Bone mineral density, bone and phosphate-calcium metabolism parameters in patients with oxalate nephropathy in early stages of chronic kidney disease


N.V. Voronina, T.B. Agievich

Therapy and prophylactic medicine of postgraduate faculty SBEU HPE FESMU of Ministry of Healthcare of Russian Federation
Aim. Estimation of bone mineral density by densitometry in correlation with bone metabolism and calcium-phosphorus metabolism parameters in young patients with oxalate nephropathy and chronic kidney disease (CKD) 1–2 stage.
Methods. 102 patients with oxalate nephropathy and CKD 1–2 stage (age 18–40 years) were included into the study. X-Ray absorbtiometry (Dxa) was used for bone mineral density (BMD) measurement. Serum levels of osteocalcine, terminal C-peptide (β-CrossLaps), parathyreoid hormone (PTH), 25 hydroxyvitamine D D[25(ОН)D3], concentrations of calcium, phosphate, activity of alkaline phosphatase, creatinine were determined; glomerular filtration rate was calculated by Cockroft-Gault.
Results. Densitometry revealed decrease of bone mineral density in patients with oxalate nephropathy and CKD 1–2 stage. BMD decrease was associated with lowering of serum level of total calcium, elevation of total alkaline activity, PTH, osteocalcine and β-Cross Laps. Serum levels of 25(ОН)D3 and phosphate did not differ significantly from healthy controls.
Conclusion. Patients with oxalate nephropathy and chronic kidney disease 1–2 stage have osteopenia, which requires therapeutic correction.

Введение

Общепризнанно, что среди больных хронической болезнью почек (ХБП) распространенность остеопороза и/или остеопении увеличивается со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1, 2]. Оксалатная нефропатия (ОН) рассматривается как прогрессирующий хронический тубулоинтерстициальный нефрит с гипероксалурией. Особенностью оксалатной нефропатии служит гипокальциемия на ранних стадиях ХБП при умеренно повышенном уровне паратгормона (ПТГ) [3]. К характерным фенотипическим признакам больных оксалатной нефропатией относят снижение индекса массы тела (ИМТ), астенический тип конституции, диспластическое развитие скелета в сочетании с дорсалгией и множество малых стигм дисэмбриогенеза соединительной ткани [3]. Изучению особенностей минеральной плотности кости больных ОН были посвящены единичные наблюдения [3]; сопоставления с маркерами минерального и костного обмена у больных на ранних стадиях ХБП не проводилось, что определяет актуальность исследования.

Целью исследования стало изучение минеральной плотности кости по данным денситометрии в сопоставлении с маркерами костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена у молодых больных ОН с 1-й и 2-й стадиями ХБП.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты с ОН (с вторичной гипероксалурией) – 102 человека (56 женщин и 46 мужчин) в возрасте 18–40 лет с СКФ не ниже 60 мл/мин/1,73 м2 (1–2-й стадий ХБП), с давностью заболевания от 10 до 15 лет. У всех пациентов отмечена гипокальциемия с дебюта заболевания, низкая масса тела (ИМТ менее 20 кг/м2). Контрольную группу составили 18 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с группой больных с ИМТ выше 20 кг/м2. Все пациенты имели разнообразные варианты диспластического развития скелета (диспластическое развитие позвоночника, сколиозы, кифозы) и жаловались на боли в спине.

Из обследования были исключены пациенты с мочекаменной болезнью; хроническим пиелонефритом; гломерулопатиями и нефропатиями иного генеза, тиреотоксикозом; аномалией развития почек, заболеваниями кишечника; больные, принимающие нефротоксичные лекарственные препараты, витамин D и кальциевые витаминные комплексы, принимающие глюкокортикоиды, регулярно употребляющие алкоголь, регулярно курящие, с низкой физической активностью; больные с нарушенной менструальной функцией и гипогонадизмом. Регулярно курящими считали лиц, выкуривающих хотя бы одну сигарету в сутки, либо бросивших курить менее года назад. Физическая активность отмечалась недостаточной, если пациент в течение рабочего дня сидел более 5 часов, а активный досуг составлял менее 10 часов в неделю.

Для оценки состояния костной ткани применялась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (Dxa). Для исследования использовался остеоденситометр Discovery-W фирмы «Hologiq, Inc». Анализ проводили с использованием Z-критерия в соответствии с рекомендациями Международного общества по клинической денситометрии (2007) [4] для возрастной группы < 50 лет. Данный критерий учитывает разницу между МПК пациента и среднестатистической нормой для здоровых того же возраста и пола. Согласно Российским клиническим рекомендациям (2009), заключение «о снижении костной массы по сравнению с возрастной нормой» может быть сделано только на основании Z-критерия менее 2,0 стандартного отклонения (SD) [5]. Интерпретировали показатели по Z -критерию следующим образом: Z-критерий > -2,0 SD – здоровые; Z-критерий ≤ -2,0 SD – остеопения; Z-критерий ≤ -2,5 SD – остеопороз. Под термином «остеопения» («бедность кости») понимали неспецифический термин, использующийся для описания уменьшенного количества костной ткани [5].

Методом электрохемолюминисцентного иммунологического анализа на аппарате «Elecsys-2010» наборами фирмы Nordic Bioscience diagnostics (Дания) исследовали в сыворотке крови уровень остеокальцина, маркера активности формирования кости; терминального С-пептида сыворотки крови, коллагена 1-го типа сыворотки крови (CrossLaps), отражающего активность процессов резорбции костной ткани. Определяли уровень ПТГ, 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3]. По стандартным методикам исследовали в сыворотке крови общий кальций, фосфор, активность общей щелочной фосфатазы, креатинина с расчетом СКФ по формуле Cockroft–Gault.

