Введение
Изучение истории формирования современных представлений о функциях почек и их роли в регуляции водно-солевого обмена представляет не только большой научный, но и практический интерес, поскольку позволяет понять корни и предпосылки появления тех или иных гипотез, лежащих в основе клинических методов терапии нарушений в этой сфере. Понятно, что ошибочные представления порождают неправильные методы коррекции разных патофизиологических состояний, а правильные взгляды создают основу для разработки эффективных подходов к терапии. С этих позиций рассмотрим основные этапы становления современных представлений о функциях почек в регуляции водно-электролитного гомеостаза.
Целью настоящего обзора является анализ основных представлений о функции почек, начиная с эпохи Древнего мира и заканчивая исследованиями периода Новейшего времени.
Материал и методы
При подготовке настоящей публикации использовались статьи изданий, включенных в РИНЦ, PubMed. Глубина поиска публикаций составила 20 лет, также в обзор был включен ряд более ранних работ, соответствующих теме исследования.
Результаты
Предпосылки и формирование представлений о функции почек в Древнем мире и в Средние века Древнегреческий ученый Аристотель (Aristotle, 384–322 гг. до н.э.) утверждал, что функция почек заключается в отделении избытка жидкостей из крови внутри твердого почечного вещества («паренхимы» – термин, позднее введенный греческим врачом Эрасистратом) и превращения его в мочу [1].
Древнеримский врач Гален (Galenus, 129–216) подчеркивал большое значение непропорционально обильного кровоснабжения почек, не наблюдаемого ни в одном другом органе, и попытался объяснить причину этого как результат фильтрующей способности почечной ткани [2].
О функциях почек упоминается в древнеиндийском медицинском трактате «Сушрута-самхита» (II–III вв. н.э.) [3].
Итальянский анатом Мондино де Луцци (Mondino de Liuzzi, Mundinus; ок. 1270–1326) в своем учебнике «Анатомия» писал, что «почечная вена, утончаясь, извергает кровь в почечную паренхиму, из пор которой сверхтекучие вещества фильтруются и выводятся в виде мочи» [4, p. 285].
Византийский придворный врач Иоанн Актуарий (Joannes Zacharias Actuarius; ок. 1275 г.–после 1328 г.) написал обширный трактат о моче и изложил свою точку зрения на функцию почек, главным образом на основе данных уроскопии [2].
Итальянский врач Габриэле Зерби (Gabriele Zerbi, 1445–1505) подтвердил представления Мондино де Луцци о том, что моча отделяется от крови через тонкие отверстия в конце разветвляющейся почечной вены, куда они попадают и ассимилируются в почечной паренхиме [4].
Таким образом, в тот период времени основная функция почек сводилась к образованию из крови мочи и ее выделению.
Развитие представлений о функции почек в Новое время
В XVI в. множество трудов, опубликованных в основном в Италии, были посвящены изучению расположения, структуры и функций почек. Подобного рода исследования описаны в трудах итальянского врача и анатома Андреаса Везалия (Andreas Vesalius, 1514–1564), итальянского анатома Бартоломео Евстахио (Bartolomeo Eustachio, ок. 1514–1574), а также итальянского физиолога Лоренцо Беллини (Lorenzo Bellini, 1643–1704) [4–6].
В XVII в. в науке появилась тенденция критического отношения к познанию, что положило начало целенаправленному систематическому исследованию мира природы посредством строгих наблюдений, математических количественных оценок и экспериментальных подтверждений. Нидерландский физиолог Ян Баптист Ван Гельмонт (Jan Baptist Van Helmont, 1579–1644) первым доказал важность измерения удельного веса мочи с учетом физиологических и патофизиологических состояний [5].
Итальянский анатом Марчелло Мальпиги (Marcello Malpighi, 1628–1694) описал общую анатомию почек различных животных и человека и исследовал ткани почек с помощью микроскопа. Некоторые структуры были названы его именем: мальпигиевы тельца, мальпигиевы пирамиды, или почечные пирамиды [7]. Мальпиги полагал, что почка состоит из клубочков, но это предположение позднее опроверг французский врач Антуан Феррейн (Antoine Ferrein, 1693–1769), который в своем исследовании 1749 г. писал, что она состоит скорее из набора «белых трубок» [8, p. 389]. Он описал структуры, названные его именем, «пирамиды Феррейна», которые являются центром дольки почки, однако он не смог выявить их функцию.
