Введение
Хроническая болезнь почек (ХБП) является одной из наиболее распространенных неинфекционных патологий в Кыргызстане. Возможности прогнозирования развития неблагоприятных исходов ХБП все еще остаются ограниченными, а существующие способы оценки кардионефро- и цереброваскулярного риска включают далеко не все известные факторы ее прогрессирования. Значение некоторых факторов до конца не изучено, недостаточно данных проспективных наблюдений, относящихся к кыргызской популяции. Торможение прогрессирования ХБП является одной из важнейших проблем клинической нефрологии [1, 2]. В связи с этим в последние годы особый интерес исследователей вызывает изучение патогенетических механизмов прогрессирования ХБП и поиск методов лечения, предупреждающих или замедляющих прогрессирование ренальной дисфункции [3, 4].
Цель исследования
Проанализировать особенности течения ХБП и геометрии левого желудочка (ЛЖ) на додиализной стадии с учетом половых различий.
Материал и методы
В открытое проспективное исследование были включены 120 пациентов с синдромом ХБП, не получавших заместительной почечной терапии. Исходно в соответствии с целями исследования вся выборка была подразделена на 2 группы: женщины (n=52) и мужчины (n=68). Возраст обследованных пациентов варьировался в возрасте от 17 до 66 лет, в среднем 37,4±13,2 года. Диагноз ХБП устанавливался на основании клинико-лабораторных данных, предложенных Научным обществом нефрологов России [5].
Критериями включения в исследование являлись все клинические формы ХБП с С1- по С4-стадиями. Критериями исключения являлись наличие сахарного диабета, повышенный уровень печеночных трансаминаз, С5- и С5 «Д»-стадии ХБП.
С учетом активности патологического процесса в почках пациентам назначали традиционную нефропротективную терапию (табл. 2).
Как уже отмечалось, наше исследование носило проспективный характер, средний срок наблюдения которого составил 14 месяцев (минимальный – 10, максимальный – 17 месяца). Всем пациентам исходно и в динамике проводили физикальное обследование, оценку общего состояния, клиническое измерение артериального давления (АД), антропометрию с определением индекса массы тела (ИМТ); выполнялся подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС). ИМТ рассчитывали по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м²). У всех пациентов исследовали показатели периферического анализа крови: Hb, эритроциты, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), электролитов (калий, кальций, натрий), липидного профиля: общий холестерин (ХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды (ТГ), уровни альбумина, общего и С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, глюкозы и креатинина центральной крови. Анализировали также показатели суточной экскреции белка с мочой исходно и в динамике наблюдения. Функциональное состояние почек определяли на основании скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Оценку состояния сердечно-сосудистой системы проводили на аппарате «Accusson» (США) в начале и конце проспективного исследования. При этом исследовали толщину стенок, размеры полости левого желудочка (ЛЖ) и ЛП. Измеряли толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП, см) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) в диастолу, определяли конечный диастолический (КДР, см) и конечный систолический размеры (КСР, см) ЛЖ. Сократительную функцию ЛЖ оценивали по его фракции выброса (ФВ, %), которую рассчитывали по методике L.E. Teichholtz (1976) в отсутствие зон гипо- и акинеза [6]. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) рассчитывали по формуле R.B. Devereux и соавт. (1986): ММЛЖ (г)=0,8-{1,04-(КДР+ТМЖП+ЗСЛЖ)3-КДР3}+0,6 [7].
Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ, гр/м2) определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Для постановки диагноза гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) и типов ремоделирования миокарда ЛЖ использовали критерии Европейского кардиологического общества от 2018 г. [8]. Для оценки ГЛЖ рассчитывали ИММЛЖ, верхнее значение нормы которого составило для женщин 95 г/м2, для мужчин 115 г/м2. Относительную толщину стенок (ОТС, ЕД) ЛЖ рассчитывали для каждого пациента как (ТМЖП+ЗСЛЖ)/КДР ЛЖ. За увеличение ОТС принимали величину более 0,42 [8]. Критериями концентрического и эксцентрического вариантов ГЛЖ считались значения ИММЛЖ больше нормы, ОТС>0,42 и ИММЛЖ больше нормы и ОТС<0,42 ЕД соответственно. Концентрическое ремоделирование ЛЖ определялось при значении ОТС>0,42 ЕД, а ИММЛЖ ниже нормы. В течение периода исследования и в динамике со всеми пациентами поддерживался контакт с помощью средств связи и полуквартальных медицинских смотров, на которые пациентов приглашали в клинику.
