Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) широко распространен в диализной популяции во всем мире [1], а в России его распространенность, вероятно, еще выше [2, 3]. Этот вывод делают авторы большинства исследований, опираются ли они на целевые значения рекомендаций K/DOQI [4] или KDIGO [5].

По наблюдению DOPPS, выраженность гиперпаратиреоза возрастала в течение последних 15 лет во всех странах, кроме Японии. В этом наблюдательном исследовании по сравнению с референтной группой (ПТГ 150–300 пг/мл) риски летальности при уровне ПТГ 300–450 пг/мл были выше на 9% (95% доверительный интервал [ДИ] – 1–18%), а при ПТГ>600 пг/мл – на 23% (95% ДИ – 12–34%). Для анализа значимости снижения ПТГ ниже 50 пг/мл была выделена подгруппа с низким ПТГ без терапии аналогами D, цинакалцетом или паратиреоидэктомий в 5387 пациентов, относительный риск летальности для которых составил 1,25 (95% ДИ – 1,04–1,51) [6]. В популяционном исследовании во французском регионе Rhône-Alpes доля пациентов с ПТГ<50 пг/мл (пациенты с паратиреоидэктомией [PTX] были исключены) составляла 10%. Эти пациенты чаще лечились карбонатом кальция (67 vs 54% в общей популяции; p<0,001) и у 94% из них кальций в диализате превышал 1,5 ммоль/л [7].

Оптимальным подходом к коррекции ВГПТ как важнейшего синдрома хронической почечной недостаточности является сдерживание его прогрессирования, начиная с ХБП 3Б–5-й стадий, поскольку значимый ВГПТ на этих стадиях не только создает предпосылки для тяжелых проявлений минеральных и костных нарушений при ХБП5D и ХБП5T, но и способствует ускоренному снижению функции почек на додиализных стадиях [8] и после трансплантации почки [9]. Однако до половины [10] и более [11] пациентов в России начинают лечение диализом в экстренном порядке без предшествовавшего наблюдения нефролога. В последующем далеко не во всех диализных центрах ведется регулярный мониторинг параметров минеральных и костных нарушений при ХБП [12]. Поэтому у значительной доли пациентов ВГПТ выявляется на поздних стадиях, характеризующихся не только высокими значениями паратгормона (ПТГ), кальциемии и фосфатемии, но и тяжелыми, часто необратимыми клиническими последствиями (выраженной сосудистой кальцификацией [13], переломами и синдромом Сагликера [14], кальцифилаксией [15], утяжелением артериальной гипертензии [16] и трудностями в коррекции анемии [17], зудом, снижением качества жизни и ухудшением выживаемости [18, 19]). Впрочем, уже перед началом диализа у четверти пациентов на ультразвуковом исследовании (УЗИ) выявляются увеличенные железы (при этом ПТГ был всегда повышен) [20], а отклонения в параметрах МКН-ХБП от целевых связаны с рисками неблагоприятных исходов [21]. В частности, каждые 0,32 ммоль/л повышения фосфатов в крови (от исходного 1,52±0,37 ммоль/л) было связано с 41%-ным ростом скорости снижения остаточной функции почек и 62%-ным увеличением риска смерти среди 448 пациентов с ХБП 4–5-й стадий в голландском исследовании PREPARE [22]. По данным Санкт-Петербургского городского нефрологического центра, увеличение уровня фосфатов на 0,1 ммоль/л было связано с большей на 9% скоростью снижения СКФ среди 2579 пациентов с ХБП-3–5 с исходным уровнем фосфатов 1,26±0,28 ммоль/л (со средней СКФ 46±24 мл/мин/1,73 м2) [8]. В отношении связи ВГПТ с преддиализной летальностью мы нашли только два исследования. Среди пациентов ХБП-4–5 с сахарным диабетом наличие ВГПТ в 2,3 раза повышало риск смерти и в 6,7 раза – риск появления потребности в диализе [23], правда, модель регресса не была скорректирована на вероятные влияющие факторы (в первую очередь на уровень фосфатов). В исследовании S.P. Kovesdy et al. [24] среди пациентов с СКФ 31±11 мл/мин в скорректированной модели рост ПТГ на одно стандартное отклонение связан с увеличением летальности на 28%. В работе J.L. Gorriz et al. [25] рост ПТГ (по логарифмической шкале) на 1,0, т.е. в ≈2,71 раза, давал 22%-ное (95% ДИ – 10÷34%) увеличение риска потребности в диализе.

Для характеристики естественного течения ВГПТ на диализе и оценки потребности в PTX использовано наблюдение за пациентами, рандомизированными в группу плацебо исследования EVOLVE [26]. Из 1935 пациентов 14% подверглись PTX (в отличие от группы цинакалцета – 7%); медианой уровня ПТГ перед PTX был уровень 1972 пг/мл. Вероятно, частота PTX была бы выше, но существенная часть пациентов контрольной группы (23%) перешла на терапию коммерческим цинакалцетом при медиане ПТГ в 1108 пг/мл (что было отклонением от протокола). Поскольку в протоколе не были определены показания к PTX и они существенно различались по странам и центрам, была сформирована дополнительная конечная точка «неконтролируемый гиперпаратиреоз» («unremitting»), включившая превышение ПТГ уровня в 1000 пг/мл с гиперкальциемией выше 2,6 ммоль/л в двух или одном определении, но при назначении коммерческого цинакалцета, а также выполненная PTX. Риск достижения такой конечной точки в контрольной группе был выше на 69% (95% ДИ – 63–74%). Во множественном регрессионном анализе риск PTX среди российских пациентов EVOLVE был выше в 2,2 раза; возможно, это было связано большей частотой гиперкальциемии и гиперфосфатемии в России, поскольку в общей группе риск увеличивался более чем в два раза при увеличении кальциемии на 0,25 ммоль/л, на 13% при каждом увеличении фосфатов на 0,32 ммоль/л и менее чем на 10% при каждом увеличении уровня паратгормона на 100 пг/мл. На старте исследования доля пациентов с гиперфосфатемией выше 2,0 ммоль/л составляла около 50%; а 10-я и 90-я персентили уровня паратгормона составляли 360 и 1700 пг/мл; известно, что в России гиперфосфатемия и гиперпаратиреоз более распространены [12, 27].