Французские врач Антуан Франсуа Фуркруа (Antoine François Fourcroy, 1755–1809) и фармацевт Николя Воклен (Nicolas Vauquelin, 1763–1829), изучая камни в почках, выяснили, что мочевина приводит к образованию богатого азотом аммиака и является основной причиной разницы в плотности мочи и дистиллированной воды. Они пришли к выводу, что мочевина является конечной стадией метаболизма азота, она отделяется от крови, поступающей в почку из почечной артерии, и этот процесс обеспечивает поддержание баланса концентрации мочевины в крови [9]. Вопрос, выделяется ли вещество только почками или также синтезируется этим органом, был горячо обсуждаемым. Возможным подходом было измерение концентрации мочевины в крови до и в течение 2–3 дней после двусторонней нефрэктомии. Швейцарский врач Жан-Луи Прево (Jean Louis Prevost, 1790–1850) и французский химик Жан Баптист Дюма (Jean-Baptiste Andre Dumas, 1800–1884) после серии операций с одно- и двусторонней нефрэктомией на собаках, кошках и кроликах (1821) отмечали: «Мы считаем допустимым сделать вывод, что мочевина в крови идентична мочевине в моче. Эта мочевина синтезируется вне почек, которые действуют как элиминирующая поверхность» [9, p. 276].
Немецкий химик Фридрих Велер (Friedrich Wöhler, 1800–1882) был первым химиком, синтезировавшим мочевину (1828). В 1824 г. он опубликовал статью о выделении почками 41 вещества, вводимого перорально или парентерально, и о связи между почечной экскрецией и их метаболизмом. Велер изложил общие представления о роли почек в организме человека [10].
Немецкий физиолог Фридрих Генле (Friedrich Gustav Jacob Henle, 1809–1885) показал, что в мозговом веществе почки есть два типа канальцев: одни уже были известны как канальцы Беллини, другие представляли собой трубочки меньшего диаметра, которые были выстланы плоским эпителием, проходили параллельно собирающим трубкам и возвращались, образуя «лассо», или «петлю», в направлении мозгового слоя. Сам Генле не смог показать связь этих канальцев с остальной частью собирательной системы почек. Это сделал всего несколько лет спустя немецкий физиолог Франц Швайггер-Зайдель (Franz Schweigger-Seidel, 1834–1871). И лишь по прошествии века функция петли Генле стала общеизвестной [6].
Английский анатом Уильям Боумен (William Bowman, 1816–1892) опубликовал статью «О строении и использовании мальпигиевых тел почки с наблюдениями за кровообращением через железу» (1842). К тому времени микроскопы были значительно усовершенствованы, что позволило ученому более подробно рассмотреть ткань почки. Он обнаружил наличие двух совершенно различных систем капиллярных сосудов, через каждую из которых проходит кровь (теперь мы знаем их как перитубулярные капилляры). Согласно теории Боумена, через клубочковый пучок проходит только вода. Он хотел убедиться, что мочевина, мочевая кислота, соли и другие мелкие растворенные вещества, секретируемые канальцами, находились в растворе на протяжении всего их прохождения в почках. Однако тогда это предположение еще не получило экспериментального подтверждения [11].
Диссертация немецкого физиолога Карла Людвига (Carl Friedrich Wilhelm Ludwig, 1816–1895) была посвящена изучению механизмов секреции мочи. В то время в науке был распространен принцип витализма (считалось, что функции живого организма обусловлены жизненными «силами», отличными от физико-химических реакций; это привело к идее, что процессы жизни не могут быть объяснены только законами физики и химии). Людвиг первым предположил, что в основе процесса образования мочи лежит фильтрация жидкости, обусловленная градиентом давления через мембрану, т.е. чисто физический процесс [12]. Людвиг изучил прохождение мочи через полупроницаемые мембраны, выяснил анатомию почечной сосудистой сети и идентифицировал два капиллярных русла, клубочковый и перитубулярный, которые были соединены последовательно. Впоследствии он сконструировал аппарат для воспроизведения картины потока крови внутри почки и имитирования процесса фильтрации. Основываясь на анатомии почечной сосудистой сети, полученной им в ходе инъекционных экспериментов, и на влиянии давления на фильтрацию в изготовленном им аппарате, Людвиг даже предположил, что клубочковая фильтрация регулируется сокращением мышечных стенок афферентных и выносящих артериол, замедляющих или ускоряющих кровоток в результате соответствующих изменений давления.
Ученик Людвига Адольф Фик (Adolf Gaston Eugen Fick, 1852–1937) внес косвенный, но довольно значительный вклад в физиологию почек, представив концепцию, согласно которой сердечный выброс и ударный объем сердца можно рассчитывать по легочному поглощению кислорода и/или легочному клиренсу углекислого газа [13]. Предложенную им математическую формулу использовал другой немецкий физиолог Рудольф Гейденгайн (Rudolf Peter Heinrich Heidenhain, 1834–1897), увидевший в ней потенциальную важность для физиологии почек. Он попытался рассчитать скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по почечной экскреции мочевины. Гейденгайн на основе тщательно контролируемых исследований инъекций красителей предоставил экспериментальные доказательства существования секреции в проксимальных канальцах как основного транспортного процесса, участвующего в образовании мочи. По его мнению, если бы можно было продемонстрировать, что в отсутствие клубочковой фильтрации эпителий почек будет продолжать выделять растворенные вещества, то это было бы доказательством секреции и подтверждало бы теорию образования мочи Боумена [13].
