Введение
Анемия является одним из основных осложнений уремии. Ее наличие у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) не только снижает качество жизни, но и ускоряет потерю функции почек [1], служит независимым фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), повышает общую смертность пациентов [2]. Частота анемии возрастает по мере прогрессии заболевания: 17,4%; 50,3; 53,4% среди пациентов с ХБП-С3, -С4 и -С5 соответственно [3].
В течение десятилетий фармацевтическими методами лечения анемии у пациентов с ХБП оставались препараты железа, эритропоэз-стимулирующие агенты (ЭСА) и гемотрансфузии. Все они были не свободны от осложнений, временами очень тяжелых. Поиски баланса между пользой и риском при лечении анемии у пациентов с ХБП приобрели важное значение.
Анемия при ХБП имеет многофакторный генез, включающий нарушение метаболизма железа, дефицит эритропоэтина (ЭПО), персистирующее воспаление и оксидативный стресс, дисфункцию каскада процессов, обеспечивающих образование эритроцитов, уменьшение продолжительности жизни эритроцитов в уремическом окружении, хронические кровопотери, инфекции и белково-энергетическую недостаточность [4, 5]. Но основной причиной ренальной анемии (по сравнению с остальными факторами) является нарушение синтеза ЭПО. Синтез ЭПО в почках осуществляется в перитубулярных интерстициальных фибробластах. Интенсивность синтеза меняется в зависимости от системного напряжения кислорода в тканях и уровня фактора, индуцируемого гипоксией-1 (HIF-1) [6]. Кроме того, в условиях уремии возникает дисфункция интерстициальных фибробластов с последующей трансдифференциацией в миофибробласты, что приводит к снижению продукции ЭПО и прогрессированию анемии [7, 8]. HIF представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц: HIF-α и HIF-β. HIF-β экспрессируется в ядрах клеток постоянно независимо от оксигенации (и может участвовать также в процессах, не имеющих отношения к гипоксии), тогда как экспрессия HIF-α зависит от концентрации кислорода и связана только с процессами ответа организма на гипоксию. Существует три изоформы HIF α: HIF-1α, HIF-2α и HIF-3α. Экспрессия мРНК HIF-1α присутствует в клетках практически всех тканей, мРНК HIF-2α экспрессирована преимущественно в тканях мозга, легких, сердца и почек, является необходимой для стимуляции гена ЭПО в почках и печени (основных эритропоэтических органах). Ткани, экспрессирующие мРНК HIF-3α, и ее роль в организме пока не известны [9]. В нормоксических условиях HIF-α непрерывно продуцируется и так же непрерывно гидроксилируется пролилгидроксилазами (PHD), чему способствует связывание с белком фон Хиппеля–Линдау (Von Hippel–Lindau [VHL]). Комплекс HIF-α и VHL подвергается убиквитинированию и далее – деградации в протеасоме S26. Активность PHD зависит от уровня О2, являющегося ее косубстратом. При недостатке кислорода (гипоксии) отсутствие косубстрата O2 ингибирует активность PHD, в результате чего повышается (стабилизируется) уровень HIF-α [10, 11]. HIF-α связывается в ядре с HIF-β [12]. Гетеродимерный комплекс HIF-α/HIF-β затем присоединяется к определенным сегментам ДНК, активируя транскрипцию генов, позволяющих организму адаптироваться к условиям гипоксии. Регуляция HIF-сигнального пути в условиях нормоксии и механизм действия роксадустата представлены на рис. 1. В число активируемых HIF-1 входят и гены, связанные с синтезом ЭПО и обменом железа [13]. Степень активирования чувствительных к гетеродимеру HIF-1 генов зависит от присоединения к нему корегуляторных молекул, таких, как CREB-связывающий протеин/р300, и других, усиливающих связь гетеродимера с соответствующим доменом ДНК. Кроме того, активируется ген индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), которая необходима для улучшения кислородного тканевого гомеостаза, энергетического метаболизма, эффективного противостояния индуцированному гипоксией стрессу и играет существенную роль в развитии ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Дополнительно индуцируется ген фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), стимулирующий ангиогенез, гены ферментов гликолиза (альдолазы, лактатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.), участвующие в процессах энергетического обмена, гены, регулирующие сосудистый тонус, липогенез, дифференцировку лимфоцитов и многие другие [14–17]. Повышение синтеза и циркуляции ЭПО увеличивает его связывание с рецептором (EPOR) на предшественниках эритроцитов в костном мозге, вызывая их ускоренную дифференцировку и увеличение массы зрелых эритроцитов. Открытие важной роли HIF в продукции ЭПО позволило разработать новый подход к лечению анемии в виде манипулирования уровнем HIF с помощью ингибитора пролилгидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (HIF-PHI). Роксадустат – первый препарат из класса HIF-PHI, одобренный к клиническому применению в РФ в 2022 г. Обычно препарат назначается в дозе 50–70 мг 3 раза в неделю, в дальнейшем она может варьироваться в зависимости от динамики изменения/поддержания целевого уровня гемоглобина, но не превышать 3,0 мг/кг [18].
Из-за множества вовлеченных сигнальных путей в системе регулирования HIF роксадустат может оказывать влияние на различные биологические и физиологические процессы. Установленные и предполагаемые положительные и отрицательные эффекты роксадустата в отношение различных органов и систем организма представлены в таблице.
Эффективность и безопасность роксадустата в лечении ренальной анемии
DOLOMITES – первое крупное исследование III фазы, в котором сравнивали эффективность, безопасность и переносимость роксадустата с таковыми у дарбэпоэтина альфа (ДА) при лечении анемии у пациентов с додиализной ХБП (ДДХБП). Исследование проводилось с марта 2014 по июнь 2018 г. в 200 центрах Европы, продолжительность составила 104 недели. Критерием включения был уровень гемоглобина ниже 10,5 г/дл. Пациенты рандомизировались в группы лечения роксадустатом и ДА в соотношении 1:1. Роксадустат пациенты принимали перорально независимо от приема пищи трижды в неделю, дарбэпоэтин вводился подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели. Начальные дозы роксадустата и дарэпоэтина определялись согласно инструкции с учетом веса пациентов. В дальнейшем доза ДА корректировалась в зависимости от темпа изменения уровня гемоглобина по стандартным общепринятым для ЭСА правилам, а доза роксадустата – по правилам, выработанным для протокола исследования. Целевым уровнем гемоглобина был интервал от 10 до 12 г/дл.
Конечной точкой эффективности считалось достижение уровня гемоглобина ≥11 г/дл и увеличение гемоглобина по сравнению с исходным на 1 г/дл, если исходный уровень был >8 г/дл, и на 2 г/дл, если исходный уровень был ≤8 г/дл в течение первых 24 недель исследования. Безопасность оценивалась по регистрации всех нежелательных явлений (НЯ), включая «основные (большие) сердечно-сосудистые события» (английская аббревиатура – МАСЕ: Major Adverse Cardiac Events), в которые входят острый инфаркт миокарда (ОИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), смерть от любых причин и МАСЕ+, в которую входит помимо событий, перечисленных для МАСЕ, еще госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности. Двухлетний период терапии завершили 424 пациента (215 в группе роксадустата, 209 в группе ДА) из 616 включенных в исследование. По результатам исследования роксадустат не уступал ДА в отношении достижения ответа со стороны гемоглобина (Hb) в течение первых 24 недель (89,5% пациентов в группе роксадустата по сравнению с 78,0% в группе ДА), средние уровни гемоглобина к концу исследования также достоверно не различались по группам, но время до достижения первого ответа со стороны Hb было короче в группе роксадустата. Сходным образом отсутствовали различия между группами лечения во времени до первого применения резервной терапии, определяемой как переливание эритроцитов у всех пациентов или применение ДА у пациентов, получавших роксадустат. Было продемонстрировано превосходство роксадустата над ДА в отношении снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) от исходного значения до значений на неделях 12–28 и более низкой частоты первого применения внутривенных препаратов железа в течение периода с 1-й по 36-ю неделю. Частота НЯ была сопоставимой между группами роксадустата (91,6 %) и ДА (92,5%), тогда как НЯ, приводившие к отмене лечения, встречались чаще в группе роксадустата (7,7 по сравнению с 3,8%). В отношении МАСЕ и МАСЕ+ роксадустат продемонстрировал более благоприятный профиль, но достоверность преимущества была недостаточной [19].