Варианты коррекции ВГПТ

Фармакотерапия ВГПТ даже при своевременном применении не всегда приводит к необходимому результату, а современные дорогостоящие ее варианты не всегда рассматриваются как приоритетное решение, иногда заслуживая лишь статус «rescuer treatment» [28] («терапия спасения») даже в самых экономически развитых странах [29], оставаясь под тщательной (и критической) оценкой в отношении соотношения цена/эффективность [30]. Сравнение эффективности различных препаратов, а также данные фармакоэкономических исследований приводят к неоднозначным результатам.

В годичном рандомизированном исследовании результаты использования цинакалцета и аналогов витамина D в качестве монотерапии не различались ни по доле снижения исходного ПТГ (на 12% [-20–-4%] от 846 пг/мл (n=155) для цинакалцета и на 7% [-15–1%] от 816 пг/мл (n=157) для витамина D – различие в динамике -5% (-15–5%), р=0,35), ни по доле пациентов, достигших вторичной конечной точки (19 и 15% пациентов с ПТГ≤300 пг/мл и 43 vs 34% пациентов достигших > 30% снижения ПТГ) [31]. Две ветви исследования имели разнонаправленную динамику FGF-23: цинакалцет снижал FGF-23 (на 40%; 95%ДИ – 63%÷16%), а аналоги витамина D повышали (на 47%; 0%÷132%), что, впрочем, не было связано с уровнями ПТГ, а в большей мере ассоциировалось с динамикой уровня фосфатов и произведения P×Ca [32].

Альтернативой медикаментозной терапии традиционно служили и таковыми остаются инвазивные вмешательства, в первую очередь паратиреоидэктомии (PTX), которые в свою очередь сравниваются с лекарственной терапией.

Активаторы рецепторов витамина D

В мета-анализе 13 рандомизированных клинических исследований (РКИ) по пероральному применению различных форм витамина D не получено статистически достоверного снижения общей (ОР – 0,84; 95%ДИ – 0,47–1,52) или сердечно-сосудистой (ОР – 0,79; 95%ДИ – 0,26–2,28) летальности, хотя, возможно, диапазоны применяемых доз (0,5 мкг–200 тыс. МЕ/неделю) и длительности терапии (3–104 недели) были слишком широки для обобщения. Только 5 из 13 исследований проведены в группах пациентов с ХБП5D (в четырех – с холекальциферолом, в одном – с альфакальцидолом). Ни в одном из исследований летальность не была первичной конечной точкой; в основном успешно подтверждалась возможность контролировать биохимические параметры МКН-ХБП и компенсировать распространенный дефицит витамина D, поэтому исследования были относительно короткими. В мета-анализе нет работ по внутривенному применению VDRA. Выводы о влиянии терапии VDRA приходится делать по наблюдательным исследованиям.

Систематический обзор, посвященный возможностям контроля ВГПТ активаторами рецепторов витамина D, опубликован в 2009 г. [33]. Хотя его ценность была снижена объединением ряда аналогов витамина D с различной селективностью в одну группу, эффективность в отношении коррекции уровня ПТГ при потенциальном риске гиперкальциемии не сопровождалась снижением летальности или потребности в паратиреоидэктомии. В 2015 г. опубликован обзор M.C. Mann et al. [34], во многом повторивший выводы предыдущего.

В мета-анализе F. Duranton et al. (2013) 14 наблюдательных исследований (195 тыс. преимущественно гемодиализных пациентов) терапия кальцитриолом или аналогами была связана со снижением риска общей (ОР – 0,73; 95%ДИ – 0,65–0,82) и сердечно-сосудистой (0,63; 95%ДИ – 0,44–0,92) летальности, причем пятилетняя терапия была эффективнее трехлетней (снижение рисков на 28 и 33% соответственно). Снижение рисков было бóльшим для более высоких значений ПТГ (р<0,01) [35].

Z. Zheng et al. [36] (2013) включили в мета-анализ 11 проспективных исследований: 6 – с историческими сравнениями и 3 ретроспективные когорты. В скорректированной модели с зависимыми от времени переменными относительный риск летальности, связанный с терапией VDRA, составил 0,71; 95% ДИ – 0,57–0,89; р<0,001. Проанализированные раздельно группы пациентов, получавших кальцитриол (ОР – 0,63; 95% ДИ – 0,50–0,79) и парикальцитол (ОР – 0,43; 95%ДИ – 0,29–0,63) имели меньшие риски, чем пациенты без терапии (р<0,001). Группа пациентов из исследований с различными препаратами VDRA (в отличие от групп с терапией одним препаратом) имели наименьшее, хотя и достоверное снижение риска (ОР – 0,81; 95% ДИ – 0,70–0,93). В скорректированной на состав пациентов и параметры синдрома БЭН-воспаление модели Кокса терапия парикальцитолом давала на 5% большее снижение относительного риска, чем терапия кальцитриолом. Можно предположить, что это различие эффектов связано со способностью парикальцитола препятствовать сосудистой кальцификации, что показано в исследованиях in vitro [37], в эксперименте in vivo [38] и в клиническом рандомизированном перекрестном исследовании [39]. В наблюдательном проспективном исследовании FARO терапия парикальцитолом была связана со сниженной летальностью (ОР – 0,18, 95% ДИ – 0,04–0,8) даже у пациентов с уровнем ПТГ стабильно ниже 150 пг/мл [40].

Исследований, специально посвященных сравнению клинически значимых исходов при терапии VDRA и PTX, мы не нашли, однако следует иметь в виду, что большинство исследований, оценивающих результаты применения PTX, проводятся в сравнении со «стандартной» терапией, основу которой составляет чаще всего VDRA: в США, по данным DOPPS Practice Monitor, в течение более 5 лет стабильно свыше 80% получают VDRA (преимущественно внутривенно) и около 25% – цинакалцет (в 90% случаев – вместе с VDRA) (DOPPS Practice Monitor , http://www.dopps.org/dpm/ доступ 10.11.2015). В большинство исследований, оценивающих исходы PTX, сравнение строится со «стандартной» терапией – см. ниже.

