Введение
Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) – это наследственное заболевание, характеризующееся кистозной трансформацией почек и других органов с общим числом больных около 12 млн во всем мире. Прогредиентное увеличение общего объема почек ведет к прогрессированию почечной недостаточности с развитием терминальной стадии хронической болезни почек (тХБП) у 70% больных, требующей лечения диализом и пересадки донорской почки. Нефромегалия является абсолютным противопоказанием к пересадке донорской почки из-за нехватки свободного пространства для донорской почки и повышенным риском дисфункции трансплантата.
В настоящее время не определена наиболее эффективная стратегия хирургического лечения пациентов с АДПБП, терминальной стадией ХБП и получающих лечение гемодиализом. Применение трансартериальной эмболизации (ТАЭ) почечных артерий приводит к уменьшению общего объема почек, интра- и послеоперационных осложнений, а успех метода отмечен в 85% случаев.
Ключевые звенья кистогенеза при АДПБП достаточно хорошо изучены, однако исследования патофизиологии поликистозных почек в условиях острой окклюзии почечных артерий не проводились, а механизм редукции общего почечного объема после эмболизации был неясен.
Морфология поликистозной почки. Физиологические аспекты кистогенеза при АДПБП
АДПБП – наиболее частая причина терминальной стадии заболевания почек, составляющая около 10% всех случаев ХБП, требующих диализа или трансплантации. При АДПБП кисты почек обнаруживаются антенатально уже на 12-й неделе беременности, однако терминальная стадия почечной недостаточности развивается у 70% пациентов в возрасте 70 лет [1].
Генетическим субстратом данной патологии является мутация генов PKD-1 (16p хромосома), PKD-2 (4p хромосома), PKD-3 (гены GANAB, DNAJB11, IFT140) – 0,3%, которые кодируют соответствующие белки полицистины. Ключевыми событиями кистогенеза при АДПБП являются нарушения клеточной пролиферации (снижение потенциала к дифференцировке, повышение пролиферативной активности, нарушение полярности эпителия канальцев и дезориентация клеточного деления), дефект сигнальной молекулы цАМФ, увеличение секреции жидкости в полость кист. С возрастом кисты разрастаются и практически полностью замещают нормальную паренхиму почки. По мере роста кисты объем почки может увеличиваться более чем в 10 раз, а это означает, что для обеспечения оксигенации и питания клеток кисты должно произойти ремоделирование и расширение сосудистой сети [2].
Кисты располагаются в мозговом и корковом слоях почки между чашечками и лоханками. Стенки кист представлены тонким слоем фиброзной ткани, выстланы уплощенным эпителием. Размер кист определяется количеством содержимого и изменяется в различных пределах – от мелких (менее 2 мм в диаметре, содержащих не более 3 мм жидкости) до гигантских. Примерно 70% кист отделяются от нефрона, когда достигают 2 мм (1/8 дюйма) в диаметре [3].
При врожденном дефекте киста развивается из зародышевых канальцев, утративших связь с выводящими путями. Поликистоз почек связывают с нарушениями эмбриогенеза в первые недели, что приводит к образованию гломерулярных, тубулярных и экскреторных кист. Гломерулярные кисты не связаны с почечными канальцами, и это обусловливает раннюю почечную недостаточность. Тубулярные кисты, образуемые из извитых канальцев, и экскреторные кисты из собирательных трубочек постепенно увеличиваются в связи с затруднением их опорожнения и достигают больших размеров. Кисты сдавливают почечную паренхиму, в которой развиваются атрофия, склероз. Стенки кист истончаются, происходят кровоизлияния в просветы кист разной интенсивности и давности, вследствие этого стенки иногда разрываются, что способствует поддержанию хронического воспаления в паренхиме почек [4].
Очень важно понимать гемодинамические характеристики поликистозной почки. Гидростатическое давление крови в капиллярах клубочка составляет 50–70 мм рт.ст. В артериальном сегменте капилляра давление доходит до 36–38 мм рт.ст., тогда как в венозном сегменте – 14–16 мм рт.ст. Эффективное фильтрационное давление составляет 20 мм рт.ст. [5]. Давление в кистах поликистозных почек в среднем составляет 25 мм рт.ст. Не установлено, имеют ли кисты с высоким давлением более быстрый оборот жидкости, чем кисты с низким давлением. Между размером и давлением в кисте не обнаружено статистически значимой корреляции [6].
