Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), популярность которых в лечении различных заболеваний связана с обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действиями, являются препаратом выбора в лечении болевого синдрома в спине [1–2]. Как правило, во время появления или усиления боли в спине противовоспалительные препараты используются короткими курсами в самых различных дозировках с целью скорейшего уменьшения интенсивности болевого синдрома. Известно, что прием НПВП может вызывать острое или хроническое почечное повреждение с нарушением функций почек [3], но не ясно, насколько выраженность повреждения почек ассоциируется с особенностями приема препаратов и нозологической формой, по поводу которой препараты были назначены. Вместе с тем при различных заболеваниях, ассоциирующихся с болью в спине, прием НПВП может быть различным. Так, у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника (ДДЗП) предпочтительно применение коротких курсов НПВП в минимально эффективных дозировках, а при аксиальных спондилоартритах (акс-СпА) НПВП назначают в максимальных дозах в постоянном режиме длительно [4]. Число больных с болью в спине увеличивается, возрастает и встречаемость повреждения почек в общей популяции [5], поэтому представляет интерес изучение выраженности поражения почек у пациентов, неоднократно принимавших НПВП курсами по поводу боли в спине при различных заболеваниях позвоночника [6, 2, 7].

Цель исследования. Оценка характера изменений и выраженности повреждения почек у лиц с различной этиологией хронической боли в спине на фоне приема сопоставимой суммарной дозы НПВП.

Материалы и методы

Суммарно в исследование включены 67 пациентов в возрасте 18–55 лет с хронической болью в спине различного генеза, принимавших НПВП не менее 30 дней за предшествовавший год. Все пациенты находились на стационарном лечении в ревматологическом или неврологическом отделениях ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Саратова в 2013–2016 гг. в связи с персистирующим интенсивным болевым синдромом в спине, не купированным амбулаторно.

Из исследования исключали пациентов с заболеваниями мочевыделительной системы (мочекаменная болезнь, аномалии развития, опухоли, гломерулонефрит и др.).

Аксиальный спондилоартрит был у 44 пациентов (коды МКБ-Х–М 45.0 и М 46.8). Наличие акс-СпА верифицировали на основании критериев ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society, 2009) [8].

Другие 23 пациента принимали НПВП по поводу дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника, верифицированных неврологом (коды МКБ-Х – М 51.1 и М 54.4).

Из исследования исключали пациентов с заболеваниями мочевыделительной системы (мочекаменная болезнь, аномалии развития почек и мочевыводящих путей, опухоли, гломерулонефрит, инфекции и др.). Не включали в исследование беременных, больных онкогематологическими, ревматическими заболеваниями, хроническими болезнями в стадии обострения, больных с травмами, психическими заболеваниями, злоупотребляющих наркотическими веществами или алкоголем, инфекциями (ВИЧ/вирусные гепатиты).

Для всех больных рассчитывали индекс приема НПВП (индекс ASAS) [4] за последний год приема, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле (CKD-EPI) [9], риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (SCORE).

Определяли уровень альбумина в утренней порции мочи с расчетом отношения альбумин/креатинин мочи (мг/г), уровень α1-микроглобумина с расчетом его отношения к грамму креатинина мочи. Определяли отношения лактатдегидрогеназа (ЛДГ)/креатинин и гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП)/креатинин мочи.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft, США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро–Уилка. Описание признаков, отличных от нормального распределения, представлены в виде Ме [Q1; Q3], где Me – медиана, Q1 и Q3 – первый и третий квартили. При характере распределения данных, отличном от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна–Уитни, критерий Вальда–Вольфовица, критерий χ2, критерий Вилкоксона, критерий знаков [10].

Исследование одобрено комитетом по этике ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

Результаты

Пациенты с акс-СпА и ДДЗП были сопоставимыми по возрасту, полу, длительности заболевания, факторам сердечно-сосудистого риска (курение, общий холестерин), см. таблицу.

Индекс приема НПВП ASAS составил 9,4±9,6% у пациентов с акс-СпА, у больных ДДЗП – 8,2±9,7%, p=0,36. Длительность приема НПВП у пациентов с ДДЗП составила 0,08 [0,03; 0,50] года, у больных АС соответственно 0,08 [0,065; 0,29] года (p=0,98). Число курсов приема НПВП за год у больных ДДЗП составило 3±2, у больных акс-СпА отмечен постоянный прием с равными промежутками между приемами препарата. Число разных видов НПВП (международное непатентованное название), принимаемых в течение года в расчете на 1 больного ДДЗП, составило 6±3, на одного больного акс-СпА – 3±3. Пациенты с акс-СпА принимали нимесулид или эторикоксиб (78% больных), больные ДДЗП – диклофенак, кеторол и мелоксикам (72% пациентов). В течение года 12 пациентов с акс-СпА применяли один вид НПВП. Среди больных ДДЗП все пациенты применяли как минимум два НПВП в течение года.

Средняя СКФ у больных акс-СпА составила 95,0 [84,0; 102,0] мл/мин/1,73 м2, у пациентов с ДДЗП средняя СКФ составила 77,5 [70,0; 89,0] мл/мин/1,73 м2 (p=0,0003). Относительное количество пациентов с разным генезом боли в спине, имеющих разную степень снижения СКФ, представлено на рис.1.

