Введение
Нарушение обмена мочевой кислоты (МК) – бессимптомная гиперурикемия (ГУЭ), традиционно рассматривалась как начальное состояние в классически определенном прогрессировании подагры, а именно как состояние, предшествующее проявлению острого и хронического воспалительного артрита, тофусов. Однако эпидемиологические исследования показали, что вспышки подагры, образование тофусов, хроническая уратная нефропатия и мочекислый нефролитиаз встречаются относительно нечасто – в совокупности у трети или менее лиц с длительной гиперурикемией [1–3]. Лонгитюдные исследования документально подтвердили повышенный риск подагры и нефролитиаза с увеличением степени гиперурикемии и гиперурикозурии соответственно. В качестве примера можно привести первое крупное наблюдательное исследование такого род, проведенное с участием 2046 здоровых мужчин, наблюдение за которыми проводилось в течение 15 лет [4]. Ежегодная заболеваемость подагрой составила 0,1% при уровне МК менее 416 мкмоль/л (7 мг/дл), 0,5% при уровне от 529 до 416 мкмоль/л (7–8,9 мг/дл) и 4,9% при уровне МК в пределах 535 мкмоль/л (9 мг/дл) [4]. Частота подагры у пациентов со стойким повышением уровня уратов в сыворотке крови более 535 мкмоль/л (9 мг/дл) и выше составила 22% через 5 лет наблюдения [4]. Сопоставимые результаты были отмечены в другом исследовании, где подагра развилась у 12% пациентов с уровнем уратов 416–470 мкмоль/л (7–7,9 мг/дл) в течение 14-летнего периода наблюдения [5]. Таким образом, уровни уратов в сыворотке выше 535 мкмоль/л (9 мг/дл) имели гораздо бóльшую прогностическую ценность для развития подагры, однако эта степень гиперурикемии была редкой в обоих исследованиях, встречаясь менее чем у 20% лиц с гиперурикемией [4, 5].
Эпидемиология
ГУЭ является очень распространенной биохимической аберрацией, обнаруживаемой у 20–25% взрослых мужчин и меньшей доли женщин в некоторых популяциях [6, 7]. По данным исследования ЭССЕ-РФ, распространенность гиперурикемии в нашей стране в целом составила 16,8%, в т.ч. 25,3% среди мужчин и 11,3% среди женщин [8]. Показано, что частота гиперурикемии увеличивается с возрастом, не зависит от образования, достоверно ассоциируется с местом жительства, повышенным артериальным давлением, ожирением и абдоминальным ожирением, потреблением алкоголя и приемом диуретиков [8]. После коррекции на все включенные в регрессионный анализ факторы выяснились интересные региональные особенности: ГУЭ чаще выявлялась в Ивановской области (в 1,4 раза чаще, чем в референсном регионе, – Тюмень), а в Самарском регионе и Республике Северная Осетия-Алания (СОА) – на 30 и 40% реже того же референса [8].
Имеются гендерные особенности гиперурикемии. ГУЭ у мужчин часто начинается в период полового созревания, когда более низкие уровни уратов в сыворотке, характерные для детей, поднимаются до диапазона взрослых мужчин [9]. В отличие от женщин, уровень МК у мужчин относительно стабилен в течение всей жизни. При этом нормальные значения у взрослых мужчин превышают таковые у женщин репродуктивного возраста из-за увеличения клиренса почечной МК эстрогенными соединениями. У женщин отмечаются изменения уровня МК в течение менструального цикла, которые указывают на ингибирующее влияние эндогенного эстрадиола [10]. ГУЭ у женщин обычно возникает в период менопаузы. В тот момент значения уратов в сыворотке крови у женщин увеличиваются и приближаются к таковым у мужчин сопоставимого возраста [11]. Важно отметить, что у женщин, получающих заместительную менопаузальную терапию, отмечается снижение прироста уровня уратов [11, 12]. Хотя механизмы, лежащие в основе этого эффекта, до конца не уточнены, имеются данные, что лечение эстрогенами клеточных линий человека вызывает посттранскрипционное подавление переносчиков уратов ABCG2 и GLUT9 [12].