Полученные лабораторные данные обрабатывали с применением методов вариационной и корреляционной статистики с использованием программного обеспечения Microsoft Excel и Statistika 7.0. Значимость различий оценивали по t-критерию Стьюдента–Фишера, с помощью критерия определяли наличие или отсутствие связи. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

У пациентов с ОН уже на ранних стадиях ХБП (1-й и 2-й) выявляются изменения маркеров метаболизма костной ткани и показателей минеральной плотности костной ткани (МПК) (табл. 1). Показатели МПК коррелируют с увеличением в сыворотке крови продуктов деградации коллагена – С-телопептида коллагена 1-го типа (β-Cross Laps), отражающего повышение активности процессов резорбции костной ткани и повышение уровня остеокальцина в крови, маркера костеобразования. Выявленное снижение МПК по данным денситометрии у всех пациентов ОН с 1–2-й стадиями ХБП сопровождается снижением уровня кальция, повышением уровня ПТГ, щелочной фосфатазы.

Считают, что болезнь кости начинается с 3-й стадии ХБП, когда СКФ падает ниже 60 мл/мин/ 1,73 м2 и прогрессирует по мере дальнейшего ее снижения. Паратгормон в крови начинает повышаться при снижении СКФ менее 60 мл/мин [6–8] и стимулирует развитие гиперкальциемии. При том же уровне СКФ снижается концентрация витамина D, уменьшается МПК. Самые высокие значения МПК выявлены у пациентов с СКФ в диапазоне между 70 и 110 мл/мин/1,73 м2 (1-й и 2-й стадиями ХБП), самые низкие показатели МПК – у больных с 4-й стадией при СКФ от 6 до 26 мл/мин/1,73 м2. Доказательства увеличенной резорбции кости были обнаружены в биоптатах кости, полученных от больных ХБП с СКФ ниже 60 мл/мин / 1,73 м2 [6].

На начальных стадиях ХБП при заболеваниях почек, когда концентрация кальция и фосфора не выходит за пределы нормальных значений, может повышаться уровень ПТГ, что характеризует развитие почечной остеодистрофии [6, 7]. Гипокальциемия при ХБП обычно встречается только с 3-й стадии при СКФ менее 60 мл/мин. Ее причинами являются снижение уровня кальцитриола [1,25(OH)D3], приводящее к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и его резорбции из костей; снижение экспрессии кальций-чувствительных рецепторов паращитовидных желез на поздних стадиях, резистентность костной ткани к кальциемическому действию ПТГ [9].

Однако у взрослых больных ОН уже на 1-й стадии ХБП отмечается гипокальциемия и повышение содержания ПТГ [10], что не типично для дебюта ренальной остеодистрофии.

Повышенный уровень ПТГ оказывает ингибирующее действие на активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, и может снижать его уровень в костной ткани и крови. В нашем исследовании у больных отмечен достоверно повышенный уровень остеокальцина в крови, маркера костеобразования, что отражает повышенную метаболическую активность остеобластов костной ткани. Повышение уровня остеокальцина коррелирует с повышением активности общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови, которая отражает процессы образования кости.

У обследуемых больных ОН наблюдали достоверное снижение общего кальция в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых лиц, что подтверждают ранее проведенные исследования [10]. Как известно, в ответ на снижение внеклеточной концентрации кальция повышается уровень ПТГ, активирующего остеобласты, усиливаются процессы резорбции, что приводит к поступлению кальция и фосфора в кровь. Эта закономерность характерна для развития почечной остеодистрофии [11, 12].

Однако в нашем исследовании повышение уровня ПТГ не приводило к повышению общего кальция в сыворотке крови, что может быть обусловлено нарушением кишечной абсорбции кальция и связывания его с оксалатами в кишечнике. Снижения концентрации 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3] у больных не отмечено. Поэтому, вероятно, нормальная концентрация 25 гидроксивитамина D у больных ОН на ранних стадиях ХБП указывает на резистентность к витамину D. Таким образом, гипокальциемия не может быть объяснена недостаточной функцией парацитовидных желез, т.к. уровень ПТГ в крови больных ОН на ранних стадиях ХБП повышен и обратно коррелируют с концентрациями сывороточного кальция.

По результатам исследования пациентов с ОН уже на 1–2-й стадиях ХБП выявляется снижение МПК по сравнению с группой здоровых лиц, при этом достоверной связи с изменением уровня 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3] и фосфора в сыворотке крови не получено.

Высокая активность общей щелочной фосфатазы и повышение уровня остеокальцина в сыворотке крови пациентов с ОН с 1–2-й стадиями ХБП свидетельствуют об активизации костного формирования, а статистически достоверное повышение уровня β-Cross Laps в сыворотке крови указывает на усиление резорбции костной ткани.

Денситометрическое рентгеновское исследование выявляет у пациентов c ОН с 1–2-й стадиями ХБП снижение МПК, что является основанием для контроля за МПК на ранних стадиях ХБП c учетом снижения ИМТ у больных. У пациентов с 1–2-й стадиями ХБП наблюдается повышение активности маркеров метаболизма костной ткани на фоне гипокальциемии. Отмечено увеличение С-телопептида коллагена 1-го типа (β-Cross Laps), остеокальцина, паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы. Уровень 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3] и фосфора в сыворотке крови статистически не отличается от показателей группы здоровых лиц. Нормальная концентрация 25 гидроксивитамина D у больных ОН на ранних стадиях ХБП указывает на возможную резистентность к витамину D.


About the Autors


Voronina N.V., MD, PhD, professor, head of therapy and prophylactic medicine of postgraduate faculty SBEU HPE FESMU of Ministry of Healthcare of Russian Federation
Agievich T.B., assistant professor of therapy and prophylactic medicine of postgraduate faculty SBEU HPE FESMU of Ministry of Healthcare of Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа