Введение
Иммуноглобулин А-нефропатия (ИГАН) является наиболее распространенной формой иммунокомплексного гломерулонефрита в мире [1]. Многоцентровое исследование с участием 29 центров показало, что на долю ИГАН приходится 40% всех гломерулярных заболеваний, верифицированных при выполнении биопсии почки в Азии, 22% – в Европе, 12% – в США и Канаде и 6% – в Латинской Америке [2]. По нашим данным, частота встречаемости ИГАН в Республике Беларуси составляет 0,55–1,96 случаев на 100 тыс. человек, что соответствует 30,97% всех случаев гистологически верифицированных болезней почек в Минске [3, 4].
Клиническое течение ИГАН варьируется от стойких бессимптомных изменений в осадке мочи до быстропрогрессирующих форм с развитием почечной недостаточности. Примерно у 30–40% пациентов с ИГАН в течение 20 лет развиваются продвинутые стадии хронической болезни почек (ХБП) [1]. В свою очередь наблюдение за белорусской когортой с ИГАН показало, что 40% пациентов через 10 лет от момента выполненной нефробиопсии достигают терминальной стадии ХБП, требующей почечно-заместительной терапии (ПЗТ) [5].
Наличие надежного метода оценки и стратификации риска могло бы помочь клиницистам в раннем выявлении пациентов высокого риска для принятия соответствующих клинических решений с целью замедления прогрессирование заболевания, а также за счет снижения ненужного воздействия токсичности иммуносупрессантов на пациентов с низким риском развития терминальной стадии ХБП. Используя объединенную группу, включающую 3927 пациентов из семи когорт из Европы, Северной/Южной Америки, Китая и Японии, Международное исследовательское сообщество по изучению ИГАН (International IgA Nephropathy Network) разработало 4 (клиническая, лимитированная и две полные) модели и провело внешнюю проверку двух моделей пропорциональных рисков Кокса (полные модели с расовой принадлежностью и без нее) для прогнозирования риска [6]. Обе модели продемонстрировали отличную дискриминацию и калибровку в первоначальном исследовании, и на их основе были созданы калькулятор, доступный on-line (https://qxmd.com/calculate-by-qxmd), и мобильное приложение (QxMD). Это был первый международный полиэтнический метод прогнозирования для пациентов с ИГАН, который использовал различные расы в качестве одного из предикторов и объединял показатели мезангиальной и эндокапиллярной гиперклеточности, сегментарного гломерулосклероза и канальцевой атрофии/интерстициального фиброза (MEST), а также общедоступные клинические предикторы, что позволяет оценить риск для отдельных пациентов во время биопсии почки [7].
В настоящее время точность этого метода подтверждена и доказана на международных полиэтничных когортах пациентов, тем не менее имеется недостаток доказательств его точности в отношении моноэтничных групп.
Таким образом, целью данного исследования было оценить внешнюю валидность Международного метода прогнозирования клинического исхода ИГАН на основе независимой белорусской когорты пациентов.
Материал и методы
В исследование были включены пациенты из гистопатологического регистра ИГАН, которым в нефрологических отделениях Минска за период с 2010 по 2020 г. выполнялась нефробиопсия с целью верификации диагноза [5]. Когорта включала 164 пациента, у которых для окончательного анализа были доступны результаты оценки критериев MEST Оксфордской классификации, данные артериального давления (АД), суточной протеинурии (ПУ), расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и срок наблюдения после биопсии более 1 года. Кроме того, учитывали пол и возраст 18 лет и старше, варианты проводимого лечения (блокада ренин-ангиотензиновой системы – РАС или иммуносупрессивная терапия) и отсутствие 5-й стадии ХБП на момент верификации диагноза. Величину СКФ оценивали с помощью расчетной формулы CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) [8]. Среднее артериальное давление (СрАД) оценивалиь по формуле: 1/3×систолическое АД+2/3×диастолическое АД.
Диагноз ИГАН выставляли на основании гистологического исследования при выполнении стандартных и гистохимических окрасок, а также иммунофлуоресцентного исследования для выявления иммуноглобулинов классов G (IgG), A (IgA), M (IgM), фибриногена, компонентов комплемента С3 и С1q, каппа и лямбда легких цепей. Результат нефробиопсии считался неинформативным при наличии менее 8 клубочков в почечном биоптате [9]. Гистологические изменения отдельных структур в пределах площади биоптата почки оценивали в соответствии с Оксфордской классификацией: мезангиальная пролиферация (М1), эндокапиллярная пролиферация (Е1), сегментарный склероз или адгезияи петель капилляров к капсуле клубочка (S1), тубулярная атрофия/интерстициальный фиброз (Т0 – менее чем 25% кортикальной зоны, Т1 – 26–50% кортикальной зоны, Т2 – более 50% кортикальной зоны) [9]. Гистопатологический критерий клеточных и фиброзно-клеточных полулуний (С), указанный в обновленной Оксфордской классификации (MEST-C), не включался в сравнительный анализ, поскольку в соответствии с Международным методом прогнозирования клинического исхода у пациентов с ИГАН, предложенным S.J. Barbour в соавт., в первоначальной когорте эта переменная значимо не коррелировала с прогнозом [6, 10].
