Хроническая болезнь почек (ХБП) ассоциируется с высокой кардиоваскулярной заболеваемостью (инфаркты миокарда, сердечная недостаточность, инсульты, нарушения ритма сердца) и летальностью. Подобно ХБП, фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной устойчивой аритмией, наличие которой ассоциируется с высоким риском тромбоэмболических осложнений (прежде всего инсультов), кардиоваскулярной и общей смертности. ФП, как и ХБП, нередко присущи одни и те же факторы риска их развития, в связи с чем они часто являются коморбидными состояниями [1–8].

Распространенность ФП при ХБП в два-три раза выше, чем в общей популяции. По данным различных сообщений, частота ФП при ХБП составляет 7–27%. Наблюдается отчетливое увеличение частоты развития ФП по мере развития и нарастания хронической почечной недостаточности (ХПН). Отмечается высокий риск ФП у больных, получающих диализную терапию, нарастающий по мере увеличения сроков ее проведения [2, 3]. Так, установлено наличие ФП у 27% «диализных» больных (пароксизмальная 3%, персистирующая 9,6% и перманентная 13,9% от формы) [9].

Наблюдается высокий риск развития аритмий у больных ХБП, нарушения баланса между почечными и кардиальными регуляторными механизмами, ведущими к ремоделированию сердца и почек.

На различных стадиях ХБП наблюдается развитие различных вариантов аритмий, включая суправентрикулярную тахикардию (в частности, ФП), желудочковую экстрасистолию, устойчивую «малигнантную» желудочковую тахиаритмию и внезапную кардиальную смерть (ВКС). На 4–5-й стадиях ХБП возможно развитие брадиаритмии и асистолии, обычно ассоциированных с гиперкалиемией и другими электролитными нарушениями.

Аритмогенез у больных ХБП обусловлен многочисленными, потенциально конкурирующими факторами [4, 5, 8]:

• электролитные нарушения (хронические и острые);
• автономный дисбаланс; активация симпатической нервной системы;
• активация ренин-ангиотензиновой системы;
• гемодинамическая нестабильность при гемодиализе;
• хроническая перегрузка объемом;
• пролонгация и увеличение дисперсии желудочковой ре­поляризации;
• гипертрофия, фиброз и дилатация левого предсердия (ЛП);
• гипертрофия и дилатация левого желудочка;
• дисфункция левого желудочка;
• миокардиальный фиброз;
• рубцовые изменения, обусловленные перенесенным инфарктом миокарда;
• макро- и микрососудистая ангиопатия (атеросклероз, диабетическая микроангиопатия, сосудистая кальцификация и др.);
• эндотелиальная дисфункция;
• системные воспалительные процессы;
• оксидативный стресс;
• ацидоз и ацидемия;
• анемия;
• уремические токсины.

В ходе персистенции ФП наблюдается развитие комплекса структурных и электрофизиологических изменений в предсердиях, способствующих поддержанию аритмии и обозначаемого как «патологическое структурное и электрофизиологическое ремоделирование». Ремоделирование миокарда предсердий обусловливает развитие в них феномена транзиторной механической и электрофизиологической дисфункции. Устойчивость и выраженность процессов ремоделирования являются важным фактором, определяющим характер течения ФП, а также возможность восстановления сердечного ритма и длительного его сохранения. Персистенция ФП сопровождается развитием в миокардиоцитах предсердий многообразных макро- и микроскопических изменений, включающих их дилатацию, пролиферацию фибробластов и их дифференцировку в миофибробласты, лизис миофибрилл, накопление в цитоплазме избыточных количеств гликогена, деформацию митохондрий, дисперсию хроматина, фрагментацию саркоплазматического ретикулума. При ФП также выявляются изменения экстрацеллюлярного матрикса миокарда предсердий, характеризующиеся увеличением его объема и накоплением коллагена, что ассоциируется с развитием или прогрессированием фиброзирования. Перечисленные процессы обозначаются как структурное ремоделирование миокарда предсердий при ФП [9].

У больных ХБП часто выявляются ГЛЖ и пролонгация интервала QT. Наличие ГЛЖ сопряжено с риском развития сердечной недостаточности (СН), ассоциируемой с аритмогенезом и ВКС. Уремические токсины и повышение активности паратиреоидного гормона способствуют развитию различных вариантов кардиального фиброза, ассоциируемого с нарушением сократительной способности миокарда и внутриклеточного метаболизма, замедлением процессов проводимости, а следовательно, повышением риска развития аритмий.

На всех стадиях ХБП имеет место увеличение симпатической активности, ассоциируемой с риском развития аритмий в связи с увеличением реполяризационной гетерогенности.

Острые или хронические электролитные нарушения могут индуцировать ФП или ее рецидивы и желудочковые аритмии в результате развития электрической нестабильности [4, 5, 8]. Электролитные нарушения, способствующие развитию проаритмий у больных ХБП, представлены в табл. 1.

Продемонстрированные в эксперименте и в клинике ренопротекторные эффекты ИАПФ и АРАII подтверждают важную роль активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе ХБП. Ангиотензин II (профибротическая молекула) вызывает апоптоз кардиомиоцитов, а также способствует развитию структурного ремоделирования (в частности, фиброза предсердий), что ассоциируется с риском развития ФП. О роли системного воспаления говорит то, что наблюдается тесная ассоциация между повышенными уровнями C-реактивного белка (CРБ) и частотой развития ФП у больных ХБП.