Заболеваемость подагрой увеличивается с возрастом у всех людей, повышение уровня заболеваемости наиболее заметено у мужчин с 30-летнего возраста и у женщин после 50 лет [13]. Показано, что связанные с осаждением кристаллов уратов проявления гиперурикемии возникают в среднем примерно на 2 десятилетия позже, чем первоначальное физиологическое повышение концентрации уратов в сыворотке [13].
Этиология и патогенез
МК синтезируется в основном в печени, кишечнике и эндотелии сосудов как конечный продукт экзогенного пурина из пищи (100–200 мг/сут.) и эндогенно (500–600 мг/сут.) из поврежденных, отмирающих и мертвых клеток, в результате чего нуклеиновые кислоты – аденин и гуанин – расщепляются до МК [14]. Существует два типа путей производства нуклеотидов: синтез de novo, при котором создаются пурины впервые, и путь, при котором пурины используются повторно. Такие нуклеотиды метаболизируются в ксантин, который в конечном итоге превращается в МК под действием ксантиноксидазы. Примерно ежедневно в результате таких процессов вырабатывается 700 мг МК. Почки играют доминирующую роль в экскреции МК, и почки выделяют примерно 70% суточной продукции МК [15]. Остальные 30% МК выводятся из кишечника [15]. Обычно размер пула МК взрослого мужчины составляет около 1200 мг [15]. Выработка МК уравновешивается экскрецией в мочу (500 мг) и кишечник (200 мг) [15].
ГУЭ индуцируется избыточной продукцией МК из-за приобретенных факторов, таких как диета с высоким содержанием пуринов, прием фруктозы, алкоголя, миелопролиферативные расстройства, а также редкие генетические причины, такие как дефицит гипоксантин-гуанина фосфор-рибозилтрансферазы (HPRT) и гиперактивность фосфор-рибозилпирофосфата (PPRP) синтетазы (PRS) [16]. Почечная экскреция МК является основным регулятором ее концентрации в сыворотке крови [15–17]. В организме человека реабсорбция МК в кровь играет решающую роль в регуляции сывороточного уровня МК. Обмен МК опосредован различными молекулами, экспрессируемыми в проксимальных канальцах почки [18]. К таким молекулам относятся транспортер глюкозы-9 (GLUT9), транспортер уратов-1 (URAT1) и АТФ-связывающий кассетный транспортер человека подсемейства G2 (ABCG2) [12], транспортер органических анионов (OAT) 1, 3 и 4 [16]. МК поступает в клетку в обмен на монокарбоксилат через апикальный URAT1 и на дикарбоксилат через апикальный OAT4 [15–18]. OAT1 и OAT3 на базолатеральной мембране эпителиальных клеток транспортируют НС из почечного интерстициального в эпителиальные клетки проксимальных канальцев почки [15–18]. Почечная реабсорбция МК в основном опосредована URAT1 и GLUT9 [11, 14, 15]. URAT1 обнаруживается в апикальной мембране эпителиальных клеток проксимальных канальцев [16]. Апикальный GLUT9 играет важную роль в реабсорбции МК, когда реабсорбированная МК выходит из клетки через базолатеральный GLUT9 [6]. Кроме того, ABCG2 был идентифицирован как высокоемкий экспортер МК, который опосредует ее почечную и/или внепочечную экскрецию [17]. В настоящее время известно, что ABCG2 также участвует в экскреции МК в кишечник [17, 18].
К факторам риска гиперурикемии и/или повышения вероятности возникновения подагры относят увеличение в рационе количества пива и дистиллированных спиртных напитков (вино больше ассоциировано с обострением уже установленной подагры), высокий уровень употребления мяса и морепродуктов, использование диуретиков, β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II кроме лозартана, артериальная гипертензия (АГ) и ожирение [19].