При сопоставимой суммарной дозе приема НПВП отношение альбумин/креатинин мочи у больных акс-СпА составило 36,74 [25,06; 46,7] мг/г, у больных ДДЗП – 73,08 [40,68; 120,76] мг/г (p=0,002).

У пациентов с акс-СпА содержание альбумин/креатинин в интервале до 30 мг/г выявлено у 7 (33,3%) больных, в интервале от 30 до 300 мг/г – у 14 (66,67%) . У пациентов с ДДЗП содержание альбумин/креатинин в интервале до 30 мг/г выявлено у 1 (5%) пациента, в интервале от 30 до 300 мг/г – у 18 (90%), отношение более 300 мг/г – у 1 (5%) пациента.

У пациентов с ДДЗП установлена большая выраженность микроглобулинурии (161,66 [121,04; 225,78] мг/г), чем у больных с акс-СпА (23,4 [18,24; 32,06] мг/г), p=0,0000.

При исследовании канальцевой функции установлено, что отношение ЛДГ/креатинин мочи у пациентов с ДДЗП было выше (4 [2; 16] мкг/г), чем у больных акс-СпА (2 [1; 4] мкг/г), p=0,028. Значимых различий значения отношения ГГТП/креатинин мочи у больных ДДЗП и акс-СпА не выявлено (6 [4; 14] и 5 [4; 6] мкг/г соответственно, p=0,116).

Обсуждение

Нефротоксичность является одним из нежелательных явлений, существенно ограничивающих применение НПВП [11–12].

Информация о частоте, выраженности и характере поражения почек у пациентов, получающих НПВП по поводу боли в спине, немногочисленны и не всегда однозначны [13]. Это обусловлено тем, что хроническое или/и острое почечное повреждение при НПВП-нефропатии в большинстве случаев протекает доброкачественно и редко приводит к фатальным изменениям, из-за которых пациент может попасть под пристальное внимание профильных специалистов и, возможно, необходимо будет проведение заместительной почечной терапии [14].

При этом около половины людей со снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 продолжают получать различные нефротоксичные препараты, из которых самыми распространенными являются НПВП [15]. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у данных лиц в десятки раз превышает возможное развитие терминальной стадии хронической болезни почек [16–18]. Повышение уровня альбуминурии в любом диапазоне СКФ является одним из факторов, увеличивающих риск развития фатальных осложнений [19]. В ходе нашего исследования было показано, что у пациентов с ДДЗП на фоне приема НПВП имеется клубочковое и канальцевое повреждение, существенно превосходящее таковое почек пациентов, принимающих НПВП по поводу акс-СпА при сопоставимом индексе приема НПВП (суммарная доза НПВП). Выраженность канальцевой дисфункции была значительно выше у больных ДДЗП (уровень глобулинурии, уровень ЛДГ/креатинин мочи), чем у больных акс-СпА. Полученные результаты представляют особый интерес в связи с классическими представлениями о том, что у больных с аксиальными спондилоартритами с учетом присутствия персистирующего воспаления возможное повреждение почек должно быть более выраженным, чем изменение тубулярного аппарата почек у пациентов с ДДЗП.

При проведении анализа возможных причин полученных различий в выраженности почечного повреждения следует обратить внимание на то, что при сопоставимой суммарной дозе НПВП больные акс-СпА и ДДЗП принимали НПВП в разных режимах. Больные акс-СпА принимали какой-то один эффективный НПВП регулярно с равными промежутками между приемами препарата. Пациенты с ДДЗП принимали НПВП по поводу боли в спине «короткими курсами», в основном в высоких дозах, часто меняя препарат или сочетая два и более препаратов (вечером один препарат, утром – другой), что могло приводить к многократно повторяющимся эпизодам повреждения [20].

Полученные нами данные согласуются косвенно с результатами ряда работ по изучению сердечно-сосудистой смертности на фоне приема НПВП, в которых было обращено внимание, что именно редкий прием НПВП ассоциируется с повышением риска общей и сердечно-сосудистой смерти у больных акс-СпА, а режим постоянного приема НПВП – со снижением смертности [1, 21]. Одним из возможных механизмов повышения смертности от сердечно-сосудистых событий у пациентов с режимом редкого приема НПВП может выступать сохраняющееся воспаление. Одной из причин различной интенсивности почечного повреждения у больных акс-СпА и ДДЗП может быть разница в нефротоксичности используемых молекул НПВП. Различия в нефротоксичности данных препаратов нуждаются в уточнении и более детальном исследовании ввиду полученных данных.

Выводы. При сопоставимой суммарной дозе НПВП, принимаемых по поводу боли в спине, изменения клубочковой и канальцевой функций выражены в большей степени у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника, чем у пациентов с аксиальными спондилоартритами, что может объясняться особенностями приема НПВП у больных с разным генезом боли в спине.

Заключение

Необходимо проведение дополнительных исследований по изучению повреждения почек на фоне разных способов применения НПВП, что позволит оптимизировать выбор и режим применения НПВП пациентами, нуждающимися в регулярной противовоспалительной терапии.