Статистическую обработку цифровых данных проводили с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и «Statisticа 10,0». Для оценки нормальности распределения количественных признаков применялась визуальная оценка частотного распределения с последующей оценкой нормальности с использованием критерия Шапиро–Уилка. Параметры распределения анализируемых признаков обозначались в виде средней арифметической (M)±стандартное отклонение (SD), медианы и межквартилей [Ме (Q1;Q3)], n – численность группы. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона – для переменных с нормальным распределением и коэффициент Спирмена – для переменных с непараметрическим распределением. Достоверность различия между группами рассчитывали по t-критерию Стьюдента для множественных сравнений при нормальном распределении параметров. При ненормальном распределении использовали критерий множественных сравнений Краскела–Уолиса. Для сравнения показателей в исследуемых группах до и после лечения в случае нормального распределения признаков использовали t-критерий Стьюдента для зависимых выборок, в случае неправильного распределения признаков использовали критерий Вилкоксона. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.
Результаты
Исходные клинико-лабораторные и ЭхоКГ-параметры обследованных лиц приведены в табл. 1–5. Так, обе группы исследуемых пациентов достоверно не различались по возрасту, длительности заболевания, ИМТ, ЧСС, уровням систолического и диастолического АД (p>0,05). Анализ показателей периферической крови выявил существенное снижение концентрации Hb и числа эритроцитов у женщин с ХБП по сравнению с группой мужчин (табл. 1). Кроме того, в начале исследования у мужчин содержание общего белка сыворотки было достоверно ниже (p<0,05), а креатинина крови – существенно выше (табл. 1). В то же время статистически значимых различий в показателях СОЭ, альбумина, липидного профиля, электролитов и фибриногена крови между обследуемыми группами выявлено не было. Исходно у женщин и мужчин показатели суточной протеинурии и расчетной СКФ не различались. Кроме того, до начала лечения доля пациентов с повышенным уровнем СРБ сыворотки крови в сравниваемых группах была немногочисленной.
Как следует из табл. 2, распределение обследованных пациентов по стадиям ХБП было равнозначным (p>0,05). В группе как женщин, так и мужчин частота ХБП-С4 была малочисленной (5,8 и 4,4% соответственно). Нужно подчеркнуть, что лица с ХБП-С4 в окончательный анализ не вошли. Анализ частоты назначения нефропротективных средств, влияющих на разные патогенетические механизмы прогрессирования ХБП, показал, что доля мужчин, находящихся в режиме глюкокортикоидной терапии, была достоверно выше по сравнению с женщинами (50 против 34,6%; р<0,05). В группе как женщин, так и мужчин наиболее часто назначаемыми препаратами были дезагреганты (73,0 и 70,5% соответственно). Кроме того, среди женщин была больше доля лиц, принимавших статины, а у мужчин – блокаторы рецепторов ангиотензина-II (табл. 2).
ЭхоКГ-индексы обследованных пациентов не были схожими. Так, у мужчин линейный размер ЛП (3,38±0,37 против 3,23±0,39 см; р<0,05), КСР (3,37±0,46 против 3,16±0,46 см; р<0,05) и КДР (5,15±0,52 против 4,95±0,42 см; р<0,05) ЛЖ были достоверно выше по сравнению с таковыми у женщин (табл. 3). Статистически значимых сдвигов по ТМЖП, ЗСЛЖ, ОТС и ФВ ЛЖ, массе миокарда и ее индексации по площади поверхности тела в исследуемой выборке не получено. Также не отмечено различий по частоте встречаемости ГЛЖ между исследуемыми группами. Анализ структурной перестройки ЛЖ продемонстрировал, что у женщин преобладающим типом ремоделирования был эксцентрический (82,4%), у мужчин – концентрический (53,8%) ГЛЖ. В группе женщин случаев концентрического ремоделирования ЛЖ обнаружено не было.
