Распространенность хронической болезни почек (ХБП) в общей популяции неуклонно увеличивается, и сегодня очевидно, что этим пациентам угрожает не только терминальная почечная недостаточность, но и сердечно-сосудистые осложнения, риск которых заметно повышается уже на ранних ее стадиях и становится очень высоким при стойком снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1–3]. Общепризнанно, что одной из центральных стратегий, позволяющих уменьшить вероятность неблагоприятных исходов ХБП, является антигипертензивная терапия, всегда комбинированная и в большинстве случаев требующая применения ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II [4].

В целом качество лечения артериальной гипертензии (АГ) при ХБП остается далеким от должного, особенно на ее стадиях, характеризующихся стойким снижением СКФ, темп которого во многом определяется именно повышенным артериальным давлением (АД) [5]. Так, регистр NHANES [6] свидетельствует о том, что только у 37 % лис с расчетной СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 можно констатировать величины АД, составляющие < 130/80 мм рт. ст. Вероятность неконтролируемой АГ достоверно возрастала у афроамериканцев, а также при наличии альбуминурии. Анализ популяции, включенной в регистр NHANES, результаты которого были опубликованы в 2009 г. [7] также показал, что при ХБП по сравнению с лицами, у которых она отсутствует, частота неконтролируемой АГ достоверно выше. Детерминантами некотролируемого АД оказались недостаточное число антигипертензивных препаратов и пожилой возраст; повышали вероятность достижения эффекта комбинация антигипертензивных препаратов и применение ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II. Ориентируясь на данные, полученные в популяционной программе KEEP [8], включившей 10 827 пациентов с ХБП и АГ, на ранних (I–II) стадиях ХБП контроль АД (АД < 130/80 мм рт. ст.) чаще достигается у женщин, а на поздних (III–IV) – у представителей белой расы. Таким образом, именно оптимизация антигипертензивной терапии представляет собой один из наиболее перспективных подходов к достижению контроля АД при ХБП; многие факторы, обусловливающие утрату которого (возраст, пол, принадлежность к определенной расе), практически неустранимы.

Очевидно, что достижение целевых величин АД, обозначенных жестче, чем в общей популяции [9] при ХБП любой стадии, как и при других вариантах АГ высокого/очень высокого риска, возможно только с помощью комбинации антигипертензивных препаратов [10]. Каким комбинациям антигипертензивных препаратов при ХБП следует отдавать предпочтение, если учесть, что эти комбинации должны обязательно включать ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II? Если ориентироваться на стратегию, принятую при АГ высокого/очень высокого риска, эта комбинация должна включать длительно действующий дигидропиридиновый антагонист кальция: обоснованность этого четко подтверждена в масштабном исследовании ACCOMPLISH [11], включившем 11506 больных АГ высокого риска, рандомизированных к приему комбинации длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция и ингибитора АПФ или ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком. В качестве первичной конечной точки исследования ACCOMPLISH рассматривали сердечно-сосудистую смерть, нефатальные острый инфаркт миокарда и мозговой инсульт, госпитализацию в связи со стенокардией, вмешательство на коронарных артериях и эпизод сердечной реанимации.

Популяция пациентов, включенных в исследование ACCOMPLISH, полностью соответствует общепринятым представлениям об АГ высокого/очень высокого риска: большинство имело абдоминальное ожирение (средняя величина окружности талии – 103 см), около 40 % – исходно получали 3 и более антигипертензивных препарата и/или были в возрасте старше 70 лет. Среди больных 60,4 % страдали сахарным диабетом типа 2, 72,4 % демонстрировали нарушения обмена липопротеидов, 23,5 % перенесли острый инфаркт миокарда, 35,8 % – коронарную реваскуляризацию, 13,2 % – мозговой инсульт, 11,3 % были курильщиками. ХБП III и последующих стадий (расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) была диагностирована у 18 % пациентов.