Немецкий физиолог Герман Сенатор (Hermann Senator, 1834–1911) написал работу по альбуминурии и определил «альбумин» как компонент мочи, коагулированный под действием тепла при температуре 55–82°C. Он заметил, что следы альбумина (0,05%) можно обнаружить в моче практически здоровых людей без первичного заболевания почек [12].
В 1880 г. французские физиологи Шарль Рише (Charles Robert Richet, 1850–1935) и Р. Мутар Мартен (R. Moutard Martin, 1850–1926) отмечали, что «...почки контролируют концентрацию веществ в крови; таким образом, увеличение концентрации диализируемого вещества в крови вызывает полиурию независимо от артериального давления или иннервации почек» [9, p. 277–278].
Представление о функциях почек в Новейшее время
В XX в. было продолжено изучение вопросов строения и функций почек. Так, французский физиолог Лео Амбар (Leo Ambard, 1876–1962) изучал функцию почек у собак и людей, чтобы разработать тест, позволяющий измерять их способность выделять мочевину. Измерив количество мочевины, выделяемой почками в единицу времени, и рассмотрев соотношение между концентрацией мочевины в плазме и моче как меру экскреторной функции почек, он вывел формулу для измерения данного показателя [9].
Английский физиолог Эрнест Старлинг (Ernest Henry Starling, 1866–1927) в своей статье «Гломерулярные функции почек» (1899) определил минимальное артериальное давление, при котором можно поддерживать клубочковую фильтрацию. Он ввел термин «максимальное секреторное давление мочи», под которым имел в виду разницу между «артериальным давлением и максимальным давлением в мочеточнике» [14, p. 260] (заменителем внутриканальцевого давления). В той же статье Старлинг рассмотрел явление, которое сейчас мы знаем как «осмотический диурез».
Немецкий анатом Карл Петер (Karl Peter, 1870–1955) описал канальцевую систему, размеры сегментов канальцев и их расположение в почечной ткани, продольную гетерогенность почечного эпителия и соответствующие видовые различия (1909), а также исследовал эмбриогенез почек [13].
Американский фармаколог Альфред Ричардс (Alfred Newton Richards, 1876–1966) провел эксперименты с использованием почечного перфузионного насоса и выяснил, что капилляры обладают внутренними механизмами контроля. Почечное кровообращение продемонстрировало парадоксальную реакцию на адреналин: более низкие дозы вызывали диурез, тогда как при более высоких дозах мочеиспускание прекращалось [11].
Важным аспектом в изучении функций почек стало исследование механизмов их регуляции. Английский фармаколог Эрнест Верни (Ernest Basil Verney, 1894–1967) вместе с Э. Старлингом экспериментально доказали, что выработка концентрированной мочи почками зависит от активности гипофиза [15].
В 1898 г. Робертом Тигерстедтом (Robert Tigerstedt, 1853–1923), профессором физиологии Каролинского института в Стокгольме, был открыт, описан и назван образуемый в почках фермент ренин [16, 17]. И только после открытия ангиотензина (1939) командой аргентинского клинического исследователя Альберто Такини (Alberto Carlos Taquini, 1905–1998) стало возможным создать целостное представление о ренин-ангиотензиновой системе и ее роли в организме. Позднее было продемонстрировано, что ренин-ангиотензиновая система связана с многочисленными физиологическими регуляторными процессами как в норме, так и в патологии и играет важнейшую роль в регуляции кровяного давления, объема крови и экскреции натрия почками [18, 19].
Американский физиолог Джозеф Т. Уирн (Joseph T. Wearn, 1893–1984) занимался исследованиями в лаборатории Ричардса, где они проводили инъекции адреналина непосредственно в клубочек для наблюдения за его влиянием на афферентные и эфферентные артериолы. Было установлено наличие дифференциальной реабсорбции растворенных веществ, фильтрующихся в канальцах. Последующие эксперименты подтвердили, что образование мочи начинается с прохождения безбелкового ультрафильтрата крови через клубочковые капилляры с последующей реабсорбцией фильтрата канальцами [11].
Американского биохимика Дональда Ван Слайка (Donald Dexter Van Slyke, 1883–1971) интересовала взаимосвязь экскреции мочевины с ее концентрацией в плазме крови и скоростью потока мочи [20]. В 1928 г. он и его коллеги, Эггерт Мюллер (Eggert Møller, 1893–1978) и Джон Макинтош (John F. McIntosh), ввели термин «клиренс» (очищение) для оценки интенсивности экскреции мочевины относительно ее концентрации в крови. Пятнадцать лет спустя американский физиолог Гомер У. Смит (Homer W. Smith, 1895–1962) написал: «По моему мнению, это слово было более полезным для физиологии почек, чем все когда-либо написанные уравнения. В последние годы оно освободилось от выделения мочевины и, взяв концептуальные крылья, стало обобщенным понятием, применимым ко всем аспектам почечной экскреции» [21].