Внутригрупповой анализ среди женщин продемонстрировал, что в динамике наблюдения у них (табл. 4) достоверно снизились показатели СОЭ: 15,0 (8,0;27,0) против 20,0 (10,0;33,5) мм/ч (р<0,05), концентрации фибриногена: 6,104 (4,107;6,771) против 6,216 (4,884;8,880) г/л (р<0,05) и величины суточной протеинурии: 2,299 (1,619;3,936) против 3,645 (1,968;6,623) г (р<0,05) по сравнению с исходными данными. Примечательно, что хоть и не сильно, но статистически значимо в динамике выросло содержание альбумина сыворотки крови (31,9±10,7 и 27,1±10,3 г/л; р<0,05), а концентрация кальция сыворотки крови: 1,08±0,21 и 1,33±0,51 ммоль/л (р<0,05), напротив, существенно уменьшилась. Вместе с тем при равных значениях расчетной СКФ в начале и конце исследования содержание креатинина сыворотки крови в динамике наблюдения достоверно выросло: 93,2 (70,5;172,0) и 89,0 (68,0;146,0) мкмоль/л (р<0,05). Не претерпели ощутимых изменений в динамике наблюдения показатели ИМТ, гемодинамики, красной крови, липидного профиля, калия, натрия, СРБ и общего белка сыворотки крови (табл. 4).
В табл. 5 отражены клинико-лабораторные показатели мужчин, обследованных исходно и в динамике. Из нее видно, что величина ИМТ, показатели систолического и диастолического АД, ЧСС, число эритроцитов, содержания общего ХС, ЛПВП, ЛПНП, калия, натрия и фибриногена крови в конце наблюдения достоверных отклонений не дали (р>0,05). Что касается других параметров, то в динамике исследования отмечалось клинически значимое снижение концентрации Hb и величины суточной протеинурии. Кроме того, достоверно снизились показатели СОЭ: 8,0 (4,0;21,0) и 16,0 (7,5;32,5) мм/ч (р<0,05) и содержания ТГ крови: 1,81 (1,18;2,36) и 2,48 (1,75;3,43) ммоль/л (р<0,05). Ощутимо сократилась также доля пациентов с повышенным содержанием СРБ: 8 (11,7%) и 15 (22,0%) (р<0,05). В то же время произошло существенное повышение концентрации альбумина и общего белка сыворотки крови (p<0,05), а увеличение концентрации креатинина сыворотки крови [115,5 (86,5;259,0) и 114,0 (83,5;174,0) мкмоль/л (р<0,05)] сопровождалось существенным снижением расчетной СКФ: 66,2 (38,6;103,8) и 84,9 (55,2;110,0) мл/мин (р<0,05), и содержания кальция сыворотки крови: 1,16±0,36 и 1,49±0,52 ммоль/л (р<0,05).
Проведенный на следующем этапе исследования сравнительный анализ динамики (через 14 месяцев от начала терапии) антропометрических и гемодинамических показателей у пациентов обеих групп (женщин и мужчин) не обнаружил каких-либо различий (табл. 6). Обращает на себя внимание тот факт, что в группе мужчин отмечалось достоверное снижение показателей СОЭ: 8,0 (4,0;21,0) и 15,0 (8,0;27,0) мм/ч (р<0,05), и концентрации ТГ крови: 1,81 (1,18;2,36) и 2,20 (1,64;3,24) ммоль/л (р<0,05), по сравнению с таковыми в группе женщин. Кроме того, у мужчин в динамике наблюдения средние значения натрия и медиана креатинина сыворотки крови были существенно выше (p>0,05). Напротив, у женщин (как и было в начале исследования) число эритроцитов в периферической крови оказалось достоверно ниже (р<0,05). Примечательно, что в динамике наблюдения медиана и межквартильный диапазон общего ХС, ЛПВП, ЛПНП, содержания калия, кальция, альбумина, общего белка, величины суточной протеинурии и расчетной СКФ между женщинами и мужчинами достоверно не различались (табл. 6). Не было также различий между женщинами и мужчинами в числе пациентов с повышенным содержанием СРБ.
Что касается линейных размеров ЭхоКГ в динамике наблюдения, то КСР ЛЖ был достоверно выше у мужчин по сравнению с женщинами: 3,40±0,49 и 3,22±0,35 см (р=0,023). Статистически значимых изменений в показателях ЛП, КДР ЛЖ, ТМЖП, ЗСЛЖ, ОТС и ФВ ЛЖ, ММЛЖ и ее индексированной величины отмечено не было (табл. 7). Анализ распространенности ГЛЖ между группами в динамике исследования не выявил различий. По-прежнему эксцентрический тип ГЛЖ встречался чаще у женщин, а концентрический тип ГЛЖ – у мужчин (табл. 7). Следует отметить, что в динамике наблюдения у 11,5% женщин развилось концентрическое ремоделирование ЛЖ, чего не отмечалось в группе мужчин.