Продолжительность наблюдения составила в среднем 36 месяцев. Величины АД, достигнутые к завершению исследования, практически не различались между двумя группами и составили 131,6/73,3 мм рт. ст. у принимавших комбинацию антагониста кальция с ингибитором АПФ и 132,5/74,4 мм рт. ст. принимавших комбинацию ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом. Тем не менее комбинация антагониста кальция с ингибитором АПФ обеспечила дополнительное по сравнению с комбинацией ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом снижение риска наступления любого события, отнесенного к первичной конечной точке, на 19,6 % (р < 0,001). У пациентов, получавших комбинацию антагониста кальция и ингибитора АПФ, в сопоставлении с теми, кто получал ингибитор АПФ и гидрохлоротиазид, на 20 % (p < 0,001) снизился риск любого сердечно-сосудистого осложнения и сердечно-сосудистой смерти, на 22 % (р = 0,04) – острого инфаркта миокарда, на 14 % (р = 0,04) – вмешательства на коронарных артериях и на 17 % (р = 0,002) – любого сердечно-сосудистого осложнения. Результаты исследования ACCOMPLISH окончательно утвердили комбинацию длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция с блокатором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в качестве приоритетного подхода к лечению АГ высокого/очень высокого риска, в т. ч. и при наличии у них стадий ХБП, характеризующихся стойким снижением СКФ (они наблюдались почти у 20 % пациентов, включенных в исследование ACCOMPLISH).

Со второй половины 1990-х гг. было накоплено определенное количество фактов против использования длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция для лечения ХБП, особенно с альбуминурией/протеинурией: считалось, что, обусловливая дилатацию преимущественно приносящей, но не выносящей артериолы почечного клубочка, эти препараты могут способствовать усугублению внутриклубочковой гипертензии и тем самым – нарастанию экскреции белков с мочой [12]. Это подтверждали, в частности, результаты исследования REIN, в котором в группе, получавшей дигидропиридиновый антагонист кальция, наблюдалось увеличение протеинурии (особенно заметное при сопоставлении получавшей его группы пациентов с теми, кто принимал ингибитор АПФ) [13]. В исследовании AASK, включившем пациентов с АГ и почечным поражением, проявившемся стойким снижением СКФ, амлодипин также оказался достоверно менее эффективным, чем ингибитор АПФ, с точки зрения способности предупреждать нарастание почечной недостаточности и развитие ее терминальной стадии [14]. Амлодипин также не превосходил блокатор рецепторов ангиотензна II с позиций профилактики терминальной почечной недостаточности у больных диабетической нефропатией с протеинурией > 1 г/сут в исследовании IDNT [15]. Означает ли это, что длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты не только не показаны при ХБП с альбуминурией/протеинурией, но даже могут приносить вред подобным пациентам? Более подробное рассмотрение данных, полученных в названных клинических исследованиях, позволяет утверждать, что длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция не опасны при ХБП и даже могут приносить этим больным отчетливую пользу. Прежде всего следует отметить, что в исследовании REIN применяли не длительно-, а короткодействующий дигидропиридиновый антагонист кальция (нифедипин), использование которого для длительного лечения любых клинических вариантов АГ, тем более ассоциированных с поражением органов-мишеней, в т. ч. ХБП, считают нецелесообразным в связи с противоречивым влиянием этого препарата на прогноз [9]. В исследовании AASK и IDNT эффективность амлодипина сопоставляли, соответственно, с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II – препаратами, обладающими наибольшим из доступных в настоящее время антипротеинурическим действием. Сопоставление нефропротективного эффекта с блокаторами РААС в режиме монотерапии ставит в заведомо проигрышное положение не только длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция, но и любые другие классы антигипертензивных препаратов (тиазидные и тиазидоподобные диуретики, кардиоселективные β-адреноблокаторы).

Накопленный в масштабных клинических исследованиях опыт применения длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция свидетельствует в пользу того, что при АГ они могут предупреждать развитие почечного поражения. Исследование HOT [16], в котором оценивалась целесообразность достижения целевого АД, включило 18790 больных – представителей 26 стран в возрасте от 50 до 80 лет (в среднем 61,5 года), страдавших АГ с диастолическим АД (ДАД) от 100 до 115 мм рт. ст. (в среднем 105 мм рт. ст.), которые были рандомизированы к целевому ДАД ≤ 90 мм рт. ст., ≤ 85 мм рт. ст. или ≤ 80 мм рт. ст. В качестве первого препарата назначили фелодипин, в качестве дополнительных применили ингибитор АПФ, бета-адреноблокатор или тиазидовый диуретик. ДАД было снижено в трех группах на 20,3, 22,3 и 24,3 мм рт. ст. соответственно. Меньшие величины ДАД (в среднем 82,6 мм рт. ст.) были сопряжены с меньшей частотой сердечно-сосудистых осложнений, наименьший риск сердечно-сосудистой смерти был констатирован при ДАД, составившем 86,5 мм рт. ст. Дальнейшее снижение ДАД не привело к увеличению частоты нежелательных явлений. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 риск основных сердечно-сосудистых осложнений уменьшился на 51 % (р = 0,005) при достижении величины ДАД ≤ 80 мм рт. ст. по сравнению с теми, у кого оно составило ≤ 90 мм рт. ст. Основным результатом исследования HOT можно считать получение целевых величин АД, к которым следует стремиться у всех больных АГ для максимально возможного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений; при этом было установлено, что в состав комбинации антигипертензвивных препаратов желательно включение фелодипина.