Крупные сравнительные исследования III фазы лечения ренальной анемии роксадустатом и традиционными ЭСА (альфа-эпоэтин, дарбэпоэтин) пациентов с ХБП-С5Д проводились в течение 2014–2018 гг. В 2021 г. был опубликован сводный анализ 4 исследований со сходными протоколами (PYRENEES, HIMALAYAS, SIERRAS и ROCKIES), суммарно включивший 4714 пациентов (роксадустат n=2354, ЭСА n=2360), оценивавший как эффективность, так и безопасность сравниваемых препаратов. Конечными точками эффективности были: 1) изменения уровня гемоглобина от исходного до зафиксированного в период с 28-й по 36-ю неделю исследования; 2) процент пациентов, ответивших на терапию; 3) степень снижения ЛПНП к 12–24-й неделе исследования. Эти конечные точки оценивались как в целом по популяции включенных диализных пациентов, так и в подгруппах, сформированных по признаку длительности пребывания на диализе (инцидентный диализ – с 1-го по 4-й месяц от начала заместительной терапии и поддерживающий диализ более 4 месяцев). Дополнительно учитывался такой показатель, как потребность в препаратах железа (оценивались средние дозы внутривенного железа в различных группах за время исследования и число пациентов, не требовавших терапии препаратами железа). Конечными точками оценки безопасности были: 1) время до наступления суммарного показателя МАСЕ; 2) время до наступления суммарного показателя MACE+. Оценка производилась в течение всего времени терапии плюс 7 дней с момента последнего введения препарата исследования. Время до наступления события дополнительно оценивалось в отношении отдельно каждого компонента МАСЕ и МАСЕ+. Кроме того, учитывали смертность, связанную со злокачественными новообразованиями, с использованием для этого отношение числа случаев ко времени терапии. В целом фиксировали все НЯ. Мета-анализ продемонстрировал равное влияние на изменение уровня гемоглобина роксадустата и ЭСА как в целом по популяции диализных пациентов, так и в подгруппах инцидентного и поддерживающего диализов. Процент пациентов, ответивших на лечение, был сходным в группах роксадустата и ЭСА. Влияние роксадустата на липидный профиль было более благоприятным. Кроме того, количество введений железа из расчета на пациенто/года было меньше на фоне терапии роксадустатом, а число пациентов, которым не требовалась терапия препаратами железа, – больше, чем в группе ЭСА (5,31 против 9,64 и 63,5% против 48,2% соответственно). Исходные дозы роксадустата и ЭСА снижались в процессе терапии в группе инцидентного диализа, а у пациентов на поддерживающем диализе доза роксадустата не менялась на протяжении исследования, в то время как доза ЭСА возрастала к концу исследования. По конечным точкам безопасности (время до МАСЕ и МАСЕ+) роксадустат не отличался от ЭСА. Также и смертность, связанная с онкозаболеваниями, не различалась по группам. Такие НЯ, как тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей, были нечастыми и не различались по группам, но тромбоз артериовенозной фистулы, артериальная гипертензия (АГ) и диспептические явления чаще встречались в группе роксадустата. Основным выводом мета-анализа было то, что роксадустат является сопоставимым с ЭСА по эффективности и СС безопасности препаратом для лечения ренальной анемии у пациентов на диализе. Уменьшение потребности в восполнении железа и снижении ЛПНП у пациентов, получающих роксадустат, можно считать дополнительным положительным эффектом от препарата [20].
Несколько иной сводный анализ четырех исследований был произведен J. Barratt и соавт. для оценки безопасности роксадустата по сравнению с ЭПО [21]. В него вошли также популяции пациентов из исследований HIMALAYAS, SIERRAS, ROCKIES и DOLOMITES (вместо PYRENEES). В связи с этим исследуемая популяция включала пациентов ДДХБП (преимущественно ХБП-С4 и -С5) и на инцидентном диализе (в течение первого года после начала гемодиализа). Пациенты на программном гемодиализе (ПГД) из исследований HIMALAYAS, SIERRAS и ROCKIES в статистический анализ не включались. Конечными точками были время до регистрации MACE и МАСЕ+, а также НЯ, связанные с приемом препарата, которые фиксировались с момента приема первой дозы препарата по окончание периода в 28 дней после приема последней дозы. В группе роксадустата были 1083 пациента, в группе ЭСА – 1059. Анализ показал, что роксадустат не увеличивает риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) или смерти от любых причин; более того, число ССО было меньше в группе роксадустата (74 против 99). Количество НЯ, зависимых от препарата, было несколько больше в группе роксадустата, чем в группе ЭСА (13,8 против 10,3%). Роксадустат чаще становился причиной отказа от продолжения лечения в связи с развитием НЯ (1,6 против 0,3%). Наибольшая разница среди НЯ, связанных с приемом препарата, была отмечена между роксадустатом и ЭСА в отношении тромбоза артериовенозной фистулы (3,3 против 1,9%) и диареи (7,1 против 4,9%). Однако, поскольку оценить степень созревания фистулы, время начала ее использования и технические варианты использования в группх не представляется возможным, данные по увеличению частоты тромбозов фистулы в группе роксадустата следует интерпретировать с осторожностью. Частота достижения терминальной ХБП у додиализных пациентов, а также развития пневмонии в общей популяции додиализных и диализных пациентов не различалась по группам роксадустата и ЭСА.
Сводный анализ трех исследований (ANDES, ALPS и OLYMPUS) терапии ренальной анемии (исходный гемоглобин <10 г/дл) у пациентов с ДДХБП (СКФ <60 мл/мин; средняя СКФ – 20 мл/мин) роксадустатом по сравнению с плацебо включал суммарно 4277 пациентов (роксадустат, n=2391, плацебо, n=1886). Все исследования проводились по протоколу intention-to-treat, что предполагает наиболее высокий уровень доверия к достоверности полученных результатов. Первичными конечными точками эффективности были: 1) изменение уровня гемоглобина по сравнению с исходным в период с 28-й по 52-ю неделю исследования; 2) доля пациентов, достигших ответа со стороны уровня гемоглобина на двух визитах подряд в течение первых 24 недель лечения. Оценивались также потребность в восполнении железа и доля пациентов, нуждавшихся в гемотрансфузиях или резервной терапии. Оценка безопасности включала сердечно-сосудистую и общую безопасность. Первичной конечной точкой сердечно-сосудистой безопасности было время до первого сердечно-сосудистого события, входящего в группу MACE. Ключевой вторичной составной конечной точкой безопасности было время до первого события MACE+. Оценка общей безопасности подразумевала регистрацию всех НЯ и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) на протяжение всего исследования плюс 28 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Роксадустат продемонстрировал превосходство над плацебо по всем первичным конечным точкам эффективности. Процент пациентов с уровнем гемоглобина более 10 г/дл в группе роксадустата составил 73 в период с 28-й по 36-ю неделю исследования по сравнению с 19% в группе плацебо. Доля ответивших на терапию роксадустатом достигла 92% к 52-й неделе исследования. Резервная терапия потребовалась 9% пациентов в группе роксадустата и 31% пациентов в группе плацебо в течение 52 недель исследования. Разницы в безопасности по первичным конечным точкам (время наступления MACE, MACE+ и смерти от любых причин) между группами роксадустата и плацебо выявлено не было. Частота возникших во время лечения НЯ и СНЯ, отнесенных к системно-органному классу новообразований, в обеих группах была сходной (2,5 явления на 100 пациенто-лет в обеих группах; 1,1 и 1,3 явления на 100 пациенто-лет в группах роксадустата и плацебо соответственно). В группе роксадустата незначительно чаще встречались троботические осложнения и АГ, чем в группе плацебо. Полученные данные в представленном сводном анализе трех крупных сравнительных исследований показали превосходство роксадустата над плацебо в лечении ренальной анемии на додиализном этапе при схожем с плацебо уровне сердечно-сосудистой и общей безопасности [22].