Диагностика гиперурикемии
Отложение кристаллов мононатрий урата в суставах и сухожилиях может быть обнаружено с помощью ультразвукового исследования, двухэнергетической компьютерной томографии (ДЭКТ) и прямого наблюдения во время артроскопического исследования. Отложение кристаллов в суставах и сухожилиях может присутствовать у значительной части лиц с длительно персистирующей гиперурикемией. Ультразвуковые исследования и ДЭКТ показали, что примерно у четверти пациентов с бессимптомной гиперурикемией обнаруживается осаждение кристаллов уратов [20–21], хотя и с гораздо меньшими объемами депонирования, чем у пациентов с симптоматической подагрой [20]. Тем не менее отсутствуют убедительные доказательства, предсказывает ли такая бессимптомная ГУЭ с отложениями кристаллов уратов более раннее начало и/или ухудшение исходов клинической подагры, что может служить показанием к началу фармакотерапии, снижающей уровень уратов [21]; Также не было доказано, что такие изменения влияют на возникновение или тяжесть сопутствующих заболеваний, связанных с гиперурикемией. Вместе с тем, согласно современным клиническим рекомендациям, пациенты с выраженным семейным анамнезом ХБП и подагры должны быть обследованы на наличие аутосомно-доминантного тубулоинтерстициального заболевания почек (АДТБП) [22]. АДТБП чаще всего вызывается мутациями в уромодулине, мембранно-ассоциированном белке, уникальном для толстой восходящей ветви петли Генле. Эти мутации, ассоциированные с АДТБП, связаны с внутриклеточным удержанием белка уромодулина в клетках восходящей ветви петли Генле со сниженной экспрессией на апикальной мембране, что вызывает стресс эндоплазматического ретикулума [22]. В той мере, в какой уромодулин является ключевым регуляторным фактором для переносчиков ионов в восходящей ветви петли Генле, снижение транспорта солей, связанного с данным отделом нефрона, может вызывать гиперурикемию вследствие нейрогуморальной активации. Примечательно, что о подагре также сообщается у пациентов с синдромом Барттера, который характеризуется гораздо большей потерей функции транспорта ионов восходящей ветви петли Генле [23]. Хотя ГУЭ, несоразмерная степени почечной недостаточности, является отличительным признаком АДТБП из-за мутаций UMOD [22], ГУЭ и подагра также могут быть связаны с поликистозной болезнью почек из-за мутаций в HNF1B [22].
Роль ГУЭ в развитии кардиоренального континуума
В опубликованном в 2023 г. наблюдательном исследовании, проводимом с 2006 г. с участием 60 285 человек, определяли уровень сывороточной МК, систолического и диастолического артериального давления. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ГУЭ ассоциирована с дебютом сердечно-сосудистых заболеваний [24]. Известно, что МК индуцирует АГ за счет воздействия на функцию эндотелия и нарушения выработки оксида азота [25]. АГ может быть начальным триггером, приводящим к субклиническим повреждениям почек [24, 25]. В животных моделях ГУЭ вызывала АГ путем активации как вазоактивных, так и воспалительных процессов, которые имеют множественные эффекты, включая задержку натрия и сужение сосудов [26, 27]. Гистологический анализ показал поражения, сходные с теми, которые наблюдаются при АГ с наличием артериолосклероза и тубулярно-интерстициального повреждения [28]. Уровни НС в сыворотке крови достоверно коррелировали с сосудистым сопротивлением афферентной, а также эфферентной артериол, что позволяет предполагать, что ГУЭ может быть вредно связана с клубочковой перфузией [29]. Новые данные свидетельствуют о значительном вкладе активации ренин-ангиотензиновой системы гиперурикемией в развитие ХБП [30, 31]. Вазоконстрикция почек и снижение почечного потока плазмы могут быть индуцированы активацией ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, НС может увеличивать окислительный стресс, приводя к митохондриальной дисфункции, чрезмерной секреции провоспалительных цитокинов и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов [28–31]. Кристаллы МК могут вызывать повреждение канальцев через воспаление, опосредованное прямыми физическими механизмами [27–30].