Кальцимиметики

По данным мета-анализа Cochrane 18 исследований с 7446 пациентами цинакалцет снижал ПТГ в среднем на 281 пг/мл (95% ДИ – 326–235), кальций – на 0,22 ммоль/л (95% ДИ – 0,24–0,19), но оказывал малый эффект на уровень фосфатов: -0,07 ммоль/л, (95% ДИ – 0,19÷0,04) [41]. По данным того же мета-анализа, риск паратиреоидэктомии снижался вдвое (ОР=0,49; 95% ДИ – 0,40–0,59), а развития гиперкальциемии – в 4 раза (ОР=0,23; 95% ДИ – 0,05–0,97) при возросшем в 7 раз риске гипокальциемии (95%ДИ – 5,1–9,5). При этом в общей группе пациентов на терапии цинакалцетом снижения риска общей летальности не произошло (ОР=0,97; 95% ДИ – 0,89–1,05), а снижение риска сердечно-сосудистой летальности осталось недостоверным (ОР=0,67; 95% ДИ – 0,16–2,87). Позднее снижение летальности выявлено во вторичном анализе данных исследования EVOLVE только для лиц старше 65 лет (ОР=0,68; 95% ДИ – 0,51–0,81) [42]. Хотя эти данные представлены в отдельной публикации 2015 г., указание на такую (и ряд других) связь сожержалось в первичной публикации EVOLVE в дополнительных материалах (дополнительные материалы к публикации исследования EVOLVE-2012): http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1205624/suppl_file/nejmoa1205624_appendix.pdf). Так, в анализе по подгруппам наблюдалась тенденция к снижению рисков достижения первичной композитной точки при терапии цинакалцетом при ПТГ ниже 900 пг/мл (v.>900 пг/мл) и при длительности диализа меньше 2 лет (v.>2 лет), т.е. при условиях, когда ниже вероятность уже произошедшего формирования узловой гиперплазии паращитовидных желез. Созвучно этому предположению наблюдение из Японии. Риск недостижения целевых значений ПТГ в исследовании M. Yamamoto et al. [43] при терапии цинакалцетом был почти в 6 раз выше в группе пациентов с двумя и более увеличенными паращитовидными железами (более 500 мм3 в объеме или более 10 мм по наибольшему размеру). Давно известно, что эти параметры с высокой вероятностью служат указанием на узловой характер гиперплазии [44].

В марте 2015 г. рабочая группа ERA-EDTA по МКН-ХБП и консультативный совет European Renal Best Practice (ERBP) опубликовали изложение позиции ERA-EDTA по вопросу применения цинакалцета пациентами с ХБП5D [45], в основном на основании двух недавних мета-анализов [41, 46], сконцентрировавшись на клинических («ориентированных на пациента») исходах. Лечение 1000 пациентов цинакалцетом в течение года, не влияя в общей группе на выживаемость или развитие сердечно-сосудистых событий, предотвращает 3 паратиреоидэктомии, вызывая у 60 пациентов гипокальциемию и у 150 – тошноту. Рабочая группа, однако, считает, что, «поскольку “необходимость в паратиреоидэктомии” никогда не была строго сформулирована, не была заранее определена в протоколе EVOLVE, а также то обстоятельство, что не определены клинические преимущества, которые можно получить от предполагаемой отсрочки хирургической паратиреоидэктомии, следует с осторожностью интерпретировать результаты этого наблюдения».

Переносимость цинакалцета (с точки зрения риска развития тошноты и гипокальциемии) в какой-то мере ограничивает его применение; возможно, меньшими побочными эффектами будет обладать новый внутривенный препарат – пептидный агонист (а не модулятор) кальциевых рецепторов – этелкальцетид [47].

На материале нескольких исследований с пациентами из США сравнительный анализ продемонстрировал, что при учете стоимости терапии цинакалцетом и PTX, частоты достижения успеха и частоты/стоимости лечения осложнений, а также приобретенной выгоды от коррекции ВГПТ медикаментозная терапия ВГПТ обладает наилучшим соотношением эффективность/цена (в терминах QALY) по сравнению с PTX до семи месяцев лечения, тогда как к 16 месяцам PTX становилась доминирующим методом (дешевле и выше соотношение эффективность/цена) даже при смещении в анализе чувствительности всех весовых коэффициентов максимально в пользу цинакалцета [48]. Авторы делают следующее заключение: медикаментозная терапия предпочтительна для пациентов высокого риска и реальных кандидатов на трансплантацию почки в короткие сроки (с небольшой ожидаемой продолжительностью лечения).

На материале реальной клинической практики в Германии R. Schneider et al. сравнили по соотношению цена/эффективность терапию цинакалцетом или парикальцитолом со стоимостью PTX (включая последующее ведение пациента). Анализ показал, что хирургическое лечение становится дешевле терапии после 9 месяцев лечения цинакалцетом или 12 месяцев лечения парикальцитолом; авторы заключили, что терапию следует использовать до проведения PTX или при невозможности ее проведения [49]. Аналогичное соотношение между вариантами терапии было продемонстрировано и в суб-анализе результатов IMPACT Study на группе пациентов, ограниченной лечением в США (для исключения влияния различий в стоимости и в платежных системах); с точки зрения фармакоэкономики парикальцитол оказался доминирующим препаратом (дешевле и эффективнее в 99% случаев) [50], но соотношение стоимости терапии и PTX анализируется редко.

Стоит отметить, что стоимость PTX в России несопоставимо ниже, а медикаментозной терапии – зачастую выше, чем во многих других странах, и оценки оказались бы еще больше смещены в пользу PTX.

К сожалению, некоторые сравнительные исследования игнорируют сильно разнящийся типичный характер снижения ПТГ после успешной PTX (сразу на 90% и более) и на фоне терапии цинакалцетом (в течение первых месяцев на 40–60%), что снижает ценность подтверждения эффективности PTX. Сравнивая эффект двух воздействий, A. Grani et al. показали, что PTX у 20 пациентов через неделю дала снижение уровня ПТГ на 97%, а терапия цинакалцетом 34 пациентов (сопоставленных по демографическим показателям, коморбидности и исходным параметрам МКН-ХБП) – на 48% через 4 месяца; у 19 из 20 пациентов после PTX произошла нормализация уровня ЩФ, который не изменился значимо на фоне терапии цинакалцетом [51]. В свою очередь цинакалцет может оказаться эффективным средством в случаях возвратного (relapse) ВГПТ после PTX [52].

Эффективность медикаментозной терапии зависит от стадии развития гиперплазии паращитовидных желез. При проведении УЗ-исследования среди 200 диализных пациентов в Дальневосточном Федеральном округе Е.В. Полухина и соавт. выявили увеличенные железы у 125 (63%) пациентов [53].