В конце 1920-х гг. Г. Смит разработал методы клиренсовых исследований для измерения основных процессов мочеобразования, а также предложил формулы для расчета СКФ, гемодинамики, реабсорбции и секреции веществ. Именно Г. Смиту принадлежит идея расчета и измерения клиренса осмотически свободной воды, ее экскреции и реабсорбции, что легло в основу методов количественной оценки осморегулирующей функции почек [22]. Следует отметить, что влияние Гомера Смита на развитие физиологии почек огромно [23, 24]. Кроме разработки клиренсовых исследований, его лаборатория показала наличие канальцевой секреции ряда веществ: фенолового красного, диодраста, гиппурана и креатинина. Было также выявлено, что инулин полностью фильтруется из плазмы, метаболически инертен и не секретируется, и не реабсорбируется канальцами. Отсюда он пришел к выводу: клиренс инулина, т.е. количество воды в плазме, необходимое для выведения того количества инулина, которое появляется в моче, эквивалентно СКФ. Ему удалось расширить использование концепции клиренса для изучения различных физиологических процессов в почках [25]. Внедрение инулина как надежного вещества для точного измерения клубочкового фильтрата оказало большое влияние на физиологию почек, поскольку клиренс инулина сделал возможным количественные измерения с помощью неинвазивных методов реабсорбции и секреции канальцами [20].
В 1951 г. был опубликован труд Г. Смита «Почки: структура и функции в здоровье и заболеваниях», представивший все знания в этой области, имеющиеся на тот момент, а в 1957 г. он обобщил основные принципы почечной физиологии, которые сыграли существенную роль в дальнейшем развитии этого научно-практического направления [26].
Американский нефролог Томас Аддис (Thomas Chalmers Addis Jr., 1881–1949) внес вклад в изучение белкового обмена в почках. Он был одним из первых, кто использовал клиренс мочевины в качестве показателя функции почек и первым систематизировал исследование мочевого осадка. Количественный метод изучения клеточного состава мочи впервые предложил русский врач Каковский Антон Фомич (1871–1953) в 1910 г., Т. Аддис его усовершенствовал. Поэтому позднее метод количественного анализа эритроцитов, лейкоцитов и мочевых цилиндров в осадке мочи получил название «проба по Адиссу–Каковскому» (англ. Addis count) [27].
Американский физиолог Е.К. Маршалл (E.K. Marshall, 1889–1966) с коллегами использовали феноловый красный, чтобы продемонстрировать способность почечных канальцев к секреции посредством специфического насыщаемого транспортного механизма. Эти исследования проложили путь к признанию того, что некоторые растворенные вещества могут как реабсорбироваться, так и секретироваться (калий, ураты).
Английский физиолог Брайс Майрс (E. Brice Mayrs, 1891–1963) обнаружил, что креатинин, сульфат и фосфат концентрируются в моче в одинаковой степени, но мочевина не подчиняется этой закономерности. Он определил мочевину как «пороговое вещество», а остальные – как непороговые вещества. Пороговые вещества – это вещества, которые полностью реабсорбируются в почечных канальцах и появляются в конечной моче, только если их концентрация в крови превышает определенную величину (например, глюкоза, белки плазмы и т.д.). Майрс утверждал, что любое непороговое вещество выделяется с мочой при любой концентрации его в плазме крови, поэтому можно использовать для определения «доли плазмы, которая вступает в прямой контакт с почечными клетками» [14, p. 262], и, поскольку канальцевая секреция этих веществ исключена, можно измерить СКФ.
В 1945 г. эксперименты американского физиолога Роберта Питтса (Robert Franklin Pitts, 1908–1977) и R.S. Alexander показали, что за подкисление мочи ответственна секреция ионов водорода. Ингибиторы карбоангидразы вызывали экскрецию гораздо большего количества бикарбоната, чем то, которое достигает дистальных канальцев. Это указывало на возможность аналогичной секреции ионов водорода, которая должна происходить в проксимальных канальцах [28].
Первые работы американского физиолога Харви Лестера Уайта (Harvey Lester White, 1896–1977) были посвящены изучению функции почечных канальцев (1923). По-видимому, он первым выполнил микропункционные исследования в почках Necturus maculosus (1926) и подтвердил наблюдения Уирна и Ричардса относительно клубочковой фильтрации, а также показал, что реабсорбция глюкозы происходит в проксимальных канальцах Necturus. В 1933 г. Уайт и его коллеги представили сравнение клиренса креатинина и различных сахаров в почках. В 1937 г. он начал исследования эндокринного влияния на функции почек, чему посвятил оставшиеся годы научной деятельности [29]. В настоящее время общепринято, что образование мочи происходит в результате трех процессов – фильтрации, реабсорбции и секреции [20].