Помимо взгляда врача или исследователя на клиническую целесообразность применения того или иного препарата существует еще и взгляд пациента. При выборе препарата для лечения анемии для пациента имеют значение такие его характеристики, как режим введения (пероральный или парентеральный), необходимость посторонней помощи для приема препарата (частота посещения медучреждения), условия хранения препарата (строгий температурный режим или отсутствие такового), риск развития нежелательных явлений, эффективность в отношении достижения благоприятных лабораторных и клинических результатов. В исследовании А.F. Alexandre и соавт. [23] был проведен опрос пациентов с ДДХБП, получавших терапию по поводу ренальной анемии, с целью выяснить их предпочтения в отношении применяемых препаратов. Онлайн-опросу были подвергнуты 200 пациентов. В опросник включили такие характеристики препарата, как способ и частота применения, необходимость сопутствующего применения препаратов железа, риск желудочно-кишечных побочных эффектов, риск больших СС событий, уровень жизненных сил (согласно оценке пункта Vitality [«Жизненные силы»], индекса здоровья SF-6D). По результатам опроса было сделано cледующее заключение: пациенты предпочитают пероральный способ приема парентеральному и даже готовы согласиться на некоторое увеличение рисков развития НЯ со стороны ЖКТ (на 12%) и развития СС осложнений (на 5%) ради перехода на более удобный пероральный режим приема препарата. Вторым наиболее важным для пациентов был потенциал препарата в увеличении жизненных сил (снижение утомляемости, повышение работоспособности и переносимости физических нагрузок). Ради достижения более высокого результата по этому показателю пациенты также готовы были к некоторому увеличению побочных эффектов (со стороны ЖКТ на 20%). С учетом результатов этого исследования крайне важно обеспечить, чтобы обсуждение пользы и риска препарата для лечения анемии включало эти неклинические характеристики, значимые для пациентов.
Интересен опыт переключения на терапию роксадустатом 5 пациентов после трансплантации почек с хорошо функцио-нирующим трансплантатом, получавших по поводу анемии пигелированный бета-эритропоэтин [24]. Хотя дозы роксадустата при переключении соответствовали рекомендованным в инструкции, у пациента, который имел более высокие исходные цифры Hb (>12 г/дл) и получал препараты железа, через месяц развился «овершут» (зашкаливание) уровня Hb: увеличение более чем на 3 г/дл, что потребовало отмены роксадустата. Hb у пациентов с исходным уровнем в целевом интервале через месяц приема роксадустата выходил за верхнюю границу этого интервала, что требовало снижения дозы препарата. У всех пациентов на фоне приема роксадустата снижался уровень ферритина, что свидетельствует о более эффективном использовании запасов железа вследствие снижения продукции гепсидина. Авторы делают вывод: пациентам, принимающим препараты железа и/или имеющим изначально достаточно высокий уровень Hb, целесообразно начинать терапию роксадустатом с малых доз (меньших по сравнению с рекомендуемыми) для большей безопасности терапии.
Таким образом, сводные и мета-анализы эффективности и безопасности роксадустата в лечении анемии показали его безусловное превосходство над плацебо и равнозначность традиционным ЭСА.
Эффективность и безопасность роксадустата у пациентов с сахарным диабетом (СД)
Согласно данным Атласа Диабета Международной диабетической федерации (IDF) за 2021 г., сахарным диабетом страдают 537 млн человек среди взрослого населения планеты [25]. Не удивительно, что диабетическая болезнь почек (ДБП) стала в последние годы одной из ведущих причин терминальной ХБП [26]. По сравнению с ХБП другого генеза ренальная анемия при ДБП отличается более высокой частотой с более ранним началом и большей тяжестью проявлений [27]. Частота возникновения ренальной анемии при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ≤60 мл/мин значительно выше у пациентов с ДБП (68,0% при ДБП против 56,6% при гипертонической нефропатии и 46,1% при хронический гломерулонефрите), согласно данным мультицентрового кросс-секционного исследования [28]. Кроме того, анемия и дефицит эритропоэтина могут возникать на ранней стадии ДБП, тогда как при других заболеваниях почек с аналогичным уровнем почечной дисфункции анемии не наблюдается [29].
У пациентов с ДБП обычно развивается более тяжелая форма анемии, чем у пациентов с не-ДБП [30]. В исследовании ренальной анемии, включившем 106 участников с ДБП и 100 участников с ХБП без СД, было продемонстрировано, что при ХБП-С3 и -С4 уровни гемоглобина были ниже у пациентов с ДБП [31]. В опубликованном апостериорном анализе исследования PROMPT терапия эпоэтином альфа в дозе 10 тыс. МЕ/нед. позволила достигать уровня гемоглобина более 110 г/л 96,5% пациентов в группе с ХБП без СД и только 90,2% пациентов с ХБП и СД [32].
С учетом распространенности СД и ДБП, частоты развития и трудностией терапии ренальной анемии у пациентов с СД появление роксадустата стимулировало проведение исследований его эффективности и безопасности в этой популяции пациентов.
В апостериорном анализе японских авторов [33] сравнивали влияние роксадустата на основные лабораторные параметры при лечении ренальной анемии у пациентов с СД и без него на додиализном этапе. Суммарно в анализ был включен 201 пациент из проведенного ранее сравнительного исследования роксадустата и α-эритропоэтина (105 с СД и 96 без СД), получавший роксадустат (в группе сравнения и группе контроля) [34]. Конечными точками были гематологические показатели (Hb, соотношение ретикулоцитов и эритроцитов, средний объем эритроцитов [MCV] и среднее содержание гемоглобина в эритроците [MCH]), связанные с обменом железа (ферритин, общая железосвязывающая способность [ОЖСС], трансферрин, церулоплазмин и гепсидин), метаболические (HbA1c, гликированный альбумин, общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности [Х-ЛПНП] и холестерин липопротеинов высокой плотности [Х-ЛПВП]) и почечные (рСКФ) параметры до 52-й недели. Значимых различий во влиянии на эти параметры роксадустата между группами отмечено не было, за исключением более низких значений МСV и MCH у пациентов с СД, что, впрочем, не повлияло на уровень Hb, который не отличался от такового в группе без СД. В обеих группах зафиксировано снижение уровня гепсидина, которое отразилось и на параметрах обмена железа (снизился уровень ферритина на фоне увеличения ОЖСС и трансферрина). У пациентов как с СД, так и без СД улучшался липидный профиль: значительно снижался уровень ЛПНП и минимально – ЛПВП, в результате чего коэффициент атерогенности уменьшался. Следует отметить, что снижение ЛПНП в группе с СД было несколько более выраженным, хотя и не достигло статистической достоверности.
В исследовании L. Zhang и соавт. [35] сравнивали эффективность терапии роксадустатом и ЭСА у пациентов с ДБП. Последняя определялась как наличие соотношения альбумин/креатинин мочи >30 мг/г и рСКФ <60 мл/мин у пациентов с СД. В группы пациентов, получавших роксадустат и ЭСА, было включено по 61 пациенту, не различавшихся по возрасту, гендерному соотношению, индексу массы тела (ИМТ), уровням альбумина и креатинина сыворотки. Исходный средний уровень Hb также не различался: 81,05 г/л в группе роксадустата и 80,75 г/л в группе ЭСА (р=0,888). Конечными точками были разница между исходным и конечным Hb и ответ на терапию (процент пациентов, у которых разница исходного и конечного уровней Hb была >10 г/л к концу 3-го месяца терапии), также учитывался процент пациентов, достигших уровня Hb >110 г/л. Способность повышать уровень Hb в течение 3-месячного периода была аналогичной в группах роксадустата и ЭСА, однако ответ на терапию был выше в группе роксадустата (78,7 против 54,1%). Логистический регрессионный анализ показал, что частота ответа по Hb при применении роксадустата была в 3,3 раза выше, чем у ЭСА. При анализе подгрупп (с повышенным уровнем С-реактивного белка [СРБ] или паратиреоидного гормона [ПТГ], низким уровнем альбумина) показано, что роксадустат более эффективен для таких пациентов.
