Летом этого года вышли обновления клинических рекомендаций KDIGO по минерально-костным нарушениям (МКН) при хронической болезни почек (ХБП), ранее принятых в 2009 г. (CKD-MBD-2009). Рассмотрим эти обновления подробнее [1, 2]. Изменения, которые появились в обновлении (CKD-MBD-2017), касаются нескольких глав. В главе 3.2. «Диагноз МКН при ХБП: кости» [авт.: МКН – минеральные костные нарушения] они коснулись двух рекомендаций.

В пункте 3.2.1 обозначено, что больным ХБП С3а–С5Д с признаками МКН и/или факторами риска остеопороза рекомендуется тестирование минеральной плотности кости (МПК) на предмет МКН для оценки риска переломов в случае, если результаты повлияют на решение по лечению (2B). Не рекомендуется оценка МПК в рутинной практике на ранних стадиях ХБП ввиду отсутствия значимых данных о влиянии на течение и прогноз. Однако несколько проспективных исследований, результаты которых были опубликованы уже после 2009 г., показали, что снижение МПК повышает риск переломов у больных ХБП С3a–С5Д. Также повышается риск переломов у больных данной категории с остеопорозом. Значение МПК в свою очередь может повлиять и на принятие решения о проведении биопсии кости.

В пункте 3.2.2 указано, что больным ХБП С3а–С5Д целесообразно проводить биопсию кости, если информация о типе почечной остеодистрофии повлияет на решение по выбору лечения (NG – нет градации уровня доказательности).

Ранее показаниями к биопсии кости были необъяснимые переломы, стойкие боли в костях, необъяснимая гиперкальциемия или гипофосфатемия, возможная токсичность алюминия и первичная терапия бисфосфонатами больных МКН при ХБП. В настоящее время показания к ее проведению сведены к тем позициям, которые в итоге приведут к коррекции терапии. Причиной ревизии этой рекомендации стал растущий опыт терапии остеопороза у больных ХБП со сниженной МПК и высоким риском переломов.

Наибольшее число обновлений коснулось главы 4.1. «Лечение МКН при ХБП с целью снижения высокого уровня фосфата сыворотки и поддержания уровня кальция в сыворотке крови». Объясняется это завершением ряда исследований, касающихся фосфат-снижающей терапии.

4.1.1. У больных ХБП С3а–С5Д лечение МКН должно быть основано на периодической комплексной оценке уровней фосфатов, кальция и ПТГ (NG).

Данная рекомендация ранее отсутствовала и введена для того, чтобы подчеркнуть многообразие взаимодействий лабораторных параметров при МКН-ХБП и отразить необходимость комплексного мониторинга.

4.1.2. Больным ХБП С3а–С5Д рекомендуется снижать повышенный уровень фосфата до значений, лежащих в нормальном диапазоне (2C). Данная рекомендация была преобразована по причине отсутствия убедительных данных, подтверждающих целесообразность усилий по поддержанию фосфата в нормальном диапазоне у больных ХБП С3a–С4. Таким образом, на этих стадиях ХБП фосфат-снижающая терапия должна быть направлена на снижение развившейся гиперфосфатемии, а не на поддержание нормофосфатемии, как было обозначено в аналогичной рекомендации в CKD-MBD-2009.

4.1.3. Взрослым пациентам с ХБП С3а–С5Д рекомендуется избегать развития гиперкальцемии (2C). Детям с ХБП С3а–С5Д предлагается поддерживать сывороточный уровень кальция в соответствующем возрасту нормальном диапазоне (2С). Данная рекомендация приобрела более высокий уровень доказательности, поднявшись с 2С до 2D. Также допускается развитие мягкой и бессимптомной гипокальциемии вследствие терапии кальцимиметиками с целью предотвращения повышенной нагрузки кальцием у взрослых.

Рекомендация 4.1.4, обозначающая, что больным ХБП С5Д рекомендуются диализирующие растворы с концентрацией кальция 1,25–1,50 ммоль/л (2,5–3,0 мг-экв/л) (2С), не изменилась, однако ввиду появления дополнительных исследований, подтверждающих ее целесообразность, степень ее доказательности была повышена с 2D до 2С.

4.1.5. Для больных ХБП С3а–С5Д в основе решения о проведении о фосфат-снижающей терапии должен лежать факт прогрессивного или упорно повышенного уровня фосфата в сыворотке крови (NG). Ранее в этой рекомендации указывалось на необходимость применения фосфат-связывающих препаратов (ФСП) при лечении гиперфосфатемии при ХБП С3а–С5Д. В новом изложении подчеркивается, во-первых, что терапия не может носить профилактический характер и должна применяться только в случае стойкой или прогрессирующей гиперфосфатемии; во-вторых, терапия не только состоит из фосфат-связывающих средств, как может показаться из предыдущей редакции этой рекомендации, а включает весь спектр методов (немедикаментозная, диализная терапия).