Каталонский хирург Хосе Труэта (Josep Trueta, 1897–1977) с коллегами занимались исследованием почечного кровообращения у различных животных (кроликов, кошек, собак, крыс и др.) путем внутриаортального введения рентгенконтрастного вещества (50%-ный раствор йодида натрия в физиологическом растворе) и использовали кинорентгенографию для визуализации и регистрации тока крови через сосуды почек. В 1947 г. опубликована книга «Исследования почечного кровообращения» [30], в которой было выдвинуто предположение, согласно которому почка имеет два кровеносных русла: большое, или корковое, кровообращение, и центральное, или мозговое, кровообращение: другими словами, большую и малую системы кровообращения.
В 1950 г. предложена идея натриевого насоса, которую сочли необходимой для объяснения низкой концентрации натрия в клетках, несмотря на хорошую проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия. В 1957 г. датским ученым Йенсом Кристианом Скоу (Jens Christian Skou, 1918–2018) описан натрий-калиевый насос, за что в 1997 г. автор был удостоен Нобелевской премии по химии «за первое открытие фермента, переносящего ионы, Na+,K+-АТФ». В 1958 г. датские физиологи Вальборг Йонсен (Valborg Koefoed-Johnsen, 1918–2007) и Ганс Уссинг (Hans Ussing, 1911–2000) с помощью двухмембранной модели эпителиальной клетки показали, что натрий-калиевый насос может отвечать не только за низкий уровень натрия в клетках, но и за его трансэпителиальный транспорт. Примерно в то же время открыта натрий-калий-аденозинтрифосфатаза (Na+,K+-АТФаза), что выявило механизм, который мог связать использование высокоэнергетического фосфата с движением натрия против градиента электрохимического потенциала через клеточные мембраны [28]. Во многих типах тканей потребление АТФ Na+/K+-АТФазой были связаны с гликолизом. Впервые это было обнаружено в эритроцитах (Schrier, 1966), а позже в клетках почек [31].
Таким образом, была разработана теоретическая основа для объяснения транспорта (реабсорбции) натрия и секреции калия в почках.
Итальянские физиологи Сильвано Лампери (Silvano Lamperi, 1922–2008) и Родольфо Кели (Rodolfo Cheli, 1928–1997) в 1955 г. описали влияние кортизона, дезоксикортикостерона, адренокортикотропного гормона, гормона роста и тестостерона на функцию почек, почечный метаболизм и активность почечных ферментов, в частности Na+,K+-АТФазу. Результаты их экспериментов показали, что и кортизон, и адренокортикостерон могут оказывать защитное действие при повреждении почек, что можно использовать в клинических целях [32].
В начале 1960-х гг. американский нефролог Герхард Гибиш (Gerhard Giebisch, 1927–2020) совместно с Герхардом Малником (Gerhard Malnic, 1933–2023) и Рут Клозе (Ruth Klose) усовершенствовали метод выполнения микропункционных и микроперфузионных исследований дистальных канальцев, разработанный Альфредом Ричардсом и его коллегами в 1924 г. Это привело к появлению серии статей, в которых была показана роль каждого сегмента нефрона в обеспечении экскреции калия с мочой [33–35].
Вопросу регуляции выведения натрия были посвящены эксперименты Хью де Уорденера (Hugh Edward de Wardener, 1915–2013) и его коллег (1961), которые показали, что заметное снижение СКФ не устраняет натрийуреза, вызванного увеличением внеклеточного объема жидкости физиологическим раствором [28, 36].
Немецкий физиолог Карл Ульрих (Karl Julius Ullrich, 1925–2010) изучал механизм концентрирования/разведения мочи. В статье было показано, что увеличение осмоляльности мочи у собак, испытывающих жажду, является результатом накопления хлорида натрия и мочевины в мозговом слое почек. В условиях водного диуреза концентрация этих веществ в этом слое снижена. В последующем в сотрудничестве с биохимиками К. Ульрих обнаружил, что в мозговом веществе почек появляются специфические вещества инозитол и ранее неизвестный глицерофосфохолин [37]. Прошло еще больше двух десятков лет, прежде чем эти вещества были повторно обнаружены и стали известны как осмолиты, т.е. неэлектролиты, образующиеся клетками мозгового вещества для уравновешивания высокой внеклеточной осмоляльности.