В небольшом по количеству участников исследовании Н. Ito и соавт. [36] оценивались эффективность и порядок используемых доз роксадустата пациентами с додиализной ХБП с/без СД 1-го и 2-го типов. В отличие от большинства исследований 3-й фазы роксадустата лечение назначалось пациентам с более высокими уровнями Нb (≥110 против ≥100 г/л), поскольку пациенты переключались на роксадустат с предшествовавшей стабильной терапии ЭСА. Целевой интервал Hb также был более высоким (110L 130 г/л в отличие от 110–120 г/л в исследованиях III фазы), что было продиктовано рекомендуемыми параметрами в национальных японских руководствах по лечению анемии при ХБП. Исследователи обратили внимание на более высокий ИМТ у пациентов группы с СД, что, по их мнению, могло оказаться причиной более высоких доз роксадустата на 3-м и 6-м месяцах исследования, требуемых для поддержания Hb в целевом интервале. В то время, как дозы роксадустата уменьшались по мере увеличения времени терапии у пациентов без СД, в группе с СД дозы увеличивались. Таким образом, несмотря на отсутствие статистически достоверной разницы между дозами роксадустата в группах с СД и без СД, разница между начальными и конечными дозами роксадустата в каждой группе была достоверной. Авторы делают вывод: для пациентов с ДДХБП и СД целесообразно при выборе дозы роксадустата принимать во внимание ИМТ пациента.
Помимо анемии СД сопровождается и другими осложнениями, которые с учетом распространенности СД становятся практически ведущей причиной смерти в мире. Клинические наблюдения показываю, что через 10 лет от начала заболевания от 30 до 40% пациентов имеют хотя бы одно осложнение (кардиомиопатия, нефропатия, ретинопатия, нейропатия, диабетическая стопа), которое уже не поддается обратному развитию ни при каких вариантах терапии. Гипоксическое состояние и ингибирование экспрессии HIF-1α являются одними из главных факторов в развитии нарушенного потребления глюкозы и инсулинорезистентности кардиомиоцитов у пациентов с СД [37]. Диабетическая кардиомиопатия (ДКМП) описывается как миокардиальная дисфункция в присутствии СД и отсутствии заболевания коронарных артерий, сердечных клапанов и других общепринятых факторов риска патологии миокарда (например, АГ, дислипидемии, алкоголизма) [38]. Известно, что ДКМП связана с нарушением энергетического метаболизма, оксидативным стрессом, апоптозом и воспалением кардиомиоцитов, которые неизбежно приводят к диастолической и систолической дисфункциям миокарда левого желудочка [39]. В норме сердце поглощает огромное количество энергии и использует различные субстраты для производства АТФ. 70% общей энергии поступают в процессе митохондриального окислительного фосфорилирования жирных кислот, большая часть оставшихся процентов – при окислении глюкозы [40]. При СД активность белка транспортера глюкозы-4 (GLUT4) снижена, соответственно, поступление глюкозы в кардиомиоциты также снижено, что приводит к нарушению энергетического баланса. В то же время β-окисление жиров повышается, триглицериды и свободные жирные кислоты и их недоокисленные метаболиты аккумулируются в кардиомио-цитах, провоцируя липотоксический стресс, в результате чего повышается потребление кислорода и продукция активных форм кислорода (АФК) в миокарде. Итогом этих процессов становится развитие ДКМП и ХСН [41, 42]. HIF-1α стимулирует быстрый рост колатералей в миокарде за счет индукции VEGF, что позволяет выживать кардиомиоцитам после ишемического приступа и в условиях ХСН [43]. В экспериментальном исследовании показано, что роксадустат защищает миокард посредством активации HIF-1α и увеличения гликолиза [44]. В другой экспериментальной работе роксадустат заметно снижал АГ и нивелировал органное повреждение, стабилизируя HIF-1α с последующим снижением оксидативного стресса [45]. Роксадустат также продемонстрировал миокардиопротективный эффект на модели инфаркта миокарда [46]. Механизм промотирования ангиогенеза посредством стабилизации HIF-1α и последующей активации VEGF/VEGFR2 сигнального пути был задействован в эффективном заживлении ран при терапии роксадустатом мышей с моделью СД. В то же время активация VEGF может представлять опасность в отношении усугубления диабетической ретинопатии, которая носит пролиферативный характер с развитием на определенном этапе неоваскуляризации и в лечении которой применяют как раз анти-VEGF-моноклональные антитела [47].
Клинический опыт применения роксадустата в лечении ренальной анемии у пациентов с СД позволяет рекомендовать его в качестве надежного эффективного средства нормализации уровня Hb, улучшения обмена железа и липидного профиля у этих пациентов. Уточнение возможностей роксадустата в отношении благоприятного воздействия на некоторые осложнения СД требует дальнейших экспериментальных и клинических исследований.
Влияние роксадустата на обмен железа у пациентов с ренальной анемией
Помимо снижения продукции эритропоэтина важным фактором в патогенезе ренальной анемии является дефицит железа. Около 70–80% железа используются для синтеза Hb, поэтому продукция эритроцитов и метаболизм железа тесно взаимосвязаны [48]. Как известно, железо абсорбируется в 12-перстной кишке и связывается с сывороточным трансферрином. Далее железо транспортируется в печень и селезенку, чтобы связаться с ферритином для создания запасов [49], или в костный мозг для синтеза Hb в эритроцитах. Регулирующий обмен железа гормон гепсидин влияет на всасывание железа в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и высвобождение его из макрофагов и гепатоцитов, где железо депонировано в виде комплекса с ферритином. Ферропортин распределяет железо между тканями, поддерживая абсорбцию железа [50]. Перегрузка железом и воспаление повышают синтез гепсидина [51)], в то время как дефицит железа, гипоксия, кровопотеря и стимуляция эритропоэза понижают его уровень. Низкий уровень гепсидина плазмы позволяет извлекать железо из запасов и использовать его в процессе эритропоэза. Высокий уровень геписдина препятствует утилизации железа и ведет к ограничению эритропоэза и повышению смертности [52]. Показано, что гепсидин является предиктором прогрессирования заболевания и смертности пациентов с ХБП [53]. Железо необходимо не только для синтеза Hb, но и для дифференциации эритробластов в ретикулоциты. Действительно дефицит или недостаточность железа в организме является основной причиной резистентности к действию ЭСА. Как уже упоминалось, HIF действует как главный регулятор эритропоэза путем контроля не только экспрессии генов, кодирующих ЭПО и его рецептор, но и множества генов, которые регулируют всасывание, транспортировку, высвобождение из внутренних запасов и использование костным мозгом железа, необходимого для синтеза Hb [54]. Изоформа HIF-1 индуцирует экспрессию трансферрина, рецептора трансферрина-1 и церулоплазмина, улучшая утилизацию железа, тогда как HIF-2 регулирует двухвалентный металлрегуляторный белок-1 и дуоденальный цитохром-b и восстанавливает ион трехвалентного железа до двухвалентного для поглощения клетками кишечника [55]. Согласно международным и национальным клиническим рекомендациям по лечению анемии, уровень ферритина и процент насыщения трансферрина (TSAT) являются основными показателями оценки обмена железа [56]. Снижение TSAT ≤20% при достаточно высоком уровне ферритина является признаком функционального дефицита железа, который развивается вследствие сверхфизиологичной скорости образования эритроцитов, характерной для стимулирования эритропоэза различными ЭСА. В результате снижается количество железа, связанного с трансферрином, используемого для инкорпорации в Hb. Однако другие факторы при оценке метаболизма железа, такие как время взятия пробы после восполнения запасов железа, тип и доза вводимого препарата железа, воспаление, мальнутриция, хронические заболевания, могут влиять на TSAT, путая интерпретацию. Поэтому, хотя лабораторные маркеры, при которых показано начинать восполнение железа, близки в различных международных и отечественных клинических рекомендациях, но в реальной клинической практике решение чаще принимается исходя из индивидуальных особенностей пациента с учетом того, что высокий уровень ферритина может быть следствием не связанных с обменом железа факторов, таких как активное воспаление, преклонный возраст, диабет, неалкогольный стеатоз, ожирение и др. ]57]. В отсутствие перечисленных факторов вслед за стимуляцией эритропоэза у пациентов с ХБП уровень ферритина должен быстро снижаться, показывая мобилизацию запасов железа для поддержания скорости эритропоэза.
