартритом с преимущественным вовлечением плюстне-фаланговых суставов стоп, реже моноартритами коленных суставов, подтвержденными рентгенологически, страдает с 2001 г.; частота приступов подагры 3–4 раза в год связана с погрешностями в диете. Повышенный уровень мочевой кислоты (МК) сыворотки впервые выявлен в 2005 г. и составлял в различные годы от 480 до 745 ммоль/дл. В 2010 г. – отхождение песка и конкремента бурого цвета, наблюдается урологом по месту жительства. Артериальная гипертония 2-й степени с 2000 г., с 2012 г. постоянно принимает лозартан 50 мг в сут, конкор 5 мг в сут. Гипопуриновую диету не соблюдал до 2008 г. В 2008 г. в связи с высоким уровнем урикемии и частыми приступами подагры назначен аллопуринол в дозе 150 мг в сутки. Однако после приема первой дозы развилась тяжелая кожная аллергическая реакции, препарат отменен. Рекомендовано соблюдение диеты.

При обследовании выявлена избыточная масса тела, ИМТ – 29,3 кг/м2, в остальном в статусе без существенных отклонений. Артериальная гипертензия поддается медикаментозной коррекции. В общем анализе мочи – кислая реакция мочи, удельных вес – 1024, белка нет, мочевой осадок без изменений. Гиперурикемия – 685 мкмоль/л, урикозурия – 680 мг/сут, сохранная функция почек (креатинин – 1,2 мг/дл, СКФ – 69 мл/мин), отсутствие конкрементов при УЗИ почек и мочевыводящих путей. С целью снижения сывороточного уровня мочевой кислоты увеличена доза лозартана до 100 мг в сутки для достижения достаточного урикозурического действия препарата под контролем АД и урокозурии, назначен Блемарен с подбором дозы до значения рН мочи 6,1–7,0, даны рекомендации по диете и водному балансу (не менее 2 литров мочи в сутки).

При повторной консультации в клинике в ноябре 2013 г. отмечена положительная динамика в состоянии пациента – приступы подагры не более 1 раза в год, признаки уратного нефролитаза при динамическом УЗ-исследовании почек и мочевыводящих путей отсутствуют, уровень урикемии – 420 мкмоль/л, урикозурия – 850 мг/сут, функция почек сохранна.

Приведенный клинический случай позволяет оценить роль индивидуального подхода к лечению пациента с различными клиническими проявлениями УД. Несмотря на абсолютные противопоказания к назначению ингибиторов ксантиноксидазы – основного препарата, снижающего урикемию, безуспешность в соблюдении гипопуриновой диеты, достигнута положительная динамика как клинических, так и лабораторных показателей. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II, обладающих значимым урикозурическим (наряду с антигипертензивным) действием [6], в сочетании с ощелачивающим препаратом Блемареном способствовало коррекции урикемии и предотвращению развития уратного нефролитиаза.

При обследовании пациентов с уратным дисметаболизмом особое внимание уделяется подробному изучению, в т.ч. в динамике показателей обмена мочевой кислоты. Гиперурикемия определяется как повышение мочевой кислоты сыворотки более 7 мг/дл (420 мкмоль/л) у мужчин и 6,5 мг/дл (416 мкмоль/л) у женщин.

Для уточнения способности почек экскретировать мочевую кислоту следует проводить исследование суточной экскреции мочевой кислоты. Сбор суточной мочи производится по аналогии с суточной протеинурией – до начала лечения препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты, и на фоне обычной для пациента диеты. Изучение урикозурии особенно важно для пациентов мужского пола моложе 30 лет и для женщин вне менопаузы.

Гиперурикозурия выявляется, если суточная экскреция мочевой кислоты более 800 мг/сут (4,8 ммоль/сут), или 12 мг/кг/сут (71 мкмоль /кг/сут).

Важно отметить, что пациенты с гиперурикемией могут иметь нормальную или сниженную экскрецию мочевой кислоты. Это явление определяется нарушением нормального ответа почки на наличие гиперурикемии или ее неспособностью к такому ответу от пациентов с генетически обусловленной повышенной реабсорбцией мочевой кислоты, как и вследствие снижения ее секреции при хронической болезни почек.

Определение урикозурии у пациентов с уратным дисметаболизмом может служить двум целям. Во-первых, исключается почечный генез гиперурикозурии (канальцевые дисфункции), в первую очередь у молодых пациентов. Кроме того, определение урикозурии позволит сделать правильный выбор препарата, снижающего уровень мочевой кислоты в крови.