За первичную композитную конечную точку исследования принимали развитие 5-й стадии ХБП, требующей ПЗТ, включая додиализную трансплантацию почек, и снижение СКФ≥50% от исходной. Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Количественные показатели исследования представлены медианой и квартилями в виде Me [Q25; Q75]. Качественные показатели представлены частотами и процентами как n (%).
В первую очередь для валидации модели, предложенной S.J. Barbour в соавт., рассчитаны значения линейного предиктора для каждого пациента в исследуемой когорте по модели без учета расы (LPR-E) и модели с учетом расы (LPR+E) по формулам, описанным в работе [6, 11]. Далее, согласно рекомендациям, проведена оценка эффективности дискриминации и калибровки моделей LPR-E и LPR+E на данных белорусской когорты [12].
Дискриминационные способности валидируемых моделей проанализированы путем оценки С-индекса конкордации Харрелла c расчетом 95% доверительного интервала (ДИ), а также коэффициента дискриминации Ройстона–Зауэрбрея R2D [13, 14]. Калибровочный уклон рассчитывался на основе значений коэффициентов регрессии Кокса для модели LPR-E и модели LPR+E соответственно.
На следующем шаге пациентов разделили на 4 группы риска, согласно значениям линейного предиктора по следующим перцентилям: менее 16-го перцентиля (низкий риск), от 16-го до 50-го перцентиля (средний риск), от 50-го до 84-го перцентиля (высокий риск) и выше 84-го перцентиля (наивысший риск) для различных моделей LPR-Е и LPR+Е. Проведен сравнительный анализ полученных групп с построением кривых выживаемости. Рассчитаны 5-летние показатели инцидентности и их ошибка среднего (SE). Сравнение групп риска по выживаемости проведено с помощью лог-ранк критерия Мантеля–Хензеля.
Оценка согласия деления на группы риска по моделям LPR-Е и LPR+Е проводилась с помощью каппы Коэна [15]
Все расчеты проводили в статистическом пакете R, версия 4.3 с использованием пакетов survival, survminer и др. [16]. При проверке статистических гипотез вероятность ошибки первого рода α была принята равной 0,05.
Результаты
Клинические характеристики пациентов, включенных в исследование, по сравнению с группами, участвовавшими в оригинальной работе по оценке Международного метода прогнозирования клинического исхода ИГАН, представлены в табл. 1. В наше исследование вошли 164 пациента, все европеоидной расы. Конечной композитной точки достигли 29,9% человек, среди которых у 23,2% наступила ХБП С5, требующая начала ПЗТ, а у 13,4% отмечено снижение СКФ более чем на 50% от исходного уровня. Период наблюдения составил 5,3 (2,4–8,3) года. Частота использования РАС блокады была высокой и составила 95,7%, при этом 22,6% пациентов получали различные варианты иммуносупрессивной терапии.
Распределение исходной функции почек и гистологических показателей Оксфордской классификации MEST показали значительные различия между нашим исследованием и оригинальным. Так, пропорция пациентов с СКФ<30 мл/мин была выше в белорусской когорте (7,9% против 5,1% и 3,2% соответственно), доля М1 по Оксфорд-MEST также (69,5% против 38% и 42%), как Т1 (32,3% против 24,1% и 18,1%) и Т2 (11,6% против 4,6% и 10,6%) доминировали в нашей группе по сравнению с пациентами, представленными S.J. Barbour в соавт., тогда как протеинурия и уровень кровяного давления были одинаковыми [6].
После вычисления линейных предикторов для двух моделей LPR-Е и LPR+Е были построены соответствующие Кокс-регрессии и получены показатели производительности моделей, свидетельствующие о высокой эффективности прогнозирования не зависимо от включения в модель расовой принадлежности (табл. 2).
Клинические и гистологические характеристики пациентов в подгруппах риска представлены в табл. 3.
Полученные результаты свидетельствовали об ухудшении всех клинических характеристик и утяжелении некоторых гистопатологических изменений с увеличением оценки степени тяжести риска.
Для групп риска построены кривые бессобытийной выживаемости Каплана–Мейера (рис. 2). Группы высокого и наивысшего риска хорошо разделены между собой в двух моделях LPR-E и LPR+E на протяжении всего периода наблюдения, тогда как группы низкого и среднего рисков независимо от модели были практически идентичными.
Оценка согласия разделения пациентов на группы риска в соответствии с проведенным делением показала согласованность моделей, каппа Коэна=0,90, что указывает на превосходную согласованность разбиения на группы риска исследуемых моделей.
Прогноз для групп риска на основании регрессии Кокса и расчет оценки Каплана–Мейера показали высокую согласованность результатов как в модели LPR-E так и в модели LPR+E (табл. 4).