К сожалению, в публикации не представлена детально распространенность узловой гиперплазии, но можно предполагать, что 44% выявленных желез обладали признаками нодулярного роста. В последующей публикации авторы представили соотношение числа случаев узловой (62%) и диффузной (38%) гиперплазии по результатам морфологического исследования после 69 PTX [54].

В попытке по краткосрочному эффекту цинакалцета получить прогноз длительной эффективности St. W.L. Peter et al. [55] сопоставили снижение ПТГ в течение первого месяца применения цинакалцета 3467 пациентами из крупной диализной сети с частотой достижения составной конечной точки (госпитализация с сердечно-сосудистой патологией или смерть); 28% не ответили на начальную дозу в 30 мг, а оставшиеся по первичному ответу так распределились по квартилям снижения ПТГ: на 11%, 32, 52 и на 78%. Ответ был прямо связан с возрастом (старшие пациенты ответили лучше), обратно – с уровнями кальция и фосфатов перед началом лечения, но не предсказывал вероятность достижения конечной точки. Между тем такие оценки важны для принятия решения о различных видах терапии в свете продвижения к одноканальному финансированию в системе ОМС с отходом от терапии в рамках Дополнительного лекарственного обеспечения (с включением всей терапии в стоимость лечения диализного пациента) [56], как это происходит, например, в США, где к 2024 г. вся терапия диализного пациента будет обеспечиваться диализным центром в рамках «проспективной системы платежей» – «bundle» [57].

Л.В. Егшатян и соавт. сопоставили эффект PTX и терапии цинакалцетом в рандомизированном исследовании в группах по 21 пациенту, получив существенно большее снижение ПТГ при PTX (соответственно медианы с 2127 до 235 и с 1423 до 727 пг/мл), равно как и уровня фосфатов (на 31 и 14% соответственно). Кроме того, PTX, но не терапия цинакалцетом привела к уменьшению выраженности гипертензии при снижении доз гипотензивных препаратов и улучшению липидного профиля, а также к увеличению уровня гемоглобина без изменения дозы ЭПО [58].

Частота проведения PTX

Всегда существовавшая неопределенность в отношении рисков и преимуществ PTX приводила к существенным колебаниям частоты применения оперативного вмешательства. Так, в США частота менялась от 1,25 на 100 пациенто-лет в 1992 г. до 0,55 в 2005-м, вновь повысившись до 0,9 на 100 пациенто-лет в 2007-м [59, 60]. Схожая частота отмечена и в других странах/регионах. Потребность в PTX оценена C.H. Chuang et al. [61] в национальном когортном исследовании в Тайване (35 тыс. пациентов) в 0,81 на 100 пациенто-лет. В полтора раза чаще PTX выполнена пациентам на ПД и женщинам, в два раза реже – пациентам с диабетом.

В Швеции, например, частота PTX независимо от возраста составила 0,9 на 100 пациенто-лет в 2001–2009 гг., колеблясь по регионам компактной страны от 0,5 до 1,1, что авторы связывают с доступностью оперативного вмешательства. В первый год после трансплантации частота PTX составила 2,5 на 100 пациенто-лет, сохранившись повышенной и в диапазоне от 1 до 3 лет (1,2 на 100 пациенто-лет) по сравнению с диализным периодом лечения. Частота PTX снизилась почти вдвое после введения в практику парикальцитола в 2005 г. и цинакалцета в 2006-м, однако вновь начав расти уже со следующего года [62].

Неоднозначными остаются оценки связи частоты PTX и применения цинакалцета. Проанализировав информацию о выполненных PTX по общей базе данных в Квебеке, J.-P. Lafrance et al. рассчитали частоту PTX по двухмесячным интервалам до 2004 г. (когда цинакалцет был зарегистрирован в Канаде) – 1,14 операции на 100 пациенто-лет – и после: 0,36 операции на 100 пациенто-лет. Обращает на себя, однако, внимание тот факт, что частота PTX в основном снизилась в интервал, когда потребления препарата еще не было, а со времени, когда началось возмещение расходов на цинакалцет (2006), дальнейшего снижения частоты PTX не происходило, несмотря на ежегодное увеличение доли пациентов на цинакалцете в 1,5 раза – до 8% в 2010 г. [63]. Интересно отметить, что возмещение расходов на цинакалцет в Квебеке возможно лишь при соблюдении ряда условий: уровень ПТГ>830 пг/мл в двух определениях, разделенных 3 месяцами, оптимальная терапия VDRA и фосфат-связывающими препаратами (ФСП), уровень кальция >2,54 ммоль/л или фосфатов >1,78 ммоль/л, что служит основанием подтверждения назначения по заполнении установленной местными органами здравоохранения формы [63]. Не отмечен в статье факт, что двукратный подъем частоты PTX зафиксирован с начала 2004 г. – по-видимому, после публикации в 2003 г. рекомендаций KDOQI, установивших низкий целевой уровень ПТГ и определивших показания к PTX, которые оказались жестче признанных ранее.

Выживаемость при проведении PTX

Интерес к сопоставлению результатов PTX и медикаментозной терапии существует уже длительное время. T. Drüeke et al. еще в 1980 г. продемонстрировали благоприятный эффект паратиреоидэктомии на гемодинамические показатели: через 1–2 недели от операции отмечено значимое улучшение фракции выброса [64].

К неоднозначным аспектам такого сравнения относятся сложность организации рандомизированного исследования, сравнивавшего оперативный и консервативный подходы, а также неодинаковое распределение рисков по времени при таких подходах.

A. Ishani et al. [65], сравнивая клинические исходы за год до и год после 4435 паратиреоидэктомий по данным USRDS за 2007–2009 гг. выявили двукратное увеличение числа госпитализаций из-за инфаркта миокарда и на 40% более высокую частоту госпитализаций из-за аритмий; 18%-ное снижение частоты переломов в 1-годичном наблюдении не достигло статистической значимости. Особо выделен первый месяц после операции, когда летальность составила 2%. Поскольку анализ проведен по финансово-административной, а не по клинической базе данных, характеристики пациентов и динамика значимых параметров (в т.ч. уровней ПТГ) не могли быть представлены в исследовании.