В подавляющем большинстве КРИ, в которых изучались лечебные подходы к больным с ФП, направленные на контроль ЧСС и ритма, а также профилактику тромбоэмболических осложнений (ТЭО), исключались пациенты с умеренной или тяжелой дисфункцией почек (т.е. 3–4-й стадиями ХБП). В связи с этим некорректно однозначно переносить рекомендации, базирующиеся на их результатах, на больных почечной недостаточностью, в т.ч. получающих диализную терапию [4, 5, 7, 10–13].

Ограниченное количество исследований посвящено стратегии контроля ритма у больных ФП при наличии почечной недостаточности. E. Williams et al. в исследовании GUSTO-III изучили 346 постинфарктных больных ФП. При выписке синусовый ритм после кардиоверсии был у 84% пациентов с сохраненной функцией почек и у 70% – при почечной недостаточности [14]. M. Schmidt et al. отметили более высокий риск рецидивов ФП у больных со сниженными значениями скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [15]. Результаты этих исследований демонстрируют высокий риск развития ФП и ее рецидивов у больных почечной недостаточностью.

Водорастворимые β-АБ (атенолол, соталол) экскретируются почками, в связи с чем при почечной недостаточности наблюдается риск их аккумуляции. Поэтому более приемлемы для контроля ЧСС липофильные β-АБ (метопролол или карведилол) [7, 10].

При ХБП (особенно на 3–5-й стадиях) наблюдаются как протромботические состояния, предрасполагающие к ТЭО, так и коагулопатии, ассоциируемые с риском кровотечений, что показано в табл. 2 [11].

Сеансы гемодиализа ассоциируются с увеличением риска развития ФП, что наблюдается обычно во время процедуры или после нее в течение суток. Применение перитонеального диализа также сопряжено с повышением риска развития ФП. Развитие ФП у «диализных» больных связывают с двумя ведущими механизмами.

1. Снижение интраваскулярного объема во время диализа ведет к симпатической активации и высвобождению катехоламинов. Высокий инфильтрационный объем ассоциируется со снижением диастолического давления и коронарного кровотока.
2. Электролитные нарушения (особенно быстрое снижение уровней калия), наблюдаемые во время гемодиализа, предрасполагают к развитию суправентрикулярной эктопии и повышению частоты сердечных сокращений. В то же время скорость интраатриального проведения и продолжительность реполяризации предсердий снижаются [5].

Современные рекомендации, посвященные антитромботической терапии больных ФП при ХБП, базируются в основном на результатах РКИ, в которые не включались больные 3–5-й стадиями и пациенты, получающие диализную терапию. Результаты обсервационных исследований, посвященных оценке эффективности антикоагулянтной терапии (использовался варфарин) у «диализных» больных, неоднозначны: в одних отмечается снижение частоты ишемических инсультов, в других – отсутствие их снижения и увеличение риска кровотечений.

У «диализных» больных ФП обычно ассоциируется с существенным увеличением риска летальности и цереброваскулярных осложнений [3, 4].

Применение новых пероральных антикоагулянтов, так же как и варфарина, сопряжено с риском развития кровотечений. Их использование больными 4–5-й стадиями ХБП, а также «диализными» больными в связи с отсутствием данных РКИ не рекомендуется [4, 7].

R. Hart et al. изучили наличие ассоциации между дисфункцией почек и риском тромбоэмболических осложнений у больных ФП, не получавших антикоагулянты. Частота ишемических инсультов и системных тромбоэмболий оказалась значительно выше у больных ХБП, чем в отсутствие поражения почек (9,2 против 4,1%, р=0,004) [16]. В ряде других исследований отмечено увеличение риска ТЭО у больных ФП при снижении СКФ и наличии протеинурии.

В отличие от «диализных» больных и пациентов с 4–5-й стадиями ХБП, применение варфарина с целью профилактики ТЭО у больных ФП при ХБП, по данным ряда ретроспективных исследований, ассоциировалось со снижением частоты ишемических инсультов. Так, H. Lai et al. продемонстрировали существенное снижение частоты инсультов у больных ФП на различных стадиях ХБП без увеличения частоты кровотечений [6]. В исследовании SPAF3 продемонстрировано снижение частоты ишемических инсультов на 76% под влиянием варфарина [17].

В соответствии с рекомендациями четырех крупных РКИ (AVERROES, RELY, ARISTOTLE и ROCKET-AF), посвященных изучению эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) по сравнению с варфарином, авторы отметили одинаковую неэффективность как при СКФ 30–49 мл/мин, так и при СКФ выше 50 мл/мин. При этом отсутствовало увеличение риска кровотечений.

Анализ частоты кровотечений при применении антикоагулянтов в общеклинической практике показывает их более высокую частоту, чем в КРИ, что объясняется более пожилым возрастом больных, наличием коморбидности и нередко – ХБП. Кроме того, риск кровотечений повышается при взаимодействии антикоагулянтов с другими лекарственными препаратами. Так, например, комбинация антагонистов витамина К (в частности, варфарина) с верапамилом, амиодароном и дронедароном ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Риск развития кровотечений и их тяжести, обусловленных антикоагулянтной терапией, нарастает при развитии почечной недостаточности и ее прогрессировании.

Повышенный риск кровотечений при почечной недостаточности обусловлен повышением в циркуляции несвязанного варфарина. Кроме того, дефицит витамина К, наблюдаемый при почечной недостаточности, ассоциируется с нестабильностью международного нормализованного отношения (МНО), а следовательно, с увеличением риска кровотечений.

Высокая распространенность ФП у больных ХБП является наиболее частой причиной назначения длительной антикоагулянтной терапии. Оптимизация антикоагулянтной терапии должна проводиться с использованием шкалы риска ТЭО (CHA2DS2-VASc) и шкалы риска кровотечений (HAS-BLED) независимо от функционального состояния почек.