Выраженная трансформация почечной паренхимы сопровождается регрессом крупных сосудов из-за скопления жидкости в кистах и уменьшения массы функциональной ткани, однако стенки кист имеют хорошо развитую сеть сосудов среднего и мелкого калибров аномального вида.
Ангиография, впоследствии подтвержденная гистологическим исследованием, выполненная в удаленной почке с АДПБП, показала наличие аневризм и широкой сети сосудов, а также экстравазацию контрастного вещества (рис. 1 А, В).
Рисунки иллюстрируют наличие в стенке кисты развитой сосудистой сети. Сосудистая сеть стенки кисты включает спиральные, извитые и кистозно-расширенные сосуды, что подтверждает ремоделирование сосудистого русла за счет неоангиогенеза. Мы пункционно вводили раствор красителя оранжевого цвета в просвет кисты удаленной нативной правой почки с АДПБП при скорости около 1000 мл/ч с целью подтверждения тезиса о развитой сосудистой сети стенки кисты (рис. 2). Макроскопически при вскрытии просвета кисты отмечалось интенсивное окрашивание сосудистого русла (рис. 3).
В почках с АДПБП эпителиальные клетки некоторых кист и увеличенных канальцев в сохранившихся областях также экспрессируют VEGF, а некоторые капилляры вокруг кист экспрессируют рецептор VEGFR-2 (KDR), рецептор, участвующий в неоваскуляризации. Все эти данные указывают на то, что процесс ангиогенеза происходит при АДПБП непрерывно с ремоделированием сосудистого русла. Присутствие VEGF может иметь большое значение для увеличения проницаемости капилляров и облегчения транспорта жидкости в кисты и из нее. Фактор роста эндотелия сосудов был обнаружен в клетках кисты с помощью иммуногистохимии.
При гистологическом исследовании при окрашивании на VEGF определяются многочисленные капилляры различного калибра, некоторые из них принимают ангиоматозную конфигурацию (рис. 4).
Извитые и кистозно-расширенные сосуды наблюдались и в участках без признаков воспаления, но с умеренным интерстициальным фиброзом, что указывает на то, что аномалии сосудистой сети не ограничиваются только участками кистозной трансформации.
Телеологически ангиогенез в почках с АДПБП можно понимать как явление, способствующее пролиферации клеток кисты и росту кисты. В поликистозной почке отмечается ремоделирование микроциркуляторного русла: пролиферация капилляров большего размера, деформированных артериол, венул и лимфатических сосудов, повреждение клубочков.
Существуют несколько теорий кистогенеза. Теория нарушения эмбрионального развития, согласно которой эмбриональные изменения приводят к частичному или полному закрытию канальцев почки, которые в последующем превращаются в кисты. Теория нарушенной секреции, при которой имеется обратное физиологическому направлению движение воды и растворенных веществ. При этом наблюдается приток (вместо оттока) из измененных участков нефрона, что ведет к образованию кист. В различных экспериментальных моделях поликистозной болезни были обнаружены аномальный рост эпителиальных клеток и продукция избыточной базальной мембраны. На образование кист оказывают влияние факторы локального микроокружения, продуцируемые в почках цитокины или факторы роста. Таким образом, можем утверждать, что до настоящего времени происхождение и развитие кисты почки остаются до конца невыясненными и единой точки зрения на этот вопрос не существует.
Фундаментальные исследования состава кистозной жидкости, а также проницаемости капсулы выполнил A. Steg (1975) на основе пунктата 100 простых кист. Анализ таких данных позволил автору сделать вывод, что состав жидкости из кисты сходен с составом интерстициальной жидкости и плазмы. Это в свою очередь дало основание предполагать, что капсула кисты похожа на негативную мембрану, а жидкость внутри кисты пассивно уравновешивается с интерстициальной, не взаимодействуя с ней [7].
Было предложено несколько механизмов, объясняющих прогрессирование почечной недостаточности при АДПБП. Franz и соавт. предложили математическую модель, согласно которой почечная недостаточность возникает в результате сдавления почечной паренхимы расширяющимися кистами.