Исследование W. Li et al. из Китая [66], как и некоторые другие, охватывает период в течение только 1 года наблюдения, но и оно продемонстрировало статистически значимое 7%-ное снижение риска в группе PTX, не изменившееся в скорректированной на возможные влияющие параметры модели. В исследовании C.H. Chuang et al. [61] из Тайваня одно-, двух-, трех-, пяти- и семилетняя выживаемость после PTX составила 97, 95, 83% и 77%. На выживаемость после PTX влиял только возраст.

В исследовании из Швейцарии 40 пациентов, перенесших PTX, были моложе, дольше лечились на диализе и имели более низкую коморбидность, чем 664 пациента без PTX, что делало некорректным непосредственное сравнение групп. Поэтому из последней группы выбраны 80 пациентов, сопоставленных с первыми по продолжительности диализа перед операцией. Выживаемость между группами различалась только в однофакторном анализе; при внесении в модель возраста и индекса коморбидности Charlson влияние PTX переставало быть значимым [67]. Проблема сопоставления сравниваемых групп инвазивных вмешательств и медикаментозной терапии ВГПТ вообще остается основной проблемой подобных сравнений, хотя они необходимы, поскольку рассчитывать на проведение рандомизированных исследований по этому вопросу трудно [68], по крайней мере поиск по базам данных проводящихся или планируемых исследований по сравнительной оценке PTX ничего не дал.

Некоторым подобием квазирандомизации могли бы служить наблюдения, где число проведенных PTX ограничивалось административно-финансовыми барьерами.

P.T. Goldenstein et al. (2013) [69] описали результаты «естественного эксперимента», сложившегося ввиду ограниченного доступа к хирургической помощи в довольно крупной популяции диализных пациентов в Бразилии (90 тыс. – 450 пациентов на 1 млн населения). Из обратившихся в центр МКН-ХБП в Сан-Паулу 251 пациент имел показания к PTX (уровень ПТГ выше 800 пг/мл на терапии кальцитриолом или с гиперкальциемией или гиперфосфатемией, препятствующей терапии кальцитриолом). ОР смерти у пациентов, получивших PTX, составил 0,428 (95%ДИ – 0,28÷0,67; p<0,0001). Преимущество в выживаемости было получено, несмотря на то что группа без PTX имела несколько благоприятных факторов: достоверно ниже уровень кальция (2,43 v. 2,5 ммоль/л), фосфатов (1,71 v. 1,83 ммоль/л), ПТГ (1360 v. 1554 пг/мл) и ЩФ (246 v. 335 пг/мл) и срок лечения диализом (72 v. 84 мес), хотя и несколько больший возраст (50 v. 46 лет) и долю пациентов с диабетом (16% v. 6%). Модель Кокса, скорректированная на эти и другие факторы, давала оценку ОР для невыполнения PTX по показаниям в 4,13 (95%ДИ – 2,16÷7,88). Часть этого материала с аналогичными выводами представлена в публикации V. Costa-Hong et al. (2007): 118 пациентов, не ответивших на медикаментозное лечение, были включены в ожидание PTX, которая за 30 месяцев выполнена 50 (42%). Группы не отличались по демографии, параметрам МКН-ХБП и ССП на старте. ОР летальности и сердечно-сосудистых событий при невыполнении PTX по показаниям составил 2,34 (95% ДИ – 1,25–5,14, р=0,007) и 2,36 (1,11–6,32; р=0,02) [70].

Ряд наблюдательных исследований, продемонстрировавших лучшую выживаемость пациентов после паратиреоидэктомии [71, 72], не лишен рисков смещения оценок из-за потенциальной предвзятости отбора пациентов и выбора показаний. В группе из 53 пациентов с ПТГ выше 800 пг/мл PTX была выполнена 30 (остальные 23 отказались); у прооперированных пациентов при сопоставимых клинических характеристиках групп риск «больших кардиоваскулярных событий» (смерть, ОНМК или инфаркт миокарда) оказался достоверно ниже, улучшился контроль АД, анемии, снизились уровни кальция и фосфатов [71]. В результате неслучайного распределения по группам уровни кальция, фосфатов и коморбидности (но не ПТГ) оказались выше у пациентов, перенесших в последующем PTX (хотя гиперкальциемия, гиперфосфатемия и повышенная коморбидность были не в пользу группы PTX). «Механизмом» разделения по группам было согласие пациента на операцию. Во втором исследовании 150 пациентов после PTX сравнивали по выживаемости с сопоставленной по срокам лечения и виду диализа, возрасту, расе, наличию диабета как причины ХБП и сердечно-сосудистому профилю с группой контроля из 1044 пациентов. При среднем сроке наблюдения в 3,6 года риск летальности в группе PTX снизился на 40% в отсутствие достоверного увеличения летальности в месячный интервал после операции (за месяц после PTX умерли 3 пациента [2%] при летальности в контрольной группе 1% [p=0,21] в пересчете на месяц лечения) [72]. В скорректированном анализе снижение общей летальности составило 37%, сердечно-сосудистой – 33%. В этом исследовании группа сравнения подбиралась по базе данных USRDS, что делало невозможным сопоставление по уровням ПТГ, кальциемии и фосфатемии. Потенциальная дата несостоявшейся PTX для пациента группы контроля, составившей пару для пациента в группе PTX, определена по сроку лечения диализом между началом лечения и проведенной PTX. Таким образом, авторы не располагали данными по реальным уровням ПТГ на момент включения контрольного пациента в исследование. В нашем исследовании, собравшем за период с 2009 по 2014 г. 834 пациента с выраженным ВГПТ и продемонстрировавшем 60%-ное (p=0,034) снижение риска в группе PTX, сопоставление велось не только по демографическим параметрам и коморбидности на момент включения в исследование, но и по уровням ПТГ, кальция и фосфатов [73].

Существует немного длительных наблюдений после проведенных PTX. После тотальной паратиреоидэктомии в исследовании Puccini et al. уровень ПТГ после операции снизился с 1084±505 до 120±381 пг/мл; медиана длительности наблюдения составила 8 лет; 86% пациентов оставались под контролем, у 7% гиперпаратиреоз персистировал и у 7% наблюдался рецидив; не зафиксировано переломов и костных болей, включая период после трансплантации почки у 11 пациентов [74].