Обсуждение
Для оценки риска прогрессирования болезни у пациентов с ИГАН предложено несколько моделей прогнозирования, но многие из них имели ряд ограничений, таких как небольшие размеры выборки, одноэтническая группа, включение не всегда доступных в общеклинической практике предикторов, отсутствие гистопатологических показателей и внешней валидации [17–19]. В то же время Международный метод прогнозирования ИГАН [International IgA Nephropathy Prediction Tool), разработанный интернациональной группой экспертов, напротив, включает наиболее подтвержденные и общепризнанные клинические и гистологические факторы риска, имеет две модели с/без учета расовой принадлежности пациента и позволяет обеспечить вероятность прогнозирования течения ИГАН без учета времени от момента выполнения нефробиопсии.
Однако в настоящее время надежность прогнозирования модели ограничивается 5-летним сроком, поскольку этот срок являлся медианным временем наблюдения для деривационной когорты оригинального исследования. Доля европеоидной расы в оригинальной валидационной когорте составляла 15,5% (n=176), в связи с этим эффективность модели между различными национальными когортами может быть «нейтрализована» доминирующей популяцией пациентов, что объясняет необходимость проведения внешней валидации Международного метода прогнозирования ИГАН с использованием независимой популяции пациентов с ИГАН из Восточной Европы [20].
В этом исследовании мы оценили эффективность прогнозирования рисков в этнически однородной когорте и сравнили предсказательную способность метода с использованием двух моделей – с учетом (LPR+E) и без учета (LPR-E) расово-этнической принадлежности пациента. Обе модели смогли показали отличную дискриминацию (табл. 2). C-индекс конкордации Харрелла составил 0,85 для обеих моделей. Оценка коэффициента дискриминации Ройстона–-Зауэрбрея (мера объясненной вариации) R2D достигала 60%. Калибровочный уклон составил 1,28 [0,95; 1,61] для LPR-E модели и 1,24 [0,93; 1,55] для LPR+E, соответственно, что свидетельствует о хорошей дискриминации метода в нашей когорте. Визуальное сравнения кривых Каплана–Мейера между подгруппами риска в нашем исследовании (рис. 2) в целом не отличались от графика, полученного в оригинальной публикации, дискриминация была схожей и позволяла отличать пациентов с наивысшим и высоким рисками от пациентов с низким и средним рисками [6].
В настоящее время имеется ряд подобных исследований, которые свидетельствуют о высокой точности Международного метода в определении пациентов с наивысшим и высоким рисками от пациентов с низким и средним рисками в европейских моноэтнических группах [21, 22]. Французскими исследователями продемонстрированы хорошие предсказательные возможности даже через 10 лет от момента постановки клинико-морфологического диагноза, при этом модель без этнической принадлежности показала лучшие результаты продуктивности при сроках наблюдения до 15 лет [21]. Результаты оценки Греческого регистра ИГАН свидетельствовали о хорошей дискриминации метода, но анализ калибровки выявил завышение вероятности 5-летнего риска для обеих моделей [22].
Результаты нашего исследования показали, что обе модели Международного метода продемонстрировали отличную дискриминацию и удовлетворительную калибровку. Этот метод легко применим в клинической практике и позволяет разделять пациентов на группы по степени риска наступления неблагоприятного исхода уже на ранней стадии заболевания. В то же время анализ оригинальной формулы линейной регрессии показал, что обе модели независимо от расовой принадлежности недостаточно откалиброваны для прогнозирования 5-летнего риска наступления терминальной ХБП или снижения СКФ на 50% от исходного уровня в высоко гетерогенных группах, включающих высокий процент пациентов, исходно имеющих тяжелые клинико-лабораторные изменения. Решением данной проблемы мы видим во внесении показателя калибровочного уклона как дополнительного параметра в имеющееся уравнение.
Следует признать, что у нашего исследования есть несколько ограничений. Во-первых, это ретроспективное исследование. Во-вторых, относительно небольшое число включенных для анализа пациентов по сравнению с оригинальным исследованием, однако в настоящее время не существует надежных рекомендаций по размеру выборки для исследований, подтверждающих прогностические модели [23]. В-третьих, мы полагаем, что у пациентов данной когорты имелось относительно более тяжелое клиническое состояние, чем у среднестатистического пациента с диагнозом ИГАН в Республике Беларусь, поскольку люди с более легкими течением болезни с меньшей вероятностью будут регулярно наблюдаться у нефролога, что объясняет высокую долю пациентов, исключенных из исследования по причине отсутствия динамического наблюдения. Это в какой-то степени проясняет, почему у включенных в исследование пациентов имелся высокий уровень тяжелых гистопатологических изменений и особенно тубулярной атрофии/интерстициального фиброза (Т1 и Т2).
Таким образом, в перспективе необходим пересмотр оригинальной формулы линейной регрессии с включением калибровочного уклона, увеличение сроков предсказательной ценности до 10 и более лет, а также определения объективных критериев для назначения иммуносупрессивного лечения, что, безусловно, потребует проведения дальнейших многоцентровых проспективных когортных исследований для оценки прогностической эффективности Международного метода прогнозирования ИГАН.
Выводы
Наши результаты показывают, что Международный метод прогнозирования клинического исхода ИГАН с использованием моделей с расовой принадлежностью и без ее учета достаточно эффективны и подходят для реализации в белорусской когорте пациентов для улучшения стратификация риска прогрессирования ХБП.