Исследования физиологии кист поликистозных почек крайне разнородны. Кисты содержат жидкость, которая регулярно обновляется. В этом легко убедиться, введя рентгеноконтрастную жидкость в кисту почки: контраст постепенно ослабевает и полностью исчезает в течение периода от нескольких часов до дней. Обмен жидкости в кисте, содержащей около 10 мл жидкости, составляет около 100 мл за 24 часа и указывает на высокую скорость метаболического обмена между кистами и окружающим интерстицием [6]. Химический состав кистозной жидкости может варьироваться, что свидетельствует об интенсивном обмене растворенными веществами между кистами и окружающей тканью наряду с активным переносом. Через 2–5 часов после внутривенного введения радиоактивного изотопа водорода (трития) его концентрация в кистах поликистозно-измененной почки достигает 88% концентрации плазмы крови. Это указывает на то, что приток жидкости к кисте, вероятно, происходит в основном в виде диффузии из канальцевых клеток стенки кисты. Аналогичные рассуждения можно применить и к истечению жидкости из кисты. Это не может происходить через один каналец нефрона, оно должно происходить через клетки и лимфу стенки кисты. Этот механизм может быть чисто механическим при высоком давлении или, возможно, он осуществляется клетками, которые активно поглощают жидкость посредством активного транспорта растворенных веществ и пассивной диффузии жидкости, не зависящей от гидростатического давления. Объем, давление и самое главное – скорость роста кисты предположительно зависят от баланса между этим притоком и оттоком [8].
Применение ТАЭ почечных артерий для редукции объема поликистозно измененных почек при АДПБП
Первые упоминания об использовании ТАЭ спиралью Джантурко–Уоллеса при лечении поликистоза почек в 1980 г. принадлежат J.D. Harley и соавт. Авторы применили данную методику для остановки рецидивирующего кровотечения, которое привело к быстрому массивному увеличению почки и тяжелой неизлечимой анемии [9].
В 1999 г. Y. Ubara и соавт. сообщили о случае, когда размер увеличенной поликистозной почки был уменьшен за счет эмболизации почечных артерий. Процедура включила индуцирование тромбоза питающих артериол с помощью местных инъекций спирта, спиралей, поливинилацетата, эмбосфер или комбинации этих подходов [10, 11].
Гистологическое исследование показало, что оставшийся интерстиций между кистами был замещен фиброзной тканью, но был хорошо васкуляризирован. По мере прогрессирования почечной недостаточности роль почечных артерий, по-видимому, смещается от поддержки функции почек к снабжению жидкостью множественных кист почек. При этом заболевании ангиогенез предположительно обеспечивается питающей артерией кисты. Так, Y. Ubara и соавт. выдвинули гипотезу: процедуры, направленные на создание острой ишемии хорошо развитых почечных артерий, приводят к уменьшению почечных кист, а также к замедлению неоангиогенеза [12, 13]. Эмболизация может уменьшать объем почек на 49% через 6 месяцев и может быть рассмотрена как малоинвазивная процедура, направленная на редукцию общего объема поликистозно-измененной почки [14].
При АДПБП увеличенная почка с многочисленными кистами, заполненными кистозной жидкостью, затвердевает, поскольку она постоянно и непрерывно кровоснабжается ветвями крупной, длинной, хорошо развитой почечной артерии. Когда кровоток в почечной артерии прерывается после ТАЭ, давление со стороны почечной артерии прерывается, что уменьшает накопление кистозной жидкости, но она продолжает дренироваться, поскольку кистозная жидкость не блокируется от дренирования в почечную вену. В результате киста почки размягчается по мере уменьшения кистозной жидкости [15].
Морфологические особенности поликистозной почки при острой окклюзии почечных артериЙ
Клинический случай. В урологическое отделение ГБУЗ ГКБ № 52 поступил мужчина 45 лет. Наследственность пациента по АДПБП отягощена по линии матери. Поликистоз почек диагностирован в 15-летнем возрасте. В связи с повышением уровня креатинина до 454 мкмоль/л в мае 2023 г. сформирован постоянный сосудистый доступ с помощью артериовенозной фистулы нижней трети правого предплечья. В июле 2023 г. начата заместительная почечная терапия методом перитонеального гемодиализа. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) почек, длина правой почки составила 26,8, левой – 23,4 см. При магнитно-резонансной томографии почек с оценкой индекса коэффициента диффузии отмечены осложненные кисты в обеих почка с геморрагическим компонентом, данных за нагноение не получено. Креатинин – 744,80 мкмоль/л, мочевина – 21,6 мМоль/л, калий – 4,3 мМоль/л, гемоглобин – 96 г/л. Диурез за сутки – 100 мл. Бактериологический посев мочи и крови стерильные. Анамнестических данных за эпизоды острой уроинфекции не было.
Пациент предъявлял жалобы на выраженные боли в поясничной области – больше справа, снижение аппетита, затрудненное дыхание (затруднен глубокий вдох), слабость (вследствие анемизации). Консультирован трансплантологом НИИ СП им. Н.В. Склифосовского: ввиду отсутствия свободного пространства для трансплантата рекомендовано проведение нефрэктомии нативных почек.