В другой серии наблюдений из 74 пациентов тотальная PTX с аутотрансплантацией была проведена 65, а 9 выполнена субтотальная PTX. Персистенция ВГПТ наблюдалась в 12% случаев, рецидив – в 11% независимо от вида выполненной операции [75]. Иногда после PTX уровни кальция и фосфатов достигают целевых значений в большей доли случаев, чем собственно уровни ПТГ входят в целевой диапазон [76] по K/DOQI [4]; возможно, это дополнительное указание на большую обоснованность целевого диапазона KDIGO [5].

N. Iwamoto et al. сравнили выживаемость 88 пациентов, перенесших PTX, и 88 сопоставленных по полу, возрасту, основному заболеванию и длительности диализа с медианой наблюдения 4,4 года и уровнем ПТГ 274±233 пг/мл. Как общая, так и сердечно-сосудистая выживаемость в группе PTX была выше (90 v. 67% и 96 v. 76%) [77]. Серьезным ограничением исследования стало отсутствие показаний к PTX в группе сравнения, а интерес представляла высокая выживаемость после PTX на фоне довольно низкого уровня ПТГ: 37±92 пг/мл.

H. Komaba et al. [78] включили в ретроспективный сравнительный анализ годичной выживаемости пациентов, ранее перенесших PTX, и пациентов без PTX в анамнезе, имевших на момент включения в исследование уровень ПТГ>500 пг/мл (показание к PTX в рекомендациях Японского общества диализной терапии, где целевой уровень ПТГ определен в 60–240 пг/мл [79]). Из примерно половины превалентных (на 1.01.2004) диализных пациентов в Японии (114/216 тыс. человек) с необходимым набором данных 5,3% (6055) имели ПТГ>500 пг/мл, а 5,8% (6628) в прошлом перенесли PTX. Из этих групп были отобраны 4428 пар пациентов, сопоставленных по демографическим и клиническим характеристикам (не включая параметры МКН-ХБП, на которые неизбежно повлияла PTX). В полностью скорректированной модели группа PTX имела риски общей и сердечно-сосудистой летальности, сниженные на 22 и 29% соответственно. Стратификация по ряду параметров выделила подгруппы со значимым или бóльшим снижением риска летальности в группе PTX (возраст <60 лет, женщины, продолжительность диализа >15 лет, без диабета, с ИМТ>22 кг/м2, без ССП в анамнезе, принимающих VDRA), но ни одна стратификация не привела к выделению подгруппы, где подгруппа PTX имела бы худшие исходы. Авторы провели стратификацию результатов по уровням ПТГ в период после PTX. В сопоставленных парах 39% пациентов паратиреоидэктомия приводила к уровню ПТГ 19 пг/мл [10÷36] и давала 40%-ное снижение ОР смерти (р<0,001); еще 42% пациентов PTX привела к уровню ПТГ 141 пг/мл [96÷208] и обеспечила 33%-ное снижение OP (р=0,003), а для 18% пациентов с ПТГ 370 пг/мл [480–674] после операции 30%-ное снижение риска [-54%÷10%] не достигло статистической значимости (р=0,1). Исследование имеет очевидное ограничение, состоящее в том, что судьба пациентов от момента PTX или достижения ПТГ уровня 500 пг/мл до включение в наблюдательное исследование (1.01.2004) не представлена в публикации и, таким образом, не учтено существенное количество смертей до начала исследования, что могло бы сместить оценки выживаемости [68].

В нашем недавнем исследовании группы были сопоставлены на момент начала исследования ([проведения PTX]/[достижения ПТГ 800 пг/мл]), что открыло возможность сравнивать группы и по параметрам МКН-ХБП и исключило упомянутое выше ограничение [73]. В скорректированной модели Кокса к факторам, определяющим различия выживаемости на протяжении более 6 лет, стали возраст (повышение риска смерти на 2,1% с увеличением на год) и проведение PTX (снижение риска смерти в 2,3 раза). Выполнение PTX привело к статистически значимому снижению уровня кальция (с 2,49±0,20 до 2,18±0,29 ммоль/л) и фосфатов (с 2,46±0,50 до 1,96±0,58 ммоль/л) с относительно высокой частотой гипокальциемии (44%) и гипопаратиреоза (52%) в течение первого года после вмешательства.

Исследования, не подтвердившие улучшения исходов после PTX, – в очевидном меньшинстве и, как правило, небольшие.

В ретроспективном анализе пятилетней выживаемости в группе 30 пациентов после PTX G. Conzo et al. [80] не нашли улучшения исходов по сравнению с контрольной группой из 20 пациентов, отказавшихся от PTX. Показанием к PTX были ПТГ>800 пг/мл, фосфатемия>2,09 ммоль/л; персистенция симптоматики.

Сопоставление медико-экономических параметров

Предпочтительным решением (с точки зрения соотношения цена/эффективность) паратиреоидэктомию по сравнению с терапией цинакалцетом считают и японские авторы, определив терапию цинакалцетом методом выбора в случае невозможности выполнить PTX (анестезиологические риски, невыявленные или недоступные железы, повторные операции/инъекции этанола в анамнезе) [28]. В более поздней работе H. Komaba et al. рассчитали отношение «добавочная стоимость/эффективность» (incremental cost-effectiveness ratios – ICERs) для применения цинакалцета пациентами, которым можно выполнить PTX, и тем, кому нельзя; только для последних ICER был на приемлемом для общества уровне [81].

V. Belozeroff et al. сравнили стоимость ведения пациентов в течение 6-месячных периодов до и после PTX; в результате изменения терапии ее стоимость уменьшилась вдвое (с 486±507 до 226±288 долл.; p<0,01), но этот эффект был перекрыт увеличением частоты визитов к врачу и пребывания в палатах интенсивной терапии, главным образом – из-за проявлений гипокальциемии (с 1531±2150 до 1965±3317 долл.; p=0,08).

В некоторых странах высокая стоимость госпитализации с PTX может смещать решение в пользу медикаментозной терапии (4066±130 фунтов– госпитализация и 465±176 фунтов – первый месяц после выписки) [82], но к России это, очевидно, не относится. Например, стоимость «квоты», по которой оплачивается госпитализация для PTX с последующим наблюдением для ФГБУ СПМЦ МЗ РФ (Университетская клиника), составляет 87 310 руб. (≈890 фунтов).