Дальнейшая исследовательская деятельность К. Ульриха была сосредоточена на изучении функции почечных канальцев и ее гормональной регуляции. В его лаборатории проводились эксперименты по микропункции проксимальных канальцев почек крыс in vivo. Были определены движущие силы всасывания Na+, Cl-, HCO-3 и мочевины, охарактеризованы специфичность и Na+-зависимость переносчиков сахаров, аминокислот, фосфатов, сульфатов, лактатов и других растворенных веществ. С помощью разработанного им метода капиллярной перфузии с нулевым потоком и остановкой потока Ульрих также смог обнаружить три системы транспорта органических анионов, а также одну систему транспорта органических катионов [38]. Американский физиолог Морис Бург (Maurice Benjamin Burg, 1931–2022) изобрел и ввел в практику метод микродиссекции и исследование изолированных сегментов нефронов (1960-е гг.) [39]. До этого знания о транспорте воды и растворенных веществ в почках были получены благодаря двум основным методам: оценке почечного клиренса и микропункции канальцев нефрона. Введенный М. Бургом метод помог исследовать транспортные процессы и их механизмы в ранее недоступных частях почек (например, натрий-связанный транспорт глюкозы в проксимальных канальцах и регулируемый вазопрессином осмотический транспорт воды в собирательных трубочках). Помимо этого Бург совместно с коллегами обнаружили 4 органических соединения («органические осмолиты»), вырабатываемые в мозговом веществе почек, которые стабилизируют белки в условиях высоких концентраций ионов и мочевины. Этими осмолитами были сорбит, глицерофосфорилхолин, миоинозитол и глицин-бетаин. Его группа продолжила открытие ферментов и переносчиков, ответственных за накопление этих осмолитов, и обнаружила фактор транскрипции, ответственный за осмотическую регуляцию синтеза этих веществ [39].
Венгерский физиолог Ласло Розивалл (László Rosivall, род. 1949) занимался исследованиями внутрипочечного кровотока, а также изучал роль ренин-ангиотензиновой системы в регуляции почечного кровотока в клубочках [40]. Его эксперименты были сосредоточены на способности почек продуцировать ангиотензин-II из циркулирующего ангиотензина-I, а также из ангиотензина-I, образующегося de novo в почках. Он выдвинул гипотезу, названную механизмом обратной связи с короткой петлей. Согласно этой гипотезе, сигналы высвобождения TGF (трансформирующий фактор роста) и ренина (гуморальные медиаторы), генерируемые классической длиннопетлевой обратной связью, быстро модулируются потоком интерстициальной жидкости в юкстагломерулярном аппарате, который образуется из крови, протекающей по сосудам этого комплекса [41].
Одной из функций почек является регуляция выработки эритроцитов с помощью гормона эритропоэтина (ЭПО). В попытках понять механизмы, регулирующие выработку ЭПО, британский нефролог Питер Рэтклифф (Peter John Ratcliffe, род. 1954) и американские исследователи Уильям Кэлин (William George Kaelin Jr., род. 1957) и Грегг Семенза (Gregg Leonard Semenza, род. 1956) открыли широко распространенные клеточные датчики кислорода. За это достижение они были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине в 2019 г. [42].
Вклад отечественных ученых в развитие физиологии почек
В развитие представлений о строении, функциях почек и их роли в обеспечении водно-солевого гомеостаза существенный вклад внесли отечественные ученые. Врач Александр Михайлович Шумлянский (1748–1795) в докторской диссертации «О строении почек» (1782) дал подробное описание главных кровеносных сосудов почки, сосудов мозгового слоя, пирамид Феррейна и мальпигиевого клубочка [43].
Физиолог Иван Петрович Павлов (1849–1936) разработал способ изучения функции почек в хроническом эксперименте на ненаркотизированных животных путем выведения мочеточников на брюшную стенку [44] и сформулировал представление о физиологических механизмах мочеобразования, подчеркивая важную роль канальцев в выделении составных компонентов мочи и выделяя ряд условий, которым должен соответствовать идеальный способ изучения экскреции мочи [45].
Выдающийся клиницист Сергей Петрович Боткин (1832–1889), в лаборатории которого в те годы работал И.П. Павлов, проявлял особый интерес к проблемам физиологии и патологии почек: он разработал принципы обследования функционального состояния почек, методику пальпации почек для диагностики нефроптоза, предложил ряд подходов к классификации заболеваний почек.
Ученик Павлова, физиолог Леон Абгарович Орбели (1882–1958), разработал хирургические методы изучения регуляции экскреторной функции почек за счет раздельного выведения мочеточников на кожу, что позволило в хроническом эксперименте изучать функцию каждой из почек в отдельности. Вклад Леона Абгаровича в разработку проблем почечной физиологии в значительной степени обусловлен также созданием большой научной школы, которая внесла огромный вклад в понимание роли эфферентных нервов в регуляции мочеобразования, выяснение функционального значения различных зон почки в мочеобразовании, исследование роли процесса секреции веществ в почке в процессе образования мочи, изучение способов нейрогуморальной регуляции деятельности почки, изучение этапов эволюции функций почки [46]. Если до того времени почку рассматривали только как орган образования и выделения мочи, то Л.А. Орбели впервые высказал мысль о значении почек в обеспечении гомеостаза организма. Эта идея и была впоследствии плодотворно разработана его учениками, в частности, Б.Д. Кравчинским и А.Г. Гинецинским.