Для достижения поставленной цели мы изучали ЭхоКГ-индексы и структурную перестройку ЛЖ в каждой группе отдельно. Так, у женщин в динамике наблюдения ТМЖП оказалась достоверно выше: 0,94±0,21 и 0,90±0,20 см (р<0,05) по сравнению с исходными показателями (табл. 8), а размер ЛП и линейные индексы ЛЖ не различались. Разницы по частоте типов структурной модификации ЛЖ, за исключением концентрического ремоделирования, отмечено не было.
В динамике исследования, анализируемые параметры ЭхоКГ (ЛП, КСР, КДР, ЗСЛЖ, ОТС и ФВ ЛЖ) в группе мужчин достоверных различий не дали (табл. 9). Однако к концу обследования ТМЖП оказалась достоверно выше: 0,96±0,16 и 0,92±0,13 см (р<0,05) по сравнению с исходными данными. Прирост ММЛЖ в обсуждаемой группе не достигал статистически значимого порога. Правда, увеличилось число мужчин с ГЛЖ и ее концентрическим типом перестройки.
Принимая во внимание отмеченные выше изменения, нами был проведен корреляционный анализ между ИММЛЖ и клинико-лабораторными предикторами почечной недостаточности. Так, в группе женщин тесная прямая связь выявлена между величиной ИММЛЖ и показателями систолического (r=0,676; р=0,005) и диастолического АД (r=0,651; р=0,005), суточной протеинурии (r=0,317; р=0,043) и обратная взаимосвязь – с расчетной СКФ (r=-0,410; р=0,008). Аналогичные корреляционные сдвиги отмечались также между ИММЛЖ и клинико-лабораторными параметрами у мужчин, за исключением показателя суточной протеинурии (r=0,082; р=0,506).
Обсуждение
Наши данные показали, что исходно в группе женщин достоверно низкие показатели Hb и число эритроцитов в периферической крови уже ассоциировалось с ГЛЖ за счет эксцентрического типа (табл. 1, 3). Во многих работах была показана роль анемии в качестве лабораторного предиктора прогрессирования ХБП и развития эксцентрического типа ГЛЖ [9–11]. По данным отдельных исследователей, анемия развивается на ранних стадиях течения ХБП (С1–С2-стадии) [12]. Так, некорригируемая анемия у больных ХБП способствует формированию гиперкинетического типа кровообращения, характеризующегося увеличением венозного возврата к сердцу и увеличением сердечного выброса и ростом АД [13]. По данным ряда исследований, анемия оказывает неблагоприятное воздействие на прогрессирование ХБП, повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и увеличивает летальность [14, 15]. Наше исследование показало, что у 11,5% женщин к концу наблюдения (табл. 8) развилось концентрическое ремоделирование ЛЖ, чего не отмечалось в начале исследования. Влияние анемии на сердечно-сосудистую систему может быть опосредованно через тканевую гипоксию, симпатическую активацию, снижение почечного кровотока и активацию симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, увеличение объема крови и венозного возврата на фоне повышенной задержки натрия [13]. Важно, что в динамике исследования как у женщин, так и у мужчин мы наблюдали статистически значимое уменьшение содержания кальция сыворотки в крови (табл. 4, 5). Сравнительный анализ в конце наблюдения между женщинами и мужчинами продемонстрировал достоверные различия по уровню натрия сыворотки в крови (табл. 6). Так, среднее значение уровня натрия оказалось существенно выше у мужчин. Полагают, что на начальном этапе сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП развитие ГЛЖ рассматривается как компенсаторная реакция на увеличение объемной нагрузки на сердце. Установлено, что при ХБП в присутствии анемии часто выявляется эксцентрический тип ГЛЖ, что и подтверждает наши данные. Кроме того, у исследуемых женщин в динамике наблюдения, с одной стороны, достоверно выросла концентрация креатинина сыворотки в крови, с другой – произошло увеличение ТМЖП. Полученные данные полностью согласуются с результатами ранее проведенных исследований, где наличие анемии также было связано с риском заместительной почечной терапии [16, 17]. В частности, в исследовании RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) установлено, что исходный уровень Hb является независимым предиктором удвоения креатинина в крови у лиц с ХБП диабетической этиологии [18]. Напротив, терапия почечной анемии с использованием эритропоэтина способствует замедлению прогрессирования ХБП и развития ГЛЖ [19, 20].