В определении показаний к PTX в условиях доступности цинакалцета с 2009 г. и значительной продолжительности диализа Японское общество диализной терапии считает необходимым учитывать долгосрочность лечения диализом в Японии и экономические аспекты: PTX показана пациентам с длительным сроком ожидаемой диализной терапии и резистентностью к VDRA, пациентам с тяжелыми симптомами ВГПТ, пациентам, резистентным к терапии цинакалцетом, пациентам с гиперкальциемией и/или гиперфосфатемии, резистентной к терапии [83].

Сравнение различных тактик ведения пациентов с ВГПТ среди российской популяции немногочисленны и невелики по размерам. Л.В. Егшатян и соавт. сравнили терапию цинакалцетом и PTX 18 и 21 пациента соответственно. Наряду с достоверным снижением уровней кальция на 12 и 17%, фосфатов на 14 и 31%, ПТГ на 49 и 89% соответственно отмечено достоверное снижение АД при уменьшении объема гипотензивной терапии и улучшение чувствительности к терапии ЭПО после PTX, а также позитивные сдвиги в липидограмме в обеих группах [58]. В другом наблюдении тех же авторов терапия цинакалцетом 68 пациентов на диализе сопровождалась стабилизацией и даже частичным улучшением минерализации костной ткани при снижении уровня ПТГ на 55% [84].

Возможно, в поиске факторов, определяющих эффективность вмешательства при ВГПТ, следует обратиться к опыту вторичного анализа данных исследования EVOLVE. Хотя рандомизация в лечебную или контрольную группу не разделила пациентов по кумулятивной частоте развития неатеросклеротических и атеросклеротических событий, сердечной недостаточности и внезапной смерти, во множественном регрессионном анализе по протоколу (Intent-to-Treat Analysis) риск первого сердечно-сосудистого события снизился на 11% (95% ДИ – -20–1%; р=0,03), смерти от сердечно-сосудистых причин – на 16% (95% ДИ –-28–3%; р=0,02). При разделении сердечно-сосудистых событий на атеросклеротические (инфаркт миокарда, негеморрагический инсульт, госпитализация при нестабильной стенокардии, связанное с патологией периферических артерий событие, связанная с сердечно-сосудистым вмешательством или расслоением/разрывом аневризмы смерть) и неатеросклеротические (впервые выявленная сердечная недостаточность, геморрагический инсульт, фатальная эмболия легочной артерии, смерть внезапная или от других сердечно-сосудистых причин) только для последних множественный регрессионный анализ оценивал снижение рисков на 16% (95% ДИ – -27–4%; р=0,009) как значимое, тогда как 12%-ное снижение рисков атеросклеротических событий не достигало статистической значимости (95% ДИ – -24–1%; р=0,066) [85]. Следует, впрочем, отметить, что и состав других значимых факторов существенно различался в моделях множественного регресса для атеросклеротических и неатеросклеротических событий.

В обсуждении авторы отмечают, что исследование и не позволило прийти к определенным заключениям, но предполагало, что терапия цинакалцетом дает более выраженный положительный эффект на неатеросклеротические сердечно-сосудистые события (внезапную смерть или сердечную недостаточность), предположительно опосредованный замедлением сосудистой кальцификации и накоплением кальция в миокарде. Возможно, поэтому в противоположность результатам EVOLVE, в которое включили пациентов с вторичным гиперпаратиреозом (медиана ПТГ – 693 пг/мл), в исследовании SHARP, включившем пациентов с гиперлипидемией, в результате применения гиполипидемической терапии (симвастатин+эзетимиб) получено снижение рисков именно атеросклеротических сердечно-сосудистых событий [86].

PTX – другие эффекты

Частью исследования J. Sharma et al. стала демонстрация на небольшом материале (19 пациентов) эффективности PTX в замедлении кальцификации коронарных артерий (ККА).

В общей диализной популяции скорость прогрессирования ККА составила 15% в год. У 14 из 19 пациентов со средним ПТГ 251 пг/мл ККА не наросла или была ниже 10% в год, тогда как у пациентов с возрастающей кальцификацией («прогрессоров») средний уровень ПТГ был 516 пг/мл (р=0,02). У пациентов с возвратным ВГПТ (ПТГ>400 пг/мл) ККА возрастала на 804±1082 v. 16±84 балла в его отсутствие (р=0,02) [87].

После PTX у 16 пациентов с бессонницей достоверно увеличилось время сна и у половины нормализовались или опустились до субклинических уровней показатели опросника DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – IV Edition) [88]; благоприятные изменения в длительности, клинических характеристиках сна и потреблении снотворных отмечены F.F. Chou et al. в другом исследовании 31 пациента, обследованного до и через 3 месяца после PTX [89].

PTX остается эффективной процедурой и после АТП. L.K. Dewberry et al. оценили исходы PTX после трансплантации почек в когортном исследовании с 1994 по 2013 г. У 97% пациентов гиперкальциемия разрешилась. В течение месяца после PTX уровень ПТГ снизился с 745 [285–1594] до 97 [60–285] пг/мл. У 78% уровень ПТГ окончательно (Me 2, [2–8 лет]) опустился до уровня ниже 250 пг/мл, хотя у оставшихся 22% медиана ПТГ составила 535 пг/мл; у 27 наблюдалась преходящая гипокальциемия, но ни один пациент не погиб в месячный срок после операции; СКФ за год наблюдения после PTX снизился с 58±28 до 53±285 мл/мин [90]. При этом и применение цинакалцета демонстрирует обнадеживающие результаты [91].

Варианты инвазивных вмешательств

J. Chen et al. провели мета-анализ пяти рандомизированных или наблюдательных исследований (опубликованных по апрель 2014 г.), сравнивших субтотальную PTX и тотальную PTX с трансплантацией ткани железы на предплечье, и не нашли разницы между методиками в частоте возвратного ВГПТ (первичная точка), а также в изменениях кальциемии и фосфатемии, уровнях щелочной фосфатазы и ПТГ; гетерогенность результатов для трех из пяти исходов была низкой. Выбор конкретного метода, таким образом, целесообразно основывать на сложившейся практике и опыте хирурга [92, 93].

Вариантом субтотальной PTX определяют near-total («почти тотальную») PTX, когда васкуляризированный остаток одной паращитовидной железы имеет после операции размер не более двукратного размера нормальной железы [72].