ХБП является существенной сопутствующей патологией при подагре. Анализ данных Национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES) за период с 2007 по 2008 г. выявил в когорте пациентов с подагрой распространенность ХБП ≥3-й стадии у 16% пациентов мужского пола и 31,4% женщин [32]. Важно отметить, что нарушение функции почек является основным фактором риска развития тофусной подагры на ранних стадиях заболевания [33]. ГУЭ, которая практически всегда встречается при ХБП, обусловлена снижением эффективности выведения МК и не сопровождается гиперурикозурией. Напротив, при острой мочекислой нефропатии как части лизиса опухоли и связанными с ней синдромами, основой патогенеза является гиперпроизводство уратов, приводящее к усиленной экскреции МК [34]. Степень гиперурикемии, при которой отложение кристаллов уратов ассоциируется с хронической почечной недостаточностью, остается неопределенной. Традиционно стойкая ГУЭ рассматривалась как одна из причин медленно прогрессирующей хронической почечной недостаточности, называемой уратной нефропатией, при которой отложение уратов в почечном интерстиции, как считалось, приводит к воспалительной реакции и прогрессирующему тубулоинтерстициальному повреждению. Высказывалось предположение, что ГУЭ не имеет клинического значения в отношении ХБП до тех пор, пока уровни уратов в сыворотке крови не превысят по крайней мере 773 мкмоль/л (13 мг/дл) для мужчин и 595 мкмоль/л (10 мг/дл) для женщин. Данные уровни встречаются довольно редко, и имеется недостаточно данных для исключения нефротоксического эффекта гиперурикемии [34, 35]. Вместе с тем тофусная подагра в настоящее время встречается все реже и сопутствующая ХБП может отражать последствия хронической гиперурикемии, не связанной с отложением кристаллов [33–35]. Повышенная экскреция МК с мочой связана с более высоким риском образования камней МК и не связана с формированием оксалатных камней [36]. Частота мочекаменной болезни приближается к 50% у пациентов, у которых суточная экскреция МК с мочой превышает 6,5 мкмоль 1100 (мг) [36, 37]. Данная степень уратурии встречается редко. Основным фактором развития мочекислого нефролитиаза является снижение рН мочи. При ХБП снижается экскреция МК, а уровень МК в сыворотке крови повышается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Несмотря на то что ХБП считается независимым фактором риска развития инсульта, нет четких сообщений о связи между уровнем МК и инсультом у пациентов с ХБП [33–37]. Тем не менее лечение аллопуринолом, который ингибирует синтез МК, блокируя активность ксантиноксидазы, снижает прогрессирование ХБП [38]. Кроме того, лечение аллопуринолом связано с более низкими показателями инсульта у пожилых пациентов с АГ, особенно при более высоких дозах аллопуринола [39]. Однако, поскольку ни в одном из проспективных клинических исследованиях не оценивалось, улучшает ли аллопуринол исходы инсульта, пока нет достаточных доказательств его использования у пациентов, перенесших инсульт. ХБП также может увеличить риск инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП). Мета-анализ, проведенный W.T. Zeng и соавт., показал, что пациенты с ФП с расчетной СКФ менее 60 мл/мин имели значительно более высокий риск развития тромбоэмболических событий, чем пациенты с расчетной СКФ более 60 мл/мин (относительный риск [ОР]=1,62, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,40–1,87; p<0,001) [40]. Ежегодная частота тромбоэмболических осложнений увеличилась на 0,41% (95% ДИ от 0,17 до 0,65%) при снижении функции почек на 10 мл/мин [40]. Кроме того, J.A. Singh и соавт. продемонстрировали связь между использованием аллопуринола и риском возникновения ФП у пожилых людей [41]. В многофакторно-скорректированном анализе применение аллопуринола ассоциировалось с развитием ФП (отношение рисков=0,83, 95% ДИ: 0,74–0,93). Кроме того, длительное применение аллопуринола ассоциировалось с более низким отношением рисков ФП [41].
Несколько эпидемиологических исследований показали J-образную связь между МК в сыворотке крови и сердечно-сосудистыми событиями. В исследовании PIUMA (Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale) с участием большой когорты пациентов с эссенциальной АГ связь между сывороточной МК, сердечно-сосудистыми событиями и смертностью от всех причин была J-образной как у мужчин, так и у женщин с максимумом во втором квартиле (4,5–5,2 мг/дл у мужчин, 3,2–3,9 мг/дл у женщин) [42]. Эти результаты указывают на то, что сердечно-сосудистые события увеличиваются при гипоурикемии (≤4,5 мг/дл у мужчин, ≤3,2 мг/дл у женщин) [42]. В лонгитюдном национальном когортном исследовании, проведенном K. Kamei и соавт., уровни МК в сыворотке крови выше 7,1 мг/дл у мужчин и 5,5 мг/дл у женщин были независимо связаны с частотой нефатального инсульта [43]. Используя образцы каротидной эндартерэктомии, P. Patetsios и соавт. обнаружили присутствие МК наряду с холестерином и ксантиноксидазой в атеросклеротических бляшках [44]. Кроме того, J.J. Park и соавт. обнаружили, что в коронарных артериях пациентов с подагрой присутствует моноуратный урат натрия (MУН) [45]. Они предположили, что кристаллы МК в интиме кровеносных сосудов у пациентов с подагрой могут вызывать воспаление, которое приводит к разрыву бляшек, тем самым создавая риск сердечно-сосудистых заболеваний [44]. Считается, что этот механизм является тем же механизмом, с помощью которого развивается подагрический артрит. При подагрическом артрите активация микрокристаллов соли подагры индуцирует несколько медиаторов воспаления, включая интерлейкин-1β, в пути инфламмасомы NALP3 [42–45]. Точно так же в кровеносных сосудах отложения кристаллов моноурата натрия в коронарных артериях могут вызывать соответствующий воспалительный каскад, приводящий к тромбозу и инфаркту.