В сентябре 2023 г. в связи с эпизодами макрогематурии, хронической анемизацией, потерей азотвыделительной функции почек, рецидивирующим болевым синдромом, редукцией объема правой почки перед последующей лапароскопической билатеральной нефрэктомией (в рамках подготовки к аутотрансплантации трупной почки) выполнена эндоваскулярная эмболизация почечной артерии справа. В раннем послеоперационном периоде проводилась периоперационная антибактериальная, анальгетическая, противовоспалительная терапии.
В ГБУЗ ГКБ № 52 в ноябре 2023 г. выполнена билатеральная лапароскопическая нефрэктомия. Интраоперационно под УЗИ-наведением в полость кисты правой почки в проекции ворот введен раствор красителя синего цвета. При дообследовании в предоперационном периоде пациент отметил регресс рецидивирующего болевого синдрома в поясничной области справа, улучшение функции внешнего дыхания. Объем правой почки уменьшился на 30% (≈916 мл) (рис. 5).
При проведении лапароскопической билатеральной нефрэктомии при пересечении артерии правой поликистозной почки внутрипросветно определялись эмболы в просвете правой почечной артерии (1,5 месяца после ТАЭ), отсутствие кровотечения, более легкая диссекция тканей по сравнению с неэмболизированной левой почкой (рис. 6).
Разница в размерах поликистозных почек после удаления хорошо демонстрирует макропрепарат (рис. 7).
Измерено внутрикистозное давление в поликистозно измененной почке без предварительной эмболизации (слева): в кистах от 3 до 5 см среднее давление – 25 мм рт.ст. На рис. 8 киста до 4,5 см в диаметре с внутрикистозным давлением 20 мм рт.ст. В кистах аналогичного диаметра после эмболизации (справа) отмечено уменьшение давления до 10 мм рт.ст. – в среднем на 47,5%. Прибор для измерения внутрикистозного давления контактный тонометр внутриглазного давления – ТВГД-02 (рис. 8).
При микроскопическом исследовании обращают на себя внимание зарубцевавшиеся участки вследствие инфаркта почки (рис. 9).
На рис. 10 (слева) представлен макропрепарат почечной артерии поликистозно-измененной почки с тугим наполнением эмболизирующими агентами, на рис. 10 (справа) просвет артерии среднего калибра выполнен эмболами, вокруг – зона инфаркта, рядом – паретически расширенный капилляр (вероятнее всего, венозного типа), отечный со слабоокрашенной эозинофильной жидкостью. Зоны инфаркта замещены грануляционной тканью (состоящей в основном из сосудов). На рис. 11 представлены инородные тела в просвете почечной артерии – эмболы. На рис. 12 представлены результаты микроскопического исследования стенки кисты и интерстициального пространства правой нативной почки, в кисту которой вводили раствор с красителем.
Как было упомянуто выше, в макропрепарат удаленной правой поликистозной почки, подвергнутой эмболизации, внутрикистозно введен краситель оранжевого цвета под некоторым давлением, после чего произведен забор стенки кисты. Макроскопически можно отметить богатый сосудистый рисунок и прокрашивание сосудов красителем (рис. 3).
Результаты
Таким образом, мы практически доказали сообщение кист с широкой сосудистой сетью, а значит, эмболизация ведет к уменьшению объема кист.
Редукция почечного объема происходит главным образом вследствие ряда микроциркуляторных событий: запустевание и склерозирование артериального сосудистого русла, гибель оставшейся почечной паренхимы с замещением ее сначала грануляционной, затем рубцовой тканью; мелкие кисты полностью регрессируют и замещаются фиброзной тканью; дренаж внутрикистозной жидкости в неокапилляры: венулы и лимфатические сосуды, а далее – во внутригрудной лимфатический проток. Отток внутрикистозной жидкости из кист также подтвержден снижением внутрикистозного давления, выявленного путем прямой тонометрии почки с и без эмболизации у одного пациента.
Заключение
ТАЭ почечных артерий – эффективная и малоинвазивная техническая процедура, которая может использоваться в комбинированном лечении пациентов с АДПБП и тХБП.
Комбинированное применение ТАЭ почечных артерий с последующей отсроченной билатеральной нефрэктомией позволит улучшить результаты хирургического лечения пациентов с тХБП и АДПБП за счет редукции почечного объема.