Александр Григорьевич Гинецинский (1895–1962) в связи с необоснованным разгромом школы Л.А. Орбели на сессии АН СССР летом 1950 г. вынужден был покинуть Ленинград. В 1951 г. он приехал в Новосибирск и возглавил кафедру нормальной физиологии в медицинском институте. Здесь он начал развивать новое научное направление по изучению роли почек в регуляции осмотического гомеостаза. Одна из его первых учениц, Лариса Константиновна Великанова (1921–2010),
провела исследование по теме «Интероцепция осморегулирующего рефлекса», подтвердив выдвинутую им гипотезу о наличии периферических осморецепторов, в частности, в мышцах нижней конечности у собак. Актуальность этой работы обусловлена тем, что к концу 1940-х гг. британский фармаколог Э. Верни описал центральные осморецепторы, расположенные в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, реагирующих на повышение осмоляльности крови выбросом АДГ, который вызывает повышение реабсорбции воды в почках.
На кафедре под руководством А.Г. Гинецинского выполнены также работы по изучению реакции почек на водную нагрузку и водное голодание в раннем постнатальном онтогенезе (В.И. Инчина), влиянию коры больших полушарий на экскрецию жидкости почками (Л.И. Курдубан), роли гиалуронидазы в процессе мочеобразования (Л.Н. Иванова); начаты исследования по эволюции системы регуляции водно-солевого обмена и др. Результаты этих исследований обобщены в его монографии «Физиологические механизмы водно-солевого равновесия» (1963).
После отъезда А.Г. Гинецинского из Новосибирска (1955) кафедру нормальной физиологии Новосибирского медицинского института возглавил Яков Давыдович Финкинштейн (1922–2009). Под его руководством благодаря разработанной методике канюлирования артериальных сосудов сотрудниками кафедры установлено существование периферических осморецепторов в разных органах и тканях, в т.ч. в почках, обнаружено не только наличие антидиуретического, но и натрийуретического компонентов осморегуляции, показана роль кортикостероидов и окситоцина в регуляции экскреции воды и натрия почками, описаны процессы интеграции осмо- и волюморегулирующих механизмов в обеспечении гомеостаза; впервые в стране начаты исследования ионной регуляции, в частности, натрия (Б.Л. Кузьмин, А.Я. Тернер), калия (Р.И. Айзман), магния (И.В. Пантюхин) [47]. Своеобразным итогом исследований осморегуляции на кафедре нормальной физиологии стало завершение Л.К. Великановой докторской диссертации по изучению механизма возбуждения тканевых осморецепторов (1972), после чего она перешла на работу в Новосибирский государственный педагогический университет, возглавив исследования механизмов формирования биологической надежности системы регуляции водно-солевого гомеостаза в онтогенезе [48, 49]. Установлено формирование с возрастом резервных возможностей экскреторной функции почек после водных и солевых нагрузок, а также включение ионодепонирующей функции тканевых депо при избытке солей в организме взрослых животных. В раннем онтогенезе при более высокой скорости всасывания воды и растворов солей ионодепонирующая функция тканевых депо и экскреторная функция почек не развиты, что приводит к выраженным гомеостатическим сдвигам в организме [50, 51]. Для оценки резервных возможностей системы регуляции водно-солевого обмена у человека были разработаны пероральные водно-солевые нагрузочные пробы, которые стало возможным применять в клинике и научных исследованиях [52]. В те годы аналогичные пробы были разработаны для исследований водно-солевого обмена в космической биологии и медицине [53].
Из школы А.Г. Гинецинского в Новосибирске выделилось еще одно направление, которое возглавила Людмила Николаевна Иванова (род. 1929) на базе Института цитологии и генетики СО РАН. Сотрудники этой лаборатории внесли существенный вклад в изучение молекулярно-генетических механизмов гормональной регуляции функций почек в онтогенезе, а также в зависимости от экологической специализации. В частности, подробно исследованы этапы действия антидиуретического гормона на почку млекопитающих на молекулярном уровне, описаны транспорт воды и натрия в почечных канальцах и собирательной трубке, ферментные почечные системы, интеграция гормонов с ними, анализ роли гликозаминогликанов и др. [54].
Вместе с А.Г. Гинецинским в Ленинград уехал его ученик, Юрий Викторович Наточин (род. 1932), который подхватил эстафету своего учителя и развил представления о физиологии почек и их роли в регуляции водно-солевого гомеостаза. В начале своей исследовательской деятельности он занимался изучением эволюции почек и экскреторных органов, их роли в регуляции водного и ионного гомеостазов. Анализ полученной информации в сопоставлении с лабораторными результатами позволил представить функциональную организацию процесса ионного транспорта в клетках нефрона, отдельных почечных канальцах и почек в целом. Юрий Викторович обосновал возможность независимой регуляции транспорта отдельных ионов в почечных канальцах. Его научная школа внесла значительный вклад в развитие проблемы молекулярной физиологии почек, показала значение аутакоидов в регуляции водно-солевого обмена в состоянии здоровья и при некоторых патологиях [55].