Влияние роксадустата на метаболизм железа обобщено в мета-анализе Yan-Pei Hou и соавт. [58]. В мета-анализ включено 12 РКИ, отвечающих требованиям Кокрановского сотрудничества, опубликованных с 2015 по 2021 г. с суммарной популяцией 4976 пациентов с ХБП-С3–С5Д, получавших роксадустат и эритропоэтины или плацебо. В группах, получавших роксадустат, повышение Hb, трансферрина и насыщения трансферина (TSAT) было достоверно больше, чем в группах, получавших ЭСА.
В дополнение: на фоне терапии роксадустатом снижался уровень гепсидина и ферритина. Снижение гепсидина подтверждает, что роксадустат повышает всасывание железа и мобилизацию его из депо. Отмечена разница влияния роксадустата на показатели обмена железа в подгруппах пациентов с ДДХБП и на диализе. У пациентов с ДДХБП степень снижения гепсидина и повышения трансферрина была большей, что, возможно, связано с наличием остаточной функции почек. Количество НЯ и СНЯ в группе роксадустата было незначительно выше (на 3 и 8% соответственно), чем в группе сравнения (ЭСА и плацебо). В исследовании P.E. Pergola и соавт. [59], также посвященном изучению влияния роксадустата на обмен железа у пациентов с ДДХБП и на ПГД, уровень ферритина в группах роксадустата снижался более выраженно, чем в группах сравнения (плацебо или ЭСА) на любых стадиях ХБП. Характерно снижение уровня ферритина в первые 8 недель после начала терапии роксадустатом у пациентов с ДДХБП, а затем постепенное его повышение, но не доходящее до исходного уровня. Напротив, у пациентов на ПГД ферритин быстро снижался в течение первых 8 недель, а затем претерпевал дополнительное медленное снижение на протяжении всего исследования (52 недели). Такая динамика уровня ферритина наблюдалась и у пациентов на ПГД, получавших ЭСА, но была менее выраженной по сравнению с группой роксадустата. При вторичном анализе в сравнительном исследовании терапии роксадустатом и ДА пациентов на ПГД дозы роксадустата в последние 6 недель терапии (недели 18–24) оставались стабильными независимо от исходных показателей восполнения железа, в то время как в группе ДА дозы росли в сочетании со снижением уровня ферритина [60]. При анализе потребности в восполнении железа в группах роксадустата как в исследованиях ДДХБП популяции, так и на ПГД процент пациентов, нуждающихся в восполнении железа был достоверно меньше, чем в группах ЭСА. Отмечено, что гепсидин снижался на фоне терапии роксадустатом, в то время как в группе плацебо гепсидин повышался, а в группе ЭСА снижался, но в меньшей степени, чем в группе роксадустата. Хотя синтез гепсидина не связан напрямую со стабилизацией HIF, но, вероятно, роксадустат способен опосредованно воздействовать на синтез гепсидина в отличие от ЭСА. Можно также ожидать, что снижение гепсидина при терапии роксадустатом будет стимулировать синтеза трансферрина. Ферритин в группе роксадустата снижался, а сывороточное железо повышалось, а в группе ЭСА снижался и ферритин, и сывороточное железо.
Нестандартный подход к изучению действия роксадустата на обмен железа и эффективность лечения анемии, резистентной к ЭСА, продемонстрирован в работе X.-N. Zhao и соавт. [61]. Авторы провели проспективное когортное исследование эффекта роксадустата на микробиоту у пациентов на гемодиализе с ренальной анемией и резистентностью к ЭСА. Целью исследования было установить, может ли роксадустат улучшать ренальную анемию у пациентов с ЭСА-резистентностью путем изменения кишечной микробиоты с последующей коррекцией воспаления и обмена железа. Теоретическим обоснованием такой цели исследования были полученные в экспериментальных работах сведения о влиянии HIF-1α на ЖКТ. HIF-1α поддерживает гомеостаз кишечника, не только регулируя целостность эпителиального барьера кишечника, но и улучшая выживаемость кишечных микроорганизмов [62]; в то же время HIF-2α участвует в регуляции транспортеров железа в кишечнике, управляемых кишечной микробиотой. Кишечные микроорганизмы и их метаболиты могут ингибировать HIF-2α в условиях дефицита железа [63]. Как главный кишечный регулятор транскрипции апикальных и базолатеральных транспортеров железа, HIF-2α также чувствителен к уровню клеточного железа и кислорода, которые могут влиять на транскрипционную активацию аппарата абсорбции железа для поддержания системного уровня железа [64]. В исследование включались пациенты с резистентностью к ЭСА, которая определялась как наличие уровня Hb менее 11 г/дл, несмотря на дозы ЭСА короткого действия более 300 МЕ/кг/нед. (более 20 тыс. МЕ/нед.) или дозы ДА более 1,5 мкг/кг (более 100 мкг/нед.) в течение 3-месячного периода. Резистентными к ЭСА признавались также пациенты, которым требовались высокие дозы препаратов для поддержания целевого Hb. Все включенные пациенты переводились на терапию роксадустатом в начальной дозе 100 мг 3 р/нед. при весе тела от 45 до 60 кг, 120 мг 3 р/нед. при весе тела >60 кг. Препараты железа в течение всего исследования пациенты не получали. Пробы фекалий брались до начала терапии роксадустатом и через 3 месяца после начала терапии. Уровень Hb контролировался каждые 2 недели с целью коррекции дозы роксадустата, чтобы поддерживаемый уровень Hb оставался в пределах 11–12 г/дл. В исследование были включены 30 пациентов. Сравнивались группа А – пациенты до начала терапии роксадустатом, и группа В – те же пациенты после начала терапии роксадустатом. Исходный уровень Hb соответствовал 89,27±10,77 г/л на фоне терапии роксадустатом к концу 3-го месяца. Hb возрос до 109,20±14,78 г/л. Снизились показатели воспаления (IL-1, IL-6, TNF-α, интерферон-γ, эндотоксин), в микробиоте возросло количество полезных бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (уксусную, масляную, пропионовую и др., являющихся основным источником энергии для кишечного эпителия и оказывающих противовоспалительное и противоопухолевое воздействия). Действительно, уровень короткоцепочечных жирных кислот в кале и в крови повысился, что свидетельствует о снижении провоспалительных свойств микробиоты и степени хронического воспаления у пациентов. Также отмечено улучшение обмена железа с более эффективным использованием его запасов (снижение ферритина) на фоне уменьшения уровня гепсидина при неизменном уровне сывороточного железа и насыщения трансферрина. Результаты исследования показали, что роксадустат является эффективным антианемическим препаратом, способным повышать уровень гемоглобина у пациентов, резистентных к ЭСА, за счет улучшения микробиоты, снижения воспаления и улучшения обмена железа.