В мета-анализе, включившем 15 когорт с общим числом 99 205 человек и 3492 случаями ХБП, ОР ХБП составил 1,22 (95% ДИ от 1,16 до 1,28) на 1 мг/дл прироста уровня МК в сыворотке крови [46]. Наблюдаемая положительная связь была более выражена в группе со средним возрастом <60 лет (ОР=1,26; 95% ДИ от 1,21 до 1,31). Однако не было выявлено никакой связи между исследованиями пациентов со средним возрастом ≥60 лет (ОР=1,04; 95% ДИ: 0,96–1,13). Эта средняя возрастная разница в связи между уровнями НС в сыворотке крови и ХБП была значимой (p=0,004) [46]. Систематический обзор и мета-анализ, включивший 13 исследований с участием 190 718 участников, показали значимую положительную связь между повышенными уровнями НС в сыворотке крови и впервые возникшей ХБП при последующем наблюдении (отношение шансов [ОШ]=1,15, 95% ДИ от 1,05 до 1,25) [47]. Было обнаружено, что ГУЭ является независимым предиктором развития впервые диагностированной ХБП у пациентов без ХБП (ОШ=2,35, 95% ДИ от 1,59 до 3,46). Эта связь усиливалась с увеличением продолжительности наблюдения. Не было обнаружено существенных различий в оценке риска связи между повышенными уровнями НС в сыворотке крови и развитием ХБП между мужчинами и женщинами [47].
Заключение
Таким образом, роль МК в развитии ХБП и кардиоваскулярных заболеваний остается спорной. Это прежде всего связано с тем, что, как правило, профилактические медицинские осмотры не включают тестирования на уровень МК в сыворотке крови. Кроме того, лабораторная оценка большинства заболеваний, не связанных с симптоматическими заболеваниями осаждения кристаллов уратов, обычно не включает измерение уровня уратов в сыворотке. Это говорит о том, что нынешние эпидемиологические данные могут быть неполными. Поэтому, несмотря на растущее число клинических, эпидемиологических и экспериментальных доказательств того, что ГУЭ является фактором риска важных метаболических, почечных и сердечно-сосудистых заболеваний, причинную роль гиперурикемии в этих расстройствах еще предстоит установить. Это может быть особенно важно для пациентов с такими заболеваниями, как АГ, ХБП и ишемическая болезнь сердца, которые обычно связаны с гиперурикемией и для которых обычно доступны модификации образа жизни и/или фармакологические альтернативы лекарствам, вызывающим гиперурикемию. Решения о назначении конкретных нефармакологических (основанных на образе жизни) или фармакологических методов лечения бессимптомной гиперурикемии должны быть индивидуализированы на основе оценок риска клинических событий, связанных с гиперурикемией, а также потенциальных преимуществ и рисков вмешательства (с учетом изученных неблагоприятных эффектов гипоурикемии). Отчасти это отражает мнение о том, что установленные клинические последствия гиперурикемии почти всегда легко поддаются лечению, если возникают такие симптомы или признаки. Более того, в отсутствие исследований, посвященных этому вопросу, в большинстве случаев нет достаточных доказательств для подтверждения пользы фармакологического вмешательства при бессимптомной гиперурикемиии. В случае фармакологической терапии, снижающей уровень уратов, предполагаемый риск клинических последствий гиперурикемии следует сопоставлять с потенциальной пользой и рисками пожизненного медикаментозного лечения, поскольку ГУЭ часто сохраняется на неопределенный срок.