У большинства пациентов с гиперурикемией уратный дисметаболизм обусловлен чрезмерным употреблением пуринов с пищей и/или сниженной экскрецией мочевой кислоты с мочой. Для остальных пациентов в основе уратного дисметаболизма лежит гиперпродукция мочевой кислоты за счет эндогенного процесса.

Разграничить эти две категории больных позволяет следующий алгоритм:

• фракционная экскреция МК с мочой, определяемая как процентное отношение клиренса МК к клиренсу креатинина, измеряется в пробе суточной мочи. Сниженная экскреция определяется, если фракционная экскреции менее 6 %;
• при выявлении гиперурикозурии исследование суточной урикозурии должно быть повторено через 3–5 дней от начала низкокалорийной гипопуриновой диеты, содержащей 1 г/кг белка, в первую очередь из молочных продуктов в сутки с полным исключением алкоголя, мяса, морепродуктов и лекарственных препаратов, воздействующих на обмен мочевой кислоты. Если при этом экскреция мочевой кислоты выше 670 мг/сут (4 ммоль/сут), врожденные причины гиперпродукции мочевой кислоты (дефекты ферментов) и повышенный распад клеточной массы вполне вероятны.

В случае нормализации показателей пуринового обмена на фоне строгой гипопуриновой диеты причиной уратного дисметаболизма принято считать алиментарную нагрузку пуриновыми основаниями [7, 8].

Высокая гиперурикемия в сочетании с высокой гиперурикозурией является ведущим фактором развития ОМН.

К состояниям, угрожаемым по развитию ОМН и, вероятно, повреждению тубулоинтерстиция почки, относятся дегидратация любого генеза, переизбыток поступающих извне пуринов, алкогольный эксцесс. Клинически они могут выражаться дизурией, обусловленной кристаллурией; болями в поясничной области с микрогематурией, упорным образованием микролитов в лоханках почек, а также присоединением инфекции мочевыводящих путей [3, 4, 8].

Гиперурикозурия, сопровождающая гиперурикемию, особенно в условиях повышенной кристаллизации мочевой кислоты, способствует увеличению концентрации мочевой кислоты в цитоплазме проксимальных тубулярных клеток с усилением ее повреждающего действия через активацию URAT-1 транспортной системы. Так, активация URAT-1 транспортной системы усиливает, а блокада пробенецидом в свою очередь тормозит экспрессию RANTES, MCP-1, TGF-1 в ответ на воздействие мочевой кислоты [9]. Не вызывает сомнений, что состояние транспортных систем, их активация или блокада играют важную роль в процессах воспаления и повреждения тубулярных структур почек, развитии и прогрессировании поражения почек при уратном дисметаболизме.

Урикозурические препараты ингибируют реабсорбцию уратов анионным транспортером тубулярных клеток (URAT-1-транспортная система), конкурируя с солями мочевой кислоты в просвете канальцев. Это фармакологическое действие требует назначения высоких доз урикозурических препаратов. Назначение последних способствует развитию нефролитиаза и требует тщательного контроля растворимости мочевой кислоты [9, 10].

Повышенная экскреция мочевой кислоты ассоциирована с высоким риском формирования уратных и оксалатных конкрементов. При повышении мочевой экскреции МК более 1100 мг/сут (6,5 мкмоль/л) риск развития нефролитиаза достигает 50 % [10].

Уратный нефролитиаз встречается с частотой от 5–10 % в европейской популяции и США, в то время как в странах с жарким климатом этот показатель достигает 40 % и более, что, вероятно, обусловлено тенденцией к уменьшению суточного диуреза и кислой реакцией мочи. Два основных фактора, способствующих преципитации мочевой кислоты в моче, – высокий уровень урикозурии и низкая pH мочи. Сочетание этих факторов вызывает преобразование относительно растворимых солей мочевой кислоты в нерастворимую форму МК (1, 2). При этом низкая pH мочи является более значимым фактором для формирования конкрементов. Так, растворимость МК в моче падает с 200 мг/дл (1,2 ммоль/л) при значении pH = 7,0 (состояние, при котором 95 % всей МК находится в форме более растворимых солей МК) до 15 мг/дл (0,09 ммоль/л) при значении pH 5,0 (большая часть МК представлена в нерастворимой форме) [10, 11].