Приведенные данные вполне убедительно свидетельствуют об улучшении обмена железа при терапии роксадустатом и уменьшении потребности в восполнении железа. Возможно, что в дальнейшем такой профиль обмена железа в присутствии роксадустата позволит избегать перегрузки железом, снижать уровень воспаления и в результате благоприятно скажется на конечных точках ХБП – СС заболеваемости и смертности.
Риск инфекций при лечении анемии роксадустатом у пациентов с ХБП
Пациенты с ХБП имеют измененный первичный ответ на инфекционный агент, чем лица общей популяции [65]. Роксадустат увеличивает уровни HIF-1α и HIF-2α в CD4+ Т-клетках, снижает их пролиферацию и индуцирует апоптоз [66]. Экспериментальные данные подтверждают, что роксадустат может увеличивать инфекцию за счет активации HIF-1α и влияния на адаптивный иммунный ответ [45]. Системный обзор и мета-анализ, призванные оценить риск инфекции у пациентов, получающих роксадустат с целью лечения ренальной анемии, включили 18 РКИ с популяцией 11 305 пациентов [67]. Первичной конечной точкой была частота сепсиса. Эти сведения были приведены в 9 РКИ. Не было отмечено достоверной разницы между частотой сепсиса в группе роксадустата и группах ЭСА или плацебо. Но после исключения из анализа данных наиболее крупного РКИ (34,9% данных) эта разница стала достоверной. Результат говорит о том, что необходимо провести больше РКИ для подтверждения наличия указанных различий. Субгрупповой анализ показал, что имеется достоверная разница в частоте сепсиса в группе роксадустата и плацебо (RR: 2,42; р=0,0003). Частота септического шока приведена в 7 РКИ, и мета-анализ свидетельствует об отсутствии разницы в этом отношении между терапией роксадустатом и плацебо. Частота флегмон также не различалась в группе роксадустата и в группах ЭСА и плацебо. Субгрупповой анализ, однако, показал, что флегмоны чаще возникали в группе роксадустата, чем в группе ЭСА, в популяции пациентов с ДДХБП. Пациенты, получавшие роксадустат, чаще страдали инфекцией мочевых путей, чем на терапии ЭСА или плацебо (RR:1,35; р=0,005). Но после удаления данных наиболее весомого исследования показатели больше не различались. Роксадустат не повышал риска перитонитов, пневмоний и инфекций сосудистого доступа, ОРВИ, гриппа, остеомиелита. Все же целесообразно при назначении роксадустата обращать внимание на склонность к инфекциям или наличие хронических инфекций у пациентов и тщательно отслеживать возможные обострения.
Влияние роксадустата на липидный профиль пациентов
Ранее уже упоминалось об улучшении спектра липидов в крови пациентов, получаювших роксадустат по поводу ренальной анемии. Клинические исследования показали, что роксадустат значительно снижает уровень общего холестерина (ОХ) в плазме пациентов с ХБП из-за усиленной HIF-опосредованной деградации 3-гидрокси-3-метилглутарил (HMG)-CoA-редуктазы и что этот эффект присутствует независимо от использования статинов [68, 69]. Кроме того, в ряде исследований роксадустат снижал уровень Х-ЛПНП и триглицеридов (ТГ), а также увеличивал соотношение Х-ЛПВП к Х-ЛПНП, но уровни ОХ, Х-ЛПНП и ТГ возвращались к исходным после отмены роксадустата [17, 70]. Это важные выводы, поскольку снижение уровня ОХ, Х-ЛПНП и ТГ способствует уменьшению СС заболеваемости и смертности [71]. Таким образом, влияние роксадустата на липидный метаболизм может снизить риск прогрессии ХБП и ССЗ. Х. Mi и соавт. [72] показали в эксперименте, что роксадустат снижает аномальные накопления липидов в клетках у рыбок данио (zebrafish), имевших дефицитный ген ATP7B. В ретроспективное сравнительное исследование эффективности лечения ренальной анемии роксадустатом и ЭСА были включены 122 пациента с ДДХБП. Группа роксадустата включала 50 пациентов, группа контроля (на терапии ЭСА) – 72 пациента. Роксадустат принимался пациентами 3 раза в неделю перед сном, ЭСА вводился 1 р/мес. или 1 р/2 мес. Оценивали такие показатели, как гемоглобин, ферритин, трансферрин, ОХ, Х-ЛПНП, Х-ЛПВП, ТГ, рСКФ и соотношение альбумин/креатинин исходно и через 24 недели терапии. Средняя доза ЭСА постепенно возрастала в процессе лечения (с исходной 2882 ЕД/нед. до 3726 ЕД/нед. к 24-й неделе), в то время как доза роксадустата снижалась (с исходной 224 мг/нед. до 151 мг/нед. к 24-й неделе). Средний уровень гемоглобина в группе роксадустата был достоверно ниже, чем в группе ЭСА (9,8 против 10,4 г/дл), но к концу исследования уровень в группе роксадустата превысил показатели в группе ЭСА, которые практически не менялись на протяжении всего периода лечения (11,3 против 10,3 г/дл). В группе роксадустата достоверно снижались уровни всех фракций липидов, в то время как в группе ЭСА изменений липидного профиля не было. Также показатели обмена железа на фоне терапии роксадустатом свидетельствовали о лучшем использовании его запасов [73]. S. Hasegawa и соавт. [74] показали, что стабилизаторы HIF противодействовали нарушению энергетического метаболизма в почках при ДБП, обусловленного нарушением регуляции метаболизма жирных кислот, аминокислот и активости гликолиза. Такой эффект HIF-PHI может замедлять прогрессию ДБП. J. Kaplan и соавт. [75] предположили, что роксадустат способствует переходу от аэробного метаболизма к гликолизу на фоне повышения уровня HIF-1α. Они пришли к выводу, что это позволяет клеткам адаптироваться к гипоксии и снижать перепроизводство митохондриальных АФК, но в то же время существует риск накопления липидов и молочной кислоты, а это повышает риск фиброза почек. Ацидоз, вызванный перепроизводством молочной кислоты, приводит к высвобождению внутриклеточных ионов калия, и это может объяснить наличие гиперкалиемии у некоторых пациентов, принимающих роксадустат. Таким образом, роксадустат оказывает сложное и разнообразное воздействие на липидный обмен. Изменения в обмене липидов, вызванные приемом роксадустата, влияние этих изменений на исход лечения пациентов с ХБП требуют дальнейших исследований.
Влияние роксадустата на острое повреждение почек (ОПП) и ХБП
Патофизиология возникновения ОПП и перехода ОПП в ХБП является результатом пироптоза, ферроптоза и некроптоза [76]. Профилактическое назначение роксадустата может предотвращать ишемически-реперфузионное (И/Р) повреждение почек за счет ингибирования воспалительных факторов, ослабления повреждения митохондрий и снижения Bax-белка, расщепления каспазы-3 и апоптоза [77]. Китайские исследователи продемонстрировали притупление воспалительного и апоптотического ответов от мышей с ОПП, предварительно леченных роксадустатом, и в культуре эпителиальных клеток почечных канальцев, обработанных цисплатином, который прослеживался по снижению секреции провоспалительных цитокинов, уровней белка Bax и расщепленной каспазы-3 [78]. Х. Li и соавт. [79] сообщили, что помимо активации HIF-1α предварительная обработка роксадустатом усиливает ядерный фактор-2, связанный с эритроидом-2 (Nrf2), и уменьшает ферроптоз на ранней стадии ОПП, вызванного фолиевой кислотой, а впоследствии замедляет прогрессирование фиброза. A.-F. Miao и соавт. продемонстрировали, что роксадустат снижает И/Р-повреждение почек за счет ингибирования воспалительного ответа (снижения количества макрофагов, нейтрофилов и цитокинов) и защиты канальцевых клеток [80]. Экспериментальные работы свидетельствуют, что роксадустат может подавлять нуклеотид-связывающий домен олигомеризации NOD-, LRR- и белок-3, содержащий пириновый домен (NLRP3), активирующий инфламосомму, которая связана с пироптозом при ОПП [81]. Роксадустат также препятствует фиброзированию паренхимы почек и переходу ОПП в ХБП, поддерживая окислительно-восстановительный баланс и улучшая регенерацию сосудов почек [82]. Стабильность HIF благоприятно отражается на активации проминин-1 положительных стволовых клеток и синтезе специфических регенинирующих почечных белков нефрина и нестина, позволяющих восстанавливать поврежденный бесклеточный почечный каркас [83]. Однако Kushida и соавт. [84] обнаружили, что HIF-1 активирует трансформирующий фактор роста-β, блокирующий сигнальный путь dpp3 (TGF-β/SMAD3), и гены, связанные с фиброзом. Таким образом, про- или антифибротическое действие роксадустата пока нуждается в подтверждении. Тем не менее, хотя в настоящее время нет доказательств, подтверждающих терапевтический эффект HIF-PHI при назначении на фоне уже существующей ОПП, не исключено, что профилактическое применение HIF-PHI в случаях прогнозируемого развития ОПП (вызванного лучевой терапией, химиотерапевтическими агентами, ишемией донорской почки) способно смягчать или позволять избегать дистрофических и некротических изменений в паренхиме.