4.1.6. Взрослым больным ХБП С3а–С5Д, получающим фосфат-снижающую терапию, предлагается ограничивать дозы кальций-содержащих фосфат-связывющих препаратов (2B). В отношении детей с ХБП С3а–С5Д разумно основывать выбор фосфат-снижающей терапии, опираясь на уровни кальция сыворотки (NG). В данном виде в рекомендации предлагается ограничивать дозировки кальций-содержащих фосфат-связывающих препаратов всем взрослым больным ХБП С3а–С5Д при стойкой или рецидивирующей гиперкальциемии, как было указано в рекомендации CKD-MBD-2009. Это в свою очередь сужает пространство для применения кальций-содержащих фосфат-связывающих препаратов, демонстрируя, что для достижения целевых значений фосфата крови малых доз этих препаратов может быть недостаточно, что открывает пространство либо для более широкого применения кальций-несодержащих фосфат-связывающих препаратов, либо для их комбинированного применения с кальций-содержащими фосфат-связывающими препаратами.

Новые данные 3 РКИ, в которых установлено увеличение общей и сердечно-сосудистой смертности при назначении кальций-содержащих ФСП, подтверждают более общую рекомендацию ограничить кальций-содержащие фосфат-биндеры для гиперфосфатемических пациентов на всех стадиях ХБП.

4.1.8. Больным ХБП С3а–С5Д предлагается ограничить диетическое потребление фосфата в качестве самостоятельного метода лечения гиперфосфатемии или в комбинации с другими видами терапии (2D). При составлении диетических рекомендаций целесообразно учитывать источник фосфата (например, животные продукты, овощи, пищевые добавки) (NG). Обновление данной рекомендации представлено в виде дополнения о целесообразности учета источника фосфатов, что объясняется появлением новых данных.

Обновления главы 4.2. «Терапия отклонений уровней ПТГ при МКН при ХБП» [авт.: паратиреоидный гормон – ПТГ], трех рекомендаций.

4.2.1. У больных ХБП С3а–С5, не находящихся на диализе, оптимальный уровень ПТГ неизвестен. Однако предлагается больным с уровнем интактного ПТГ, прогрессивно растущим или персистирующим выше верхней границы, проводить оценку модифицируемых факторов, в т.ч. гиперфосфатемии, гипокальциемии, высокого потребления фосфатов и дефицита витамина D (2C). Незначительное увеличение уровня ПТГ может представлять адаптивный ответ на снижение функции почек, в связи с чем не просто повышение уровня ПТГ выше верхней границы, которое может быть, например, одно- или двукратным, а прогрессивно растущее или персистирующее выше нормы определяет необходимость оценки других составляющих МКН.

4.2.2. Взрослым больным ХБП С3а–С5, не находящимся на диализе, предлагается не использовать аналоги кальцитриола и витамина D в рутинной практике (2C). Это разумно по причине резервирования применения аналогов кальцитриола и витамина D для больных ХБП С4–С5 с тяжелым и прогрессирующим гиперпаратиреозом (NG).

В отношении детей аналоги кальцитриола и витамина D могут применяться для поддержания уровня кальция в сыворотке крови в нормальном возрастном диапазоне (NG).

Ранее в этой рекомендации предполагалось широкое применение кальцитриола и витамина D больными с устойчивым повышением уровня ПТГ, однако недавние клинические исследования не показали улучшения клинических результатов у этой категории больных, более того, повышался риск развития гиперкальциемии.

4.2.4. Больным ХБП С5Д, нуждающимся в проведении ПТГ-снижающей терапии, предлагается применять кальцимиметики, кальцитриол или аналоги витамина D или сочетание кальциметиков с кальцитриолом или аналогами витамина D (2B). Данная рекомендация претерпела незначительные изменения, однако за этими изменениями стоял довольно сложный процесс дискуссий, требующий отдельного рассмотрения в рамках другой публикации. Суть дискуссий состоит в том, что в новом варианте опущены потенциальные преимущества кальцимиметиков и определены кальцимиметики; кальцитриол и аналоги витамина D, так же как кальцимиметики, определены в качестве препаратов первой линии.

В главе 4.3. «Терапия бисфосфонатами, другими препаратами для лечения остеопороза и гормоном роста» изменения коснулись только пункта 4.3.3., который в обновленном виде представлен следующим образом: больным ХБП С3а–С5Д с биохимическими признаками МКН и низким значением МПК и/или патологическими переломами рекомендуется лечение с учетом выраженности и обратимости отклонений биохимических показателей и прогрессирования ХБП с обсуждением проведения костной биопсии (2D). Обновление коснулось возможных показаний к биопсии кости, расширенных с С3а–С5Д в CKD-MBD-2009 до С3а–С5Д в CKD-MBD-2017.

