Введение

Общепризнанно, что среди больных хронической болезнью почек (ХБП) распространенность остеопороза и/или остеопении увеличивается со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1, 2]. Оксалатная нефропатия (ОН) рассматривается как прогрессирующий хронический тубулоинтерстициальный нефрит с гипероксалурией. Особенностью оксалатной нефропатии служит гипокальциемия на ранних стадиях ХБП при умеренно повышенном уровне паратгормона (ПТГ) [3]. К характерным фенотипическим признакам больных оксалатной нефропатией относят снижение индекса массы тела (ИМТ), астенический тип конституции, диспластическое развитие скелета в сочетании с дорсалгией и множество малых стигм дисэмбриогенеза соединительной ткани [3]. Изучению особенностей минеральной плотности кости больных ОН были посвящены единичные наблюдения [3]; сопоставления с маркерами минерального и костного обмена у больных на ранних стадиях ХБП не проводилось, что определяет актуальность исследования.

Целью исследования стало изучение минеральной плотности кости по данным денситометрии в сопоставлении с маркерами костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена у молодых больных ОН с 1-й и 2-й стадиями ХБП.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты с ОН (с вторичной гипероксалурией) – 102 человека (56 женщин и 46 мужчин) в возрасте 18–40 лет с СКФ не ниже 60 мл/мин/1,73 м2 (1–2-й стадий ХБП), с давностью заболевания от 10 до 15 лет. У всех пациентов отмечена гипокальциемия с дебюта заболевания, низкая масса тела (ИМТ менее 20 кг/м2). Контрольную группу составили 18 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с группой больных с ИМТ выше 20 кг/м2. Все пациенты имели разнообразные варианты диспластического развития скелета (диспластическое развитие позвоночника, сколиозы, кифозы) и жаловались на боли в спине.

Из обследования были исключены пациенты с мочекаменной болезнью; хроническим пиелонефритом; гломерулопатиями и нефропатиями иного генеза, тиреотоксикозом; аномалией развития почек, заболеваниями кишечника; больные, принимающие нефротоксичные лекарственные препараты, витамин D и кальциевые витаминные комплексы, принимающие глюкокортикоиды, регулярно употребляющие алкоголь, регулярно курящие, с низкой физической активностью; больные с нарушенной менструальной функцией и гипогонадизмом. Регулярно курящими считали лиц, выкуривающих хотя бы одну сигарету в сутки, либо бросивших курить менее года назад. Физическая активность отмечалась недостаточной, если пациент в течение рабочего дня сидел более 5 часов, а активный досуг составлял менее 10 часов в неделю.

Для оценки состояния костной ткани применялась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (Dxa). Для исследования использовался остеоденситометр Discovery-W фирмы «Hologiq, Inc». Анализ проводили с использованием Z-критерия в соответствии с рекомендациями Международного общества по клинической денситометрии (2007) [4] для возрастной группы < 50 лет. Данный критерий учитывает разницу между МПК пациента и среднестатистической нормой для здоровых того же возраста и пола. Согласно Российским клиническим рекомендациям (2009), заключение «о снижении костной массы по сравнению с возрастной нормой» может быть сделано только на основании Z-критерия менее 2,0 стандартного отклонения (SD) [5]. Интерпретировали показатели по Z -критерию следующим образом: Z-критерий > -2,0 SD – здоровые; Z-критерий ≤ -2,0 SD – остеопения; Z-критерий ≤ -2,5 SD – остеопороз. Под термином «остеопения» («бедность кости») понимали неспецифический термин, использующийся для описания уменьшенного количества костной ткани [5].

Методом электрохемолюминисцентного иммунологического анализа на аппарате «Elecsys-2010» наборами фирмы Nordic Bioscience diagnostics (Дания) исследовали в сыворотке крови уровень остеокальцина, маркера активности формирования кости; терминального С-пептида сыворотки крови, коллагена 1-го типа сыворотки крови (CrossLaps), отражающего активность процессов резорбции костной ткани. Определяли уровень ПТГ, 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3]. По стандартным методикам исследовали в сыворотке крови общий кальций, фосфор, активность общей щелочной фосфатазы, креатинина с расчетом СКФ по формуле Cockroft–Gault.

Полученные лабораторные данные обрабатывали с применением методов вариационной и корреляционной статистики с использованием программного обеспечения Microsoft Excel и Statistika 7.0. Значимость различий оценивали по t-критерию Стьюдента–Фишера, с помощью критерия определяли наличие или отсутствие связи. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

У пациентов с ОН уже на ранних стадиях ХБП (1-й и 2-й) выявляются изменения маркеров метаболизма костной ткани и показателей минеральной плотности костной ткани (МПК) (табл. 1). Показатели МПК коррелируют с увеличением в сыворотке крови продуктов деградации коллагена – С-телопептида коллагена 1-го типа (β-Cross Laps), отражающего повышение активности процессов резорбции костной ткани и повышение уровня остеокальцина в крови, маркера костеобразования. Выявленное снижение МПК по данным денситометрии у всех пациентов ОН с 1–2-й стадиями ХБП сопровождается снижением уровня кальция, повышением уровня ПТГ, щелочной фосфатазы.