Необходимо упомянуть, что в настоящее время имеются ограниченные данные о том, что стабилизация HIF-1α ассоциирована с инициацией и экспансией почечных кист посредством потери первичных ресничек и эндотелиальной дисфункции при поликистозной болезни почек [85]. Исходя из этого, необходимо тщательно мониторировать при терапии роксадустатом возможность образования кист в почках и других органах, а также рост уже существующих кист [83].
Влияние роксадустата на костный метаболизм
Зрелая кость поддерживает стабильность своей оптимальной структуры посредством процессов ремоделирования. Ремоделирование прежде всего подразумевает резорбцию старой кости остеокластами и формирование новой кости остео-бластами. Эти процессы в норме находятся в динамическом равновесии. Нарушение равновесия ведет к патологии костной структуры (чаще всего – к остеопорозу) [86]. HIF-1α играет важную роль в костном метаболизме. Экспериментальные исследования на животных показали, что стабилизация HIF-1α посредством системного назначения HIF-PHI предотвращает возрастную потерю кости [87] и смягчает остеопороз, связанный с недостаточностью эстрогенов [88]. Активация канонического Wnt/β-катенинового сигнального пути также играет важную роль в костном метаболизме: промотирует дифференциацию остеобластов и костеобразование [89]. Было показано ранее, что стабилизация HIF-1α активирует канонический Wnt/β-катениновый сигнальный путь в мезенхимальных стволовых клетках костного мозга и в остеобластах [90]. Роксадустат, будучи стабилизатором HIF-1α, ускоряет заживление переломов, стимулируя пролиферацию и миграцию костномозговых мезенхимальных стволовых клеток [91]. Более того, в экспериментах in vitro роксадустат ингибирует дифференциацию остеокластов и резорбцию кости [92].
В работе L. Li и соавт. исследовали влияние роксадустата in vitro (на культуре остеобластов черепа мышей) и in vivo (на модели эстроген-зависимого остеопороза у крыс после овариэктомии) на дифференциацию остеобластов, механизмы вовлечения HIF-1α и Wnt/β-катенинового сигнального пути и ремоделирование кости при остеопорозе. Показано, что in vitro роксадустат достоверно увеличивал интенсивность окрашивания щелочной фосфатазы (ЩФ), усиливал минерализацию матрикса и экспрессию остеогенных маркеров на уровне мРНК и белка в остеобластах по сравнению с контролем. То есть роксадустат активировал сигнальные пути HIF-1α и Wnt/β-катенина. Нокаутирование гена HIF-1α или ингибирование сигнального Wnt/β-катенинового пути значительно ослабляло дифференцировку остеобластов, стимулируемую роксадустатом. In vivo-введение роксадустата улучшало микроархитектонику кости и уменьшало потерю костной массы у овариэктомированных крыс за счет стимулирования костеобразования и ингибирования резорбции кости. Роксадустат повышал уровень экспрессии белков остеогенных маркеров, HIF-1α и β-катенина в костной ткани крыс [93]. В другой экспериментальной работе тех же авторов крысам с аденин-индуцированной ХБП с анемией и вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ) в течение 4 недель интрагастрально вводили роксадустат. В результате была успешно нивелирована анемия, снизился уровень ПТГ и FGF23. Гистоморфометрический анализ костной ткани показал, что на фоне терапии роксадустатом достоверно уменьшилась активность остеокластов и резорбция, увеличилась активность и число остеобластов, улучшилась микроархитектоника. В контрольной группе здоровых крыс введение роксадустата не оказывало какого-либо действия на кость [94]. Приведенные результаты исследований обнадеживают в отношении наличия благоприятного действия роксадустата на метаболизм кости, что представляется важным с учетом распространенности на-рушений костно-минерального обмена у пациентов с ХБП.
Клиническое действие роксадустата на сердечно-сосудистую (СС) систему
Большое внимание уделяется влиянию роксадустата на сердечно-сосудистые события. В многочисленных исследованиях III фазы не было обнаружено никаких дополнительных значимых НЯ при лечении роксадустатом по сравнению с плацебо. Однако во время лечения роксадустатом по сравнению с плацебо могут наблюдаться сосудистые заболевания (1,0 против 0,0%) [18]. По сравнению с ЭСА также не отмечено снижения СС заболеваемости, в т.ч. фатальных СС событий, при терапии роксадустатом. О разнице в частоте СНЯ не в пользу роксадустата сообщалось в сравнительных исследованиях с эпоэтином альфа (14,2 против 10,0%), среди которых СС расстройства составляли около 3,5% [95–97].
В дополнение: тромбоз артериовенозной фистулы, похоже, случается несколько чаще при терапии роксадустатом по сравнению с эритропоэтином альфа (9,0 против 7,3%) даже при том, что роксадустат не повышает продукцию и активацию тромбоцитов ни in vitro, ни in vivo. [98, 99]. Большое беспокойство вызывают зафиксированные случаи тяжелой легочной АГ на фоне лечения роксадустатом [100]. В обзоре, посвященном молекулярным механизмам развития легочной гипертензии, приведены сведения о гиперпролиферации гладкомышечных клеток легочной артерии (PASMC), сокращении легочных сосудов, вызванных изменением ионных каналов и переносчиков ионов вследствие экспрессии со стабилизацией HIF. Наряду с этим наблюдается гибель эндотелиальных клеток из-за нарушения регуляции VEGF и плацентарного фактора роста (PGF), что приводит к окклюзии сосудов и легочной гипертензии [101]. Несколько клинических работ показали, что снижение уровня ОХ на фоне терапии роксадустатом посредством влияния на уровень ацетил-коэнзима А может способствовать возникновению инфаркта миокарда [20, 37, 38]. С другой стороны, стабильность HIF может препятствовать гипертрофии и ремоделированию левого желудочка, вызванному ХБП. Роксадустат уменьшает фиброз миокарда за счет повышения плотности капилляров и улучшения морфологии митохондрий [102].