Стандартным требованием к проведению PTX становится интраоперационный контроль ПТГ, подтверждающий эффективность вмешательства, хотя его значение еще и не определено окончательно [94]. Дополнительной ценной возможностью служит интраоперационная флуоресцентная визуализация желез [95, 96]. Успешная пред- и интраоперационная визуализация позволяет в ряде случаев ВГПТ ограничиваться минимально инвазивной PTX [97] по аналогии с первичным гиперпаратиреозом [98], хотя эта методика может нести повышенные риски возвратного ВГПТ.

Кроме того, показания к PTX, безусловно, различаются для пациентов на программном диализе, пациентов, ожидающих трансплантацию, и пациентов после трансплантации [99]. Для пациентов, ожидающих/перенесших трансплантацию (АТП), неразрешенными вопросами остаются следующие: (1) следует ли пациентам с тяжелым, но контролируемым медикаментозно ВГПТ проводить PTX, или отложить решение на период после трансплантации; (2) если и когда цинакалцет будет одобрен для пациентов после АТП, будет ли эта терапия более экономичной ил безопасной; (3) оправданно ли длительно ожидать регресса тяжелого ВГПТ после АТП?

В случае умеренного ВГПТ или выраженного ВГПТ с начальными проявлениями резистентности к терапии в качестве промежуточного решения между консервативной терапией и паратиреоидэктомией могут применяться малоинвазивные вмешательства на паращитовидных железах, наиболее распространенные из которых склерозирующая терапия этанолом [100] или местные инъекции препаратов активной формы витамина D в паращитовидные железы [101]. Второй вариант отличается от склерозирующей терапии тем, что повторными введениями витамина D достигается усиленная экспрессия рецепторов к витамину D на ткани железы с последующим апоптозом под локальным воздействием высоких доз витамина D. Это исключает перифокальное воспаление, неизбежное при склерозирующей терапии этанолом, и оставляет возможности для беспрепятственного оперативного вмешательства при необходимости в последующем [102]. С точки зрения ожидаемых результатов, в т.ч. отдаленных оба варианта обоснованны в случае асимметричного течения гиперплазии: когда с помощью визуализирующих исследований выявляются одна или две паращитовидные железы, причем не более чем одна железа имеет расчетный объем более 0,5 см3 [103, 104]. Необходимое условие – доступность желез для пункции под контролем УЗИ. Выполнение курсов местных инъекций с высокой вероятностью приводит к уменьшению размеров желез, подвергшихся вмешательству и снижению уровня ПТГ. Так, при обнаружении на УЗИ одной небольшой железы (или отказе пациентов от хирургического вмешательства) Е.В. Полухина и соавт. 13 пациентам проводили склерозирующую терапию этанолом (в среднем 3 инъекции), в результате чего достигнуто снижение ПТГ в среднем с 1550 до 590 пг/мл (на 57%), хотя снижение до целевого уровня (ниже 600 пг/мл) достигнуто только 9 из 13 пациентов. При этом наибольший линейный размер железы уменьшился на 15%, а объем – на 32%. В течение 6 месяцев эффект сохранялся, и ни один из пациентов не демонстрировал гипопаратиреоза (<150 пг/мл) [53].

N. Onoda et al. результаты своего исследования расценили как отсутствие связи между ответом на местные инъекции этанола и общим объемом желез или размером желез с предположительной узловой гиперплазией, хотя, проследив судьбу 30 пациентов не менее года, зафиксировали снижение ПТГ с 865±388 до 292±278 пг/мл, более выраженное при выявлении 1–2 желез (68% пациентов достигли целевого диапазона K/DOQI), чем при обнаружении 3–4 желез (36% пациентов снизили ПТГ ниже 300 пг/мл) [105].

Наибольшее относительное снижение уровней ПТГ, кальция и фосфатов в крови вскоре после курса местных инъекций отмечено при большем общем объеме выявленных желез и более высоких цифрах ПТГ до вмешательства [106], в то время как лучшие и более устойчивые отдаленные результаты в отношении контроля вторичного гиперпаратиреоза отмечены при выявлении желез меньшего объема и при меньших исходных значениях ПТГ (менее 500 [104], 600 пг/мл [103]). При тяжелом вторичном гиперпаратиреозе результаты малоинвазивных вмешательств зачастую сомнительны в связи с высокой вероятностью развития выраженных пролиферативных изменений во всех железах даже при значимой асимметрии изменений. Так, при отборе пациентов с расчетным объемом выявленных желез более 0,5 см3 и уровне ПТГ 1136,8±678,7 пг/мл в работе бразильских авторов выполнение местных инъекций оказалось неэффективным [107], хотя описаны случаи эффективного применения местных инъекций этанола в паращитовидные железы под контролем УЗИ при невозможности выполнения паратиреоидэктомии у пожилых пациентов [108].

В отличие от инъекций этанола, использование препаратов активной формы витамина D связано со значительно меньшим риском повреждения возвратного гортанного нерва во время манипуляции в случае попадания препарата в окружающие ткани. Данный вариант вмешательств может безопасно применяться на железах малого объема (0,2–0,5 см3).

При этом сохраняются эффекты в отношении уровней ПТГ и динамики размеров желез. При выполнении 46 серий местных инъекций витамина D у 37 диализных пациентов достигнуто статистически значимое снижение уровня ПТГ в среднем на 22,7% (на 190 пг/мл, 95% ДИ – 87–293, p=0,001). При контрольном УЗИ через 6 месяцев после определено значимое уменьшение максимального линейного размера железы (в среднем на 17,1%) и тенденция к снижению расчетного объема железы (в среднем на 12,5%) [102]. Кроме выполнения при ранних проявлениях резистентности к терапии местные инъекции могут с успехом применяться при рецидиве вторичного гиперпаратиреоза после паратиреоидэктомии в железе с известной локализацией [109] (оставленной после субтотальной паратиреоидэктомии, имплантированной на предплечье и т.п.).

Повторные курсы склерозирующей терапии этанолом в случае последующей необходимости выполнения паратиреоидэктомии могут увеличивать риск рецидивов [110], поэтому при неэффективности первого и еще в большей мере повторного курса местных инъекций следует рассматривать вопрос о целесообразности выполнения паратиреоидэктомии.

Таким образом, современные инвазивные методы коррекции ВГПТ органически сочетаются с консервативной терапией антигиперпаратиреоидными препаратами, позволив на разных стадиях прогрессирования минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек выбирать оптимальную тактику с учетом клинической картины и доступности лечебных методик.