Специально проведенный анализ результатов исследования HOT [17] показал, что антигипертензивная терапия, включающая фелодипин, сохраняет свою эффективность с точки зрения достижения целевого ДАД и при креатининемии > 1,5 мг/дл. Следует подчеркнуть также, что умеренная гиперкреатининемия в исследовании HOT была сопряжена с увеличением относительного риска сердечно-сосудистых осложнений в 1,58 раза (p < 0,001), мозгового инсульта в 1,5 (p = 0,011); сердечно-сосудистая смертность возрастала в 1,80 раза (p < 0,001), общая смертность – в 1,65. Принципиально важным результатом исследования HOT можно считать также и то, что антигипертензивная терапия, позволяющая достигать целевых величин АД с помощью фелодипина, примененного в качестве базисного препарата, сохраняет фильтрационную функцию почек: в течение периода наблюдения у большинства пациентов величина креатининемии оставалась стабильной.

Нефропротективные возможности длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция, очевидно, во многом обусловлены их установленной в крупных контролируемых исследования, в частности широко известном исследовании Syst-Eur [18], способностью существенно снижать повышенное систолическое АД (САД). Во многом именно на основании результатов исследования Syst-Eur изолированную систолическую АГ у пожилых рассматривают в качестве приоритетного показания к назначению длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция [9].

Наряду с достоверным снижением риска основных сердечно-сосудистых осложнений в исследовании Syst-Eur также удалось продемонстрировать благоприятное влияние антагониста кальция на функцию почек. В группе, получавшей нитрендипин, частота почечной недостаточности уменьшилась на 64 %, появления протеинурии – на 33 %. У больных сахарным диабетом длительно действующий дигидропиридиновый антагонист кальция снижал риск появления протеинурии на 71 % [19]. Приведенные данные могут быть объяснены с позиций того, что именно при изолированной систолической АГ напряжение сдвига эндотелиоцитов, в т. ч. локализующихся в почечном клубочке, а следовательно, и выраженность нарушений их функции максимальны: так, рост САД на 10 мм рт. ст. сопряжен с увеличением вероятности появления микроальбуминурии – локально-почечного маркера дисфункции эндотелия и потенциально обратимого признака гипертонической нефропатии – на 51 % [20]. В популяционном исследовании GUBBIO показано, что при наличии изолированной систолической АГ вероятность микроальбуминурии возрастает в 4,95 раза. Детерминантой микроальбуминурии оказался также сопряженный с увеличением САД подъем пульсового АД: его рост на 15 мм рт. ст. повышал вероятность микроальбуминурии в 1,71 раза [21]. В хорошо известном исследовании LIFE максимальные величины пульсового АД были ассоциированы с наибольшей частотой микроальбуминурии [22]; таким образом, еще раз была подтверждена правомочность отнесения изолированной систолической АГ с нормальным диастолическим (и следовательно, высоким пульсовым) АД к категории очень высокого риска осложнения [9]. Значит, снижая САД, длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция тем самым способствуют нормализации функции эндотелия, в т. ч. гломерулярного, и таким образом предупреждают развитие гипертонического поражения почек.