Основное внимание уделяют исследованиям кальцификации гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС). Известно, что основной причиной смерти пациентов с уремией является СС патология, связанная с ускоренной сосудистой кальцификацией (СК), прежде всего медианной – атеросклерозом Мекенберга. Долгое время этот процесс считался пассивным, обусловленным отложением кристаллов гидроксиаппатита в стенке артерий и артериол при гиперфосфатемии на поздних стадиях ХБП. При дальнейших исследованиях стало ясно, что этот процесс активный, строго контролируемый, напоминающий процесс костеобразования у эмбриона [103]. Процесс костеобразования в медианной стенке артерий осуществляется за счет трансдифференциации ГМКС и пироцитов в остео- и хондроподобные клетки [104]. Формирование кости на стенке сосуда пациентов с медианной кальцификацией артерий может соответствовать двум классическим формам костеобразования: внутримембранной (без промежуточного хряща) или эндохондральной (когда промежуточный хрящ превращается в костный матрикс) [105]. Эти трансдифференцированные ГМКС, подобные остеобластам, высвобождают экзосомные везикулы, загруженные кристаллами фосфата кальция во внеклеточный матрикс, что приводит к развитию СК [106, 107]. Трансдифференцировке ГМКС в клетки с остео- и хондробластоподобным фенотипами предшествует активация остео/хондрогенных маркерных генов, включая связанный с карликовостью транскрипционный фактор-2 (Runx2 или Cbfa-1), неспецифическую щелочную фосфатазу (TNAP), остеопонтин (OPN) или секретируемый фосфопротеин-1 (фосфо1) и костный гамма-карбоксиглутамат белок -2 (Bglap2) [104]. На молекулярном уровне сигнальные пути, связанные с гипоксией, определяются как ключевые, играющие центральную роль в регуляции костеобразования как в нормальных физиологических условиях, так и при заболеваниях [108]. В экспериментальных работах показано, что HIF-1 является позитивным регулятором костеобразования, равно как и количества и активности остеобластов in vivo, по меньшей мере частично посредством стимуляции неоксидативного гликолиза [109, 110]. Напротив, HIF-2α является негативным регулятором остеобластогенеза и нарастания костной массы [111]. Гипоксия значительно усиливала кальцификацию ГМКС, вызванную гиперфосфатемией, и остеогенную трансдифференцировку, как было видно по экспрессии остеогенных маркеров [112]. HIF-1 был необходим для усиленной кальцификации ГМКС. Е. Balogh и соавт. [113] также определили, что индуцированная гипоксией стабилизация HIF-1α и повышенная экспрессия гипоксия-зависимых генов (VEGFA и GLUT1) в ГМКС, а также ускорение программы остеогенно-хрондрогенной трансформации характеризуются повышением активности остео/хондрогенных транскрипционных факторов и костных специфических белков. Обусловленное гипоксией переключение на остео/хондрогенный фенотип неизбежно ведет к кальцификации экстрацеллюлярного матрикса in vitro. Исследователи также показали, что ингибирование HIF-1 сигнального пути предотвращает гипоксия-зависимую остео/хондрогенную дифференциацию ГМКС, а это значит, что активация HIF-1 критически вовлечена в остео/хондрогенный эффект гипоксии [114]. Повышение концентрации неорганического фосфата быстро активирует HIF-1 даже в условиях нормальной оксигенации, стабилизируя HIF-1α. Эти результаты подтверждаются в клинических наблюдениях, демонстрирующих, что уровень HIF-1α в плазме достоверно и независимо предсказывал наличие кальцификации коронарных артерий у пациентов с СД2 [115]. Интересный материал представлен в работе D. Luo и соавт. [116], показывающий, что потребление перца чили снижает кальцификацию коронарных артерий и уменьшает прогрессию кальцификации при последующем наблюдении. Авторы делают заключение, что такой эффект связан с действием капсаицина, промотирующего SIRT6-опосредованное деацитилирование и деградацию HIF-1α. Все же остается неясным, ускоряется ли кальцификация ГМКС под воздействием HIF-PHI. Следует учитывать, что в разных тканях присутствуют различные изоформы пролилгидроксилазы, соответственно, селективность действия ингибиторов пролилгидроксилазы может приводить к разным результатам в отношении кальцификации [117].
Влияние роксадустата на функцию щитовидной железы
Роксадустат может специфически связываться с гидрофобным пространством бета-рецептора гормона щитовидной железы (THRβ) через гидрофобное удлинение фенила за счет структуры, аналогичной T3, и активировать транскрипцию THRβ, но без чрезмерной стимуляции THRα [118] В то же время роксадустат может излечивать резистентность к гормону щитовидной железы (TН), частично индуцированную геном мутации THR, которая находится преимущественно в лиганд-связывающем домене тиреотропного пептида (ТТП) [119]. Роксадустат в клинических исследованиях III фазы не отмечен как препарат, подавляющий функцию щитовидной железы, но такие сигналы стали поступать из реальной клинической практики. В работе Y. Kouki и соавт. [120] использованы данные из национального регистра репортирования НЯ со стороны лекарственных препаратов, поскольку роксадустат был одобрен для применения в Японии раньше, чем в других странах, и опыт его применения был больше. Исследователи получили данные о диспропорциональном репортировании возникновения гипотиреоза при применении роксадустата (отношение шансов репортирования [ROR]: 22,1; 95% доверительный интервал [ДИ]: 18,3–26,7) в отличие от пигелированного эпоэтина бета (ROR: 1,2; 95% ДИ: 0,5–2,7) и другого ингибитора HIF-пролилгидроксилазы – допрадустата (ROR: 1,3; 95% ДИ: 0,3–5,4). Возникновение гипотиреоза не зависело от возраста и пола пациентов. Примерно в половине зарегистрированных случаев гипотиреоз возникал в течение первых 50 дней от начала терапии роксадустатом. Эти данные говорят о том, что роксадустат может вызывать гипотиреоз и мониторирование показателей функции щитовидной железы должно быть обязательным при назначении роксадустата.
Роксадустат в терапии анемии при миелодиспластическом синдроме (МДС)
Известно, что ЭСА назначаются при анемии в рамках МДС. У пациентов с МДС низкого и среднего рисков лечение ЭСА позволяет уменьшать зависимость от гемотрансфузий или полностью от них отказываться. К сожалению, со временем развивается резистентность к ЭСА и пациенты вынуждены вновь возвращаться к гемотрансфузиям. По данным мета-анализа [121], резистентность к короткодействующим эритропоэтинам развивается в среднем через 0,42, а к дарбэпоэтину – через 0,75 года. Пигелированный β-эритропоэтин (СERA) также не свободен от развития резистентности в течение года [122]. В этой ситуации роксадустат оказывается эффективным дополнением к ЭСА, подавляя апоптоз гемотопоэтических стволовых клеток. Показано, что роксадустат эффективен в отношении анемии, связанной с МДС, у пациентов с низким уровнем ЭПО и потребностью в 1–4 гемотрансфузиях в течение 8 недель. Пациенты группы роксадустата становились трансфузионно независимыми [123]. Также роксадустат успешно преодолевал красно-клеточную апластическую анемию, связанную с выработкой антител к ЭПО, и резистентную к терапии ЭСА [124]. Однако длительность его эффективности в отношении терапии анемии при МДС и возможность развития резистентности пока не известны.
Заключение
Роксадустат – первый зарегистрированный в России препарат из класса ингибиторов пролилгидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (HIF-HPI) для лечения ренальной анемии. К настоящему времени накоплен довольно обширный клинический опыт, подтверждающий эффективность и безопасность роксадустата в лечении ренальной анемии у пациентов с различными стадиями ХБП, в т.ч. диабетического генеза. Подробно изучено и задокументировано положительное влияние роксадустата на обмен железа в условиях уремии и улучшение липидного профиля пациентов. В то же время процессы синтеза и ингибирования HIF связаны со стимуляцией/подавлением множества генов и сигнальных путей, сложным взаимодействием физиологических и патологических процессов практически во всех органах и тканях организма. Поэтому влияние роксадустата не ограничивается только стимуляцией синтеза ЭПО и процессов кроветворения. Растет поток экспериментальных и клинических работ, посвященных изучению плейотропных эффектов роксадустата, выходящих далеко за пределы лечения анемии. В этом обзоре мы попытались охватить только самые важные и относительно хорошо изученные действия роксадустата на различные органы и системы помимо основного терапевтического эффекта в отношении ренальной анемии. Изложенные в этой статье данные об особенностях пока еще нового для отечественной клинической практики препарата роксадустат призваны помочь врачам различных специальностей максимально эффективно использовать его с учетом индивидуальных особенностей пациентов.