Помимо анемии существуют и другие факторы риска прогрессирования ХБП и структурных изменений ЛЖ, к которым относят артериальную гипертензию [5]. Непрерывный характер связи между АД и кардионефро- и цереброваскулярными событиями в общей популяции продемонстрировано в серии клинико-эпидемиологических трайлах [21, 22]. Стоит отметить, что в нашем исследовании в группе мужчин клинически значимое повышение АД (исходно) сопровождалось ростом частоты концентрического типа ГЛЖ, тогда как у женщин появление эксцентрической ГЛЖ ассоциировалось с анемическим синдромом (табл. 1, 3, 7, 8). Вместе с тем к концу наблюдения в группе мужчин медиана и межквартильные показатели креатинина сыворотки в крови были достоверно выше, а величина СКФ существенно ниже по сравнению с исходными данными (табл. 5). Артериальная гипертензия как независимый фактор риска и прогрессирования ХБП признается всеми медицинскими сообществами. Обсуждая значение неиммунных факторов, ассоцированных с прогрессией ХБП, хочется отметить роль протеинурии. В более ранних наблюдательных исследованиях показано, что протеинурия является важным фактором прогрессирования ХБП вне зависимости от уровня АД [23]. В исследовании GISEN (Gmppo Italianodi Studi Epidemiologici in Nefrologia) 1998 r. было четко продемонстрировано, что темпы падения СКФ значимо коррелировали с величиной протеинурии независимо от природы заболевания или уровня АД. У пациентов с более высоким уровнем исходной протеинурии отмечалось быстрое падение функции почек, и у 32,5% пациентов развивалось прогрессирование заболевания почек. Авторы пришли к заключению, что протеинурия является независимым фактором прогрессирования заболеваний почек [24].
Негативное действие протеинурии на канальцы почек продемонстрировано в нескольких исследованиях, которые показали, что степень нарушения функции периканальцевых фибробластов определяет величину уменьшения продукции эритропоэтина до замедления СКФ [25]. Проксимальные канальцевые клетки реабсорбируют белки, присутствующие в канальцевой жидкости, которые в свою очередь оказывают патологическое воздействие на канальцы [26–28].
Изучая результаты корреляционного анализа с включением в модель ИММЛЖ и факторов, влияющих на ее величину, мы обнаружили, что в обеих группах тесная прямая связь выявлена между величиной ИММЛЖ и уровнем систолического (r=0,676; р=0,005) и диастолического (r=0,651; р=0,005) АД, обратная взаимосвязь – с расчетной СКФ (r=-0,410; р=0,008). Справедливости ради следует отметить, что в группе женщин удалось продемонстрировать положительную связь между величиной ИММЛЖ и уровнем протеинурии (r=0,317; р=0,043). Это дает основание полагать, что величина суточной экскреции белка с мочой более тесно связана со структурной перестройкой у женщин.
Заключение
В динамике наблюдения у женщин достоверно снизились показатели СОЭ, концентрации фибриногена, кальция крови и величины суточной протеинурии, что сопровождалось увеличением содержания альбумина и креатинина сыворотки в крови. У мужчин к концу наблюдения существенно снизились показатели СОЭ и уровня ТГ в крови с одновременным ростом концентрации альбумина и общего белка сыворотки крови. Сократилась доля пациентов с повышенным содержанием СРБ. К концу наблюдения регистрировалась тенденция к снижению концентрации Hb в крови и величины суточной протеинурии. В динамике у мужчин выросла концентрация креатинина сыворотки в крови, что сопровождалось снижением рСКФ.
При сравнительном анализе данных динамики исследования между группами показатели СОЭ и концентрации ТГ в крови у мужчин оказались достоверно ниже, а среднее значение натрия и медиана креатинина сыворотки в крови были существенно выше по сравнению с женщинами.
На ЭхоКГ в динамике наблюдения КСР ЛЖ оказался достоверно выше у мужчин по сравнению с женщинами. В динамике наблюдения как у женщин, так и у мужчин достоверно выросла ТМЖП по сравнению с исходными показателями.
К тому же у 11,5% женщин развилось концентрическое ремоделирование ЛЖ.
В обеих группах выявлялась статистически значимая взаимосвязь величины ИММЛЖ с уровнем систолического, диастолического АД и обратная взаимосвязь – с рСКФ.