В главе 5. «Оценка и лечение заболеваний костей у больных с почечным трансплантатом» изменения коснулись двух рекомендаций.

5.5. Больным ХБП С1T–С5T с факторами риска остеопороза предлагается обследование на предмет МКН для оценки риска переломов, если результаты будут влиять на терапию (2C). Данная рекомендация возникла по технической причине в силу объединения рекомендаций 5.5 и 5.7 CKD-MBD-2009.

5.6. Больным в первые 12 месяцев после трансплантации почки с расчетной скоростью клубочковой фильтрации примерно более 30 мл/мин/1,73 м2 и низкой МПК рекомендуется лечение с помощью витамина D, кальцитриола/альфакальцидола и/или антирезорбтивных агентов (2Д).

• Выбор лечения будет зависеть от наличия МКН, представленных отклонениями уровней кальция, фосфата, ПТГ, щелочной фосфатазы и 25(ОН)Д (2С).

• Разумно рассматривать биопсию костей для определения тактики лечения (NG).

Недостаточно данных для формирования тактики лечения после первых 12 месяцев.

Данная рекомендация была уточнена ввиду внесения изменений в рекомендацию 3.2.2 в отношении биопсии кости.

Таким образом, произведенные обновления касаются вопросов диагностики МКН при ХБП, вопросов фосфат-снижающей терапии, терапии, направленной на снижение ПТГ, а также ведения МКН у больных с почечным трансплантатом. Обновления позволяют осуществлять диагностику и ведение МКН при ХБП с учетом современных представлений об этой проблеме.

Итак, изменения, изложенные в рекомендациях, коснулись применения основных классов лекарственных средств, применяемых для лечения МКН-ХБП (агонисты рецепторов витамина D, кальцимиметики, фосфат-связывающие препараты).

Рекомендуется не использовать рутинно кальцитриол и аналоги витамина D у взрослых пациентов на додиализных стадиях ХБП 3a–5. Предложено использование кальцитриола и аналогов витамина D для пациентов с ХБП 4–5 с тяжелым и прогрессирующим гиперпаратиреозом.

Принято решение пока не приоритизировать лекарственные средства для ПТГ-снижающей терапии. Кальцимиметики, кальцитриол или аналоги витамина D могут рассматриваться в настоящее время в качестве препаратов первой линии у больных ХБП5D (2B).

Новая редакция рекомендаций CKD-MBD KDIGO (2017) предписывает ограничение использования кальций-содержащих ФСП (2B) и расширение использования не содержащих кальция фосфат-биндеров независимо от наличия маркеров сосудистой кальцификации, что определяет возможность их назначения в качестве препаратов первой линии для лечения гиперфосфатемии у больных на диализе.

Для лечения гиперфосфатемии в российских диализных центрах из не содержащих кальция фосфат-связывающих препаратов в настоящее время применяются препараты севеламера гидрохлорида (ренагель) или карбоната (ренвела, селамерекс), убедительно доказавшие преимущества назначения класса не содержащих кальция ФСП с точки зрения влияния на развитие сосудистой кальцификации и сердечно-сосудистой смертности у больных гиперфосфатемией перед кальций-содержащими фосфат-биндерами.

С 2016 г. для российских пациентов стал доступным новый, не содержащий кальция фосфат-связывающий препарат на основе железа – полинуклеарный комплекс оксигидроксида железа, сахарозы и крахмала (вельфоро 500), который отличается самой высокой на сегодняшний день фосфат-связывающей способностью (1 г действующего вещества связывает 260 мг фосфатов), не зависящей от pH, высокой избирательностью в связывании фосфатов, обеспечивающей хороший профиль переносимости и отсутствие межлекарственного взаимодействия с большинством лекарственных средств, показанным пациентам на диализе. Высокая фосфат-связывающая способность комплекса оксигидроксида железа обеспечивает важное для диализных пациентов снижение лекарственной нагрузки (всего 1 табл. на 1 прием пищи) и повышение приверженности назначенной терапии. С 2018 г. комплекс оксигидроксида железа станет более доступным для лечения больных ХБП гиперфосфатемией благодаря включению в списки ЖНВЛП и ОНЛС.

Новые подходы к лечению МКН-ХБП, изложенные в последней редакции рекомендаций CKD-MBD KDIGO (2017), обеспечивают базу для научно обоснованного выбора лекарственных средств и открывают возможности для более широкого назначения не содержащих кальция фосфат-связывающих препаратов в повседневной практике лечения гиперфосфатемии у больных ХБП.