Существенный вклад в мировую науку внесли отечественные работы по изучению рефлекторных механизмов регуляции гомеостаза основных катионов – натрия, калия и магния. Исследование Бориса Львовича Кузьмина показало, что введение в малый круг кровообращения гипертонического раствора NaCl вызывало снижение мочеотделения почками по типу осморегулирующего рефлекса и увеличение экскреции натрия, что позволило предположить наличие в этой зоне осмо- и, возможно, натриохеморецепторов, являющихся начальным звеном осмо- и натрий-регулирующих рефлексов [56]. Александр Яковлевич Тернер (1942–2008) доказал наличие натрийчувствительных образований в желудочно-кишечном тракте собак: пероральное введение различных осмотически активных веществ вызывало всегда антидиуретическую реакцию и повышение экскреции натрия, но только на гипертонический раствор NаCl [57]. Исследование калий- и магний-регулирующих механизмов было начато на кафедре нормальной физиологии Новосибирского медицинского института под руководством Я.Д. Финкинштейна. Роман Иделевич Айзман (род. 1947) впервые экспериментально доказал гипотезу о наличии рефлекторной системы регуляции гомеостаза калия и выявил все звенья этого рефлекса: рецепторное звено в печени, афферентные пути в составе блуждающих нервов, центральное звено в гипоталамусе и эфферентные пути, представленные гормоном альдостероном, стимулирующим экскрецию катиона почками [58]. По аналогичному сценарию доказано наличие магний-регулирующего рефлекса с афферентным звеном в печени, проводящими путями в составе блуждающих нервов и центральным звеном в гипоталамусе [59]. Позднее было доказано, что информация от ионных рецепторов печени (калий-, магний- и натрий-чувствительных) поступает в гипоталамус по блуждающим нервам, тогда как от печеночных осморецепторов афферентные импульсы идут по симпатическим нервам [60].
В 1990-е гг. по приглашению профессора Калифорнийского университета в Дэвисе L. Rabinowitz Р.И. Айзман провел ряд исследований в его лаборатории, и они совместно впервые в западной научной литературе опубликовали обзорную статью о рефлекторной системе регуляции гомеостаза калия, суточных ритмах экскреции катиона в норме, при изменении биоритмов и односторонней нефрэктомии, а также роли нервных и гуморальных факторов в регуляции калийуреза [61]. Это утвердило новый взгляд на механизмы поддержания гомеостаза калия, поскольку общепринятой до этого была идея о секреции калия почками в результате прямого действия избытка катиона в крови [62]. Обобщением ряда экспериментальных работ по регуляции функций почек и водно-минерального обмена, выполненных на кафедре анатомии и физиологии Новосибирского государственного педагогического университета под руководством проф. Р.И. Айзмана, последователя проф. Л.К. Великановой, стала его докторская диссертация «Возрастные особенности водно-солевого обмена и функций почек», в которой были продемонстрированы онтогенетические изменения изучаемой системы [63].
С началом космических полетов физиологи стали исследовать распределение жидкостей в человеческом организме в условиях отсутствия гравитации. Поскольку изучение функции почек в космосе затруднено из-за операционных и технических проблем, были разработаны модели, имитирующие космические условия для человека (погружение в воду, постельный режим с опущенной головой, лежание на спине, параболические полеты) [53]. Исследования как на моделях, так и в космосе показали, что в первые сутки полета в результате перераспределения жидкости в организме – прилива ее к верхней половине туловища и голове, происходит активация волюморецепторов сердца, что тормозит выделение АДГ, следовательно, вызывает усиление ди- и ионоуреза по типу волюморегулирующего рефлекса [64]. В результате происходит уменьшение объема жидкости и количества ионов в организме, что при возвращении на землю требует ее восполнения и коррекции минерального обмена.
Заключение
Таким образом, в формирование представлений о функциях почек как основного экскреторного органа и органа регуляции водно-минерального гомеостаза внесли вклад как зарубежные, так и отечественные ученые. Причем, если морфофункциональные и молекулярные основы физиологии почек в большей степени исследованы в зарубежных лабораториях, то роль почек как гомеостатического органа, регулирующего баланс воды и ионов под влиянием нейрогуморальных факторов, всесторонне изучена главным образом отечественными авторами за последнее столетие. И только интеграция этих знаний дает человечеству новые взгляды на понимание функционирования организма как в норме, так и при его нарушениях, а также формирует новые подходы к разработке более эффективных принципов и методов их коррекции и лечения.