Персистирующая низкая pH мочи является основным и достаточным фактором формирования нефролитиаза при нормальном уровне урикозурии.

Медикаментозная коррекция и гидратация приводят к растворению уратных конкрементов, что избавляет пациентов от необходимости подвергаться инвазивным процедурам, таким как экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия.

Лечение нефролитиаза предполагает три основных терапевтических направления:

• ощелачивание мочи (предпочтительнее медикаментозное, ощелачивающими препаратами, такими как Блемарен);
• употребление большого количества жидкости;
• снижение продукции МК с помощью ингибиторов ксантиноксидазы.

Ощелачивание мочи и гидратация должны быть назначены практически всем пациентам с уратным нефролитиазом и/или гиперурикозурией. Ингибиторы ксантиноксидазы являются резервным стратегическим звеном терапии, в первую очередь для пациентов с уровнем урикозурии более 1000 мг/сут (6 ммоль/сут), у которых сохраняются конкременты, несмотря на гидратацию и ощелачивание мочи [10].

При достижении pH мочи 6,75 более 90 % всей мочевой кислоты переходит в форму растворимых солей, снижая риск преципитации МК. Таким образом, целью ощелачивающей терапии становится стабилизация показателей pH мочи в течение суток между 6,1 и 7,0. Превышение этого показателя выше 7,0 не вызывает существенного дальнейшего увеличения растворимости МК, одновременно способствуя увеличению риска формирования фосфорно-кальциевых камней. Поддерживать целевую pH постоянно не считается необходимым, достаточно однократно в день ощелачивать мочу до целевых значений, возможно проводить ощелачивание через день [10].

Для ощелачивающей терапии предпочтительней использовать бикарбонат калия или цитрат калия в средней дозе от 40 до 80 мэкв/день [10, 11]. Такой режим дозирования способствует как растворению уже существующих конкрементов, так и предотвращению образования новых. Ощелачивание бикарбонатом натрия не рекомендовано ввиду повышения экскреции кальция с мочой и риска формирования кальциевых камней. Пациенты должны быть обучены самоконтролю рН в домашних условиях и самостоятельному подбору дозы ощелачивающего препарата. Широко применяющийся в практике ведения пациентов с уратным дисметаболизмом препарат Блемарен содержит лимонную кислоту, калия гидрокарбонат и безводный цитрат натрия. Подбор дозы осуществляется по динамике рН мочи, величину данного показателя желательно определять неоднократно в течение суток. Оптимальным для растворения уратных камней считают достигнутый с помощью Блемарена интервал значений рН мочи в пределах 6,2–7,0. Превышение достигаемой величины рН более 7,0 не рекомендуется, поскольку при этом возможно образование ассоциации уратов с фосфатами, что приведет к нарастанию нефролитиаза.

Пациентам с уратным нефролитиаза, впрочем, как и пациентам с любым другим составом конкрементов, рекомендовано потреблять объем жидкости, позволяющий достигнуть целевого суточного диуреза (не менее 2 л). Важность этой составляющей терапии нефролитиаза представлена в рандомизированных клинических исследованиях, показавших, что у пациентов, соблюдавших соответствующий питьевой режим, частота повторного возникновения уратного нефролитиаза в течение 5 лет была достоверно вдвое ниже, чем у пациентов, не выполнявших рекомендаций по питьевому режиму [11].

Широкое применение ингибиторов ангиотензин превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина, обладающих значимым урикозурическим эффектом, может сопровождаться повышенным риском уратного нефролитиаза у ряда пациентов с уратным дисметаболизмом. Сочетанное использование ощелачивающих препаратов (Блемарен, как в приведенном клиническом примере) позволит снизить вероятность образования конкрементов и способствует снижению урикемии.

Таким образом, становится очевидной необходимость индивидуализированного подхода к профилактике и лечению уратного дисметаболизма с различными клиническими проявлениями с учетом спектра факторов риска осложнений у каждого конкретного пациента. Появление новых препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты, обладающих большей степенью безопасности и широким терапевтическим действием [4, 12], а также использование ранее изученных препаратов, в т.ч. для ощелачивания мочи (Блемарен), позволяют более активно корректировать гиперурикемию с целью замедления прогрессирования хронического уратного поражения почек, профилактики нефролитиаза и ОМН.