Результаты эпидемиологических исследований четко свидетельствуют о том, что рост САД представляет собой один из наиболее значимых в популяции факторов риска стойкого ухудшения фильтрационной функции почек [23, 24]. Так, по данным B.E. Vikse et al. (2003) [25], величина САД ≥ 160 мм рт. ст. обусловливает развитие и прогрессирование глобального нефросклероза, наличие которого удается подтвердить с помощью морфологического исследования ткани почек, полученной при биопсии. У больных АГ исходное (до начала антигипертензивной терапии) САД в наибольшей степени корреллирует с отрицательной динамикой СКФ [26]. Рост пульсового АД – производное от повышения САД – также сегодня может претендовать на роль самостоятельного фактора риска ХБП [27]. Увеличение пульсового АД ассоциировано с достоверным снижением СКФ: эту закономерность удалось подтвердить как при обследовании пациентов в возрасте старше 60 лет с изолированной систолической АГ [28], так и у больных, получающих постоянную терапию с использованием различных классов антигипертензивных препаратов [29].

В свою очередь снижение САД может претендовать на роль одного из наиболее действенных подходов к профилактике ХБП в общей популяции; реализация его, очевидно, предполагает использование во многих случаях именно длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция, в частности фелодипина. FEVER [30] – очень крупное контролируемое клиническое исследование, включившее 9800 больных АГ, коренных жителей Китая в возрасте от 50 до 79 лет, имевших один и более сердечно-сосудистых факторов риска или сердечно-сосудистое заболевание, у которых в течение 6 недель, несмотря на предшествующую антигипертензивную терапию (гидрохлоротиазид 12,5 мг/сут), АД оставалось на уровне 140–180/90–100 мм рт. ст. Эти пациенты были рандомизированы к приему комбинации фелодипина с гидрохлоротиазидом или плацебо (представители этой группы продолжали получать гидрохлоротиазид): продолжительность наблюдения составила 40 месяцев; каждые 3 месяца пациенты обследовались врачом. Основной задачей исследования FEVER было сопоставление частоты мозгового инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений в двух группах. Из участвовавших в исследовании 9711 больных завершили исследование согласно протоколу; только 0,3 % было потеряно для наблюдения. В группе, получавшей фелодипин, АД снизилось в среднем со 154,2/91,0 до 137,3/82,5 мм рт. ст.; в группе, принимавшей плацебо, – со 154,4/91,3 до 142,5/85,0 мм рт. ст., различие между достигнутым в двух группах АД составило 4,2/2,1 мм рт. ст. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у принимавших фелодипин было достигнуто снижение частоты смертельного и несмертельного мозгового инсульта на 27 % (р = 0,001), всех сердечно-сосудистых осложнений – на 27 % (р < 0,001), смерти от любой причины – на 31 % (р = 0,006). Ориентируясь на результаты исследования FEVER, можно сделать вывод о том, что применение фелодипина у больных АГ позволяет добиться дополнительного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. и тогда, когда они получают тиазидовый диуретик. Большой интерес в связи с этим представляет анализ “почечных” (динамика креатининемии, расчетной СКФ, возможно, альбуминурии, если исходно она была определена хотя бы у части пациентов) исходов исследования FEVER, однако не вызывает сомнения, что его результаты окажутся в пользу фелодипина.

Одним из обстоятельств, существенно ограничивающих применение многих антагонистов кальция, особенно дигидропиридиновых, например нифедипина и амлодипина, является развитие отеков лодыжек, наблюдающееся не менее чем у 10 % получающих эти препараты больных [31]. Установлено, что частота отеков, возникающих при приеме фелодипина, достоверно меньше, чем при приеме амлодипина. R.M. Schaefer et al. (1998) [32] оценили частоту возникновения отеков при применении фелодипина (2,5 мг/сут) или амлодипина (5 мг/сут) у 535 пациентов с АГ (САД – 160–220 мм рт. ст. и/или ДАД 90–115 мм рт. ст.) в возрасте старше 65 лет. Если величина АД превышала 160/90 мм рт. ст. на 3-й или 6-й неделе лечения, дозу фелодипина увеличивали до 5–10 мг/сут, дозу амлодипина – до 10 мг/сут. Оба препарата в одинаковой степени снижали АД. Тем не менее отеки лодыжек достоверно реже возникали при приеме фелодипина, чем при приеме амлодипина (32 и 43 % соответственно, р = 0,007).