Считают, что болезнь кости начинается с 3-й стадии ХБП, когда СКФ падает ниже 60 мл/мин/ 1,73 м2 и прогрессирует по мере дальнейшего ее снижения. Паратгормон в крови начинает повышаться при снижении СКФ менее 60 мл/мин [6–8] и стимулирует развитие гиперкальциемии. При том же уровне СКФ снижается концентрация витамина D, уменьшается МПК. Самые высокие значения МПК выявлены у пациентов с СКФ в диапазоне между 70 и 110 мл/мин/1,73 м2 (1-й и 2-й стадиями ХБП), самые низкие показатели МПК – у больных с 4-й стадией при СКФ от 6 до 26 мл/мин/1,73 м2. Доказательства увеличенной резорбции кости были обнаружены в биоптатах кости, полученных от больных ХБП с СКФ ниже 60 мл/мин / 1,73 м2 [6].

На начальных стадиях ХБП при заболеваниях почек, когда концентрация кальция и фосфора не выходит за пределы нормальных значений, может повышаться уровень ПТГ, что характеризует развитие почечной остеодистрофии [6, 7]. Гипокальциемия при ХБП обычно встречается только с 3-й стадии при СКФ менее 60 мл/мин. Ее причинами являются снижение уровня кальцитриола [1,25(OH)D3], приводящее к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и его резорбции из костей; снижение экспрессии кальций-чувствительных рецепторов паращитовидных желез на поздних стадиях, резистентность костной ткани к кальциемическому действию ПТГ [9].

Однако у взрослых больных ОН уже на 1-й стадии ХБП отмечается гипокальциемия и повышение содержания ПТГ [10], что не типично для дебюта ренальной остеодистрофии.

Повышенный уровень ПТГ оказывает ингибирующее действие на активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, и может снижать его уровень в костной ткани и крови. В нашем исследовании у больных отмечен достоверно повышенный уровень остеокальцина в крови, маркера костеобразования, что отражает повышенную метаболическую активность остеобластов костной ткани. Повышение уровня остеокальцина коррелирует с повышением активности общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови, которая отражает процессы образования кости.

У обследуемых больных ОН наблюдали достоверное снижение общего кальция в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых лиц, что подтверждают ранее проведенные исследования [10]. Как известно, в ответ на снижение внеклеточной концентрации кальция повышается уровень ПТГ, активирующего остеобласты, усиливаются процессы резорбции, что приводит к поступлению кальция и фосфора в кровь. Эта закономерность характерна для развития почечной остеодистрофии [11, 12].

Однако в нашем исследовании повышение уровня ПТГ не приводило к повышению общего кальция в сыворотке крови, что может быть обусловлено нарушением кишечной абсорбции кальция и связывания его с оксалатами в кишечнике. Снижения концентрации 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3] у больных не отмечено. Поэтому, вероятно, нормальная концентрация 25 гидроксивитамина D у больных ОН на ранних стадиях ХБП указывает на резистентность к витамину D. Таким образом, гипокальциемия не может быть объяснена недостаточной функцией парацитовидных желез, т.к. уровень ПТГ в крови больных ОН на ранних стадиях ХБП повышен и обратно коррелируют с концентрациями сывороточного кальция.

По результатам исследования пациентов с ОН уже на 1–2-й стадиях ХБП выявляется снижение МПК по сравнению с группой здоровых лиц, при этом достоверной связи с изменением уровня 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3] и фосфора в сыворотке крови не получено.

Высокая активность общей щелочной фосфатазы и повышение уровня остеокальцина в сыворотке крови пациентов с ОН с 1–2-й стадиями ХБП свидетельствуют об активизации костного формирования, а статистически достоверное повышение уровня β-Cross Laps в сыворотке крови указывает на усиление резорбции костной ткани.

Денситометрическое рентгеновское исследование выявляет у пациентов c ОН с 1–2-й стадиями ХБП снижение МПК, что является основанием для контроля за МПК на ранних стадиях ХБП c учетом снижения ИМТ у больных. У пациентов с 1–2-й стадиями ХБП наблюдается повышение активности маркеров метаболизма костной ткани на фоне гипокальциемии. Отмечено увеличение С-телопептида коллагена 1-го типа (β-Cross Laps), остеокальцина, паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы. Уровень 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3] и фосфора в сыворотке крови статистически не отличается от показателей группы здоровых лиц. Нормальная концентрация 25 гидроксивитамина D у больных ОН на ранних стадиях ХБП указывает на возможную резистентность к витамину D.