Меньшая по сравнению с амлодипином и другими длительно действующими дигидропиридиновыми антагонистами кальция способность фелодипина провоцировать отеки лодыжек может быть связанной с тем, что это в меньшей степени, чем другие, обусловливает дисбаланс между тонусом артериол и венул нижних конечностей. С помощью окклюзионной венозной плетизмографии M. Bicchi et al. (1998) [33] оценили динамику венозного кровотока и показатели, характеризующие растяжимость венозной стенки, в течение 24 часов после приема фелодипина у пациентов с АГ. На 1-й, 7-й и 30-й дни лечения венозный кровоток в покое увеличивался между 4 и 8 часами после приема фелодипина, но к 24-му часу этот показатель всегда возвращался к нормальным значениям. Венозный отток после приема фелодипина достоверно не изменялся. Таким образом, отмеченное в клинических исследованиях снижение частоты отеков лодыжек при применении фелодипина по сравнению с другими антагонистами кальция может быть обосновано с патогенетических позиций, и это имеет особое значение у пациентов с признаками почечного поражения, у которых появление или нарастание периферических отеков может быть интерпретировано как маркер его активности, что приведет к заведомо ошибочным мерам, направленным на коррекцию терапевтической тактики.

Понятно, что фелодипин, как и другие длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция, будет использоваться у пациентов с высоким риском или признаками почечного поражения преимущественно в составе комбинированной антигипертензивной терапии. В пользу обоснованности рассмотрения использования фелодипина в качестве самостоятельного компонента нефропротективной стратегии свидетельствуют результаты исследования NEPHROS [34], включившего 158 пациентов с недиабетическими хроническими заболеваниями почек и неконтролируемой (ДАД ≥ 95 мм рт. ст.) АГ, которые были рандомизированы к приему рамиприла, фелодипина и их комбинации. Во всех группах в качестве целевого рассматривали величины ДАД < 90 мм рт. ст. Оценку динамики почечного поражения проводили, исходя из изменения величин альбуминурии, клиренса эндогенного креатинина и иогексола. Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца. Достигнутая степень снижения САД и ДАД во всех трех группах была примерно одинаковой, однако темп снижения СКФ оказался наименьшим в группе, получавшей комбинацию фелодипина с рамиприлом. Эти данные согласуются с результатами ранее обсуждавшегося исследования ACCOMPLISH [11], в котором комбинация длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция с ингибитором АПФ позволила достоверно улучшить прогноз больных АГ высокого риска, в т. ч. исходно имевших сниженную СКФ.

Одно из специфических показаний к назначению антагонистов кальция, в т. ч. фелодипина, – профилактика и уменьшение выраженности нефротоксического действия ингибиторов кальцинейрина, включая циклоспорина [35]. S.S. Sorensen et al. (1992) [36] показали, что у реципиентов почечного трансплантата, получающих циклоспорин, фелодипин обусловливает увеличение СКФ, почечного плазмотока со одновременным снижением фракционной реабсорбции натрия в дистальных канальцах, что в конечном итоге приводит к увеличению натрийуреза и диуреза. Эти положительные свойства фелодипина сохраняются и при назначении его в период, предшествующий трансплантации почек, а также пациентам с исходно сохранной функцией почек, получающим циклоспорин по другим показаниям, например для лечения кожных болезней [37]. Cпособность фелодипина увеличивать СКФ и почечный плазмоток у пациентов, получающих циклоспорин, сохраняется длительно [38]. Предупреждение индуцированной ингибиторами кальцинейрина нефропатии, в т. ч. у реципиентов почечного трансплантата, – особое свойство фелодипина и длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция, указывающее на наличие у этого класса препаратов составляющих нефропротективного эффекта, пока четко не установленных в отношении ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция, в частности фелодипин, сегодня находятся лишь на начальном этапе накопления доказательств наличия у них нефропротективных свойств. Тем не менее способность снижать САД и в связи с этим нормализовывать функцию эндотелия, в частности, расположенного в почечных клубочках, опыт контролируемых клинических исследований, свидетельствующих о том, что этот подкласс антагонистов кальция способствует сохранению фильтрационной функции почек при АГ высокого риска, уже в настоящее время обосновывают их использование для профилактики или лечения ХБП. Как и другие классы антигипертензивных препаратов, их, как правило, приходится применять в комбинациях: в этой ситуации дополнительными аргументами в пользу выбора именно фелодипина могут служить лучшая переносимость, а также наличие положительных результатов специально проведенных клинических исследований.