Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) длительно оставалась природно-очаговым заболеванием, на территории Российской Федерации особенно часто встречавшимся в Омской, Оренбургской областях, Хабаровском крае, Башкирии, а также в Поволжье и некоторых южных областях (Белгородской, Курской, Орловской) [1, 2]. Однако в настоящее время в нашей стране четко прослеживается общемировая тенденция к утрате ГЛПС эндемичности [3]. Изменение климата и влажности в 1990-х гг. привели к массовым миграциям грызунов-носителей, в связи с чем вспышки и спорадические случаи этого заболевания в настоящее время наблюдаются почти повсеместно в европейской части Российской Федерации, в т. ч. в Тульской, Калужской и Московской областях. В связи с нередкими сегодня абортивными вариантами течения ГЛПС, отличающимися отсутствием или минимальной выраженностью системного геморрагического синдрома, умеренностью ухудшения функции почек, не сопровождающимся изменением диуреза, а также возможностью спонтанного излечения, многие случаи ее, особенно единичные, остаются нераспознанными, что затрудняет достоверную эпидемиологическую характеристику этой болезни.

Одна из первых вспышек ГЛПС была отмечена во время Американо-корейской войны в 1951 г. в бассейне реки Hantaan (в дальнейшем именно поэтому возбудитель ГЛПС получил название хантавирусов): более чем у 3000 американских военнослужащих развились фебрильная лихорадка, острая почечная недостаточность, у части – геморрагический шок, 7 % заболевших умерли. В настоящее время в мире регистрируется более 200 тыс. случаев хантавирусной ГЛПС ежегодно. В эндемических очагах заболеваемость достигает 200 на 100 тыс. [4], а серопозитивными оказываются до 40 % проживающих в них [5]. Типичны два – весенний и осенний – пика заболеваемости ГЛПС.

Путь заражения ГЛПС – фекально-оральный, и в связи с этим увеличение заболеваемости отмечают во время массовых миграций населения, в т. ч. во время локальных военных конфликтов, когда не соблюдаются общепринятые гигиенические нормы. Так, в Боснии и Герцеговине с 1994 по 1995 г. число заболевших ГЛПС возросло почти в 50 раз [6].

Наибольшему риску заражения ГЛПС подвержены лица, работающие в сельской местности (сельскохозяйственные рабочие, охотники, особенно на пушных зверей и крупных грызунов, солдаты, задействованные на сезонной уборке урожая). Спорадические случаи ГЛПС нередко возникают и у городских жителей, выезжающих за город и во время пребывания в сельских домах, а также подсобных строениях, контактирующих с грызунами-переносчиками (рыжая полевка) и/или употребляющих пищевые продукты или воду, контаминированную их экскрементами.

Существует несколько возможных эпидемических источников ГЛПС:

• дикие животные (например, красная береговая полевка – резервуар вируса Puumala в Центральной Европе), контакт человека с которыми относительно редок и всегда происходит в их естественной среде обитания;

• животные, обитающие в сельской местности, в т. ч. в населенных пунктах (например, желтошейная мышь Apodemusflavicollis и вирус Dobrava, распространенный на Балканах и в Южной Европе);

• животные, обитающие в непосредственном контакте с человеком, в т. ч. в городах, и распространяющие вирус через контаминированные мочу и фекалии (например, крыса Rattusnorvegicus и вирус Seoul, особенно часто встречающийся в Азии).

Таким образом, ключевой особенностью современной эпидемиологии ГЛПС можно считать увеличение распространенности и расширение ареала с утратой типичной для этого заболевания ранее природной очаговости. В связи с этим ГЛПС следует всегда учитывать при дифференциальном диагнозе впервые выявленной острой почечной недостаточности, особенно когда она сочетается с гематурией, включая микрогематурию, подъемом температуры тела, “островоспалительными” изменениями показателей периферической крови, а также системным геморрагическим синдромом.

Основной возбудитель ГЛПС – хантавирусы – относятся к РНК-содержащему семейству Bunyaviridae, но, в отличие от других его представителей, они не передаются от человека к человеку. Хантавирусы реплицируются в цитоплазме клетки-хозяина. Вирусная частица состоит из сферической липидной оболочки, четырех вирусных белков и трех одноцепочечных ДНК-сегментов, кодирующих белок нуклеокапсида, поверхностные гликопротеиды G1 и G2, а также РНК-зависимую РНК-полимеразу. Хантавирусы условно подразделяют на вирусы Старого и Нового Света. В зависимости от конкретного вируса клиническая картина заболевания может различаться и в целом представлена тремя основными вариантами – геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, более доброкачественной по течению эпидемической нефропатией (ЭН) и хантавирусным легочным синдромом (ХЛС).

Группа хантавирусов Старого Света представлена преимущественно вызывающими ГЛПС вирусами Hantaan, Seoul, Amur, Tula и Dobrava, а также вирусом Puumala, одним из наиболее распространенных в Европе, который обусловливает развитие ЭН. С начала 1990-х гг. вслед за первым идентифицированным вирусом Sin Nombre было открыто несколько хантавирусов Нового Света, большинство из которых вызывает ХЛС. Хантавирусы отличаются также по ареалу распространения и переносчикам (табл. 1).

Таблица 1

Имеются указания на то, что к ГЛПС, ЭН и ХЛС, индуцированным хантавирусами, имеется наследственная предрасположенность, маркерами которой могут служить носительство HLA-B8, DRB1*0301 и HLA-DQ2 аллелей главного комплекса гистосовместимости [7, 8]. Показано также, что наличие аллеля HLA-B35 обусловливает более тяжелое течение ГЛПС [9] Тем не менее, очевидно, генетические детерминанты не играют решающей роли в развитии органного поражения при хантавирусной инфекции, клинические проявления которой часто формируются и у тех, у кого соответствующие маркеры отсутствуют.

Хантавирусы проникают и реплицируются преимущественно в макрофаги и эндотелиоциты, особенно почечных и легочных сосудов. Проникновение хантавируса в клетку-мишень осуществляется путем взаимодействия с расположенным на клеточной мембране интегрином αϖβ3 с последующим эндоцитозом [10]. В цитоплазме активация вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы обусловливает транскрипцию фрагментов вирусной РНК. Белки вирусного нуклеокапсида и м-РНК РНК-полимеразы транслируются на свободных рибосомах, а мРНК гликопротеидов – в эндоплазматических ретикулумах. Окончательная подготовка гликопротеидов G1 и G2 завершается их гликозилированием в аппарате Гольджи. В цитоплазме формируются крупные тельца включения, состоящие из нуклеокапсида, а сборка вирусных частиц происходит на мембранах аппарата Гольджи. Цитопатическим действием на клетки-мишени (эндотелиоциты, макрофаги) хантавирусы не обладают. Тем не менее установлена возможность индукции ими клеточного апоптоза, в т. ч. эмбриональных почечных клеток, по-видимому, играющего определенную роль в дальнейшем тканевом повреждении [11, 12].

Инфицированные хантавирусами макрофаги начинают увеличивать продукцию интеферонов, однако темпы роста их секреции меньше, чем у интактных клеток макрофагального ряда. В ткани, где присутствуют хантавирусы, также быстро мигрируют NK-клетки (естественные киллеры). Кроме того, хантавирусная инфекция всегда приводит к тканевой активации мембран-атакующего комплекса комплемента (C5b-C9) [13].

Инфицирование ханатвирусами всегда сопровождается продукцией специфических IgA, IgM и IgG; титры последних в последующем нарастают в фазу реконвалесценции. Наряду с этим, уже в начале острой фазы хантавирусной инфекции увеличивается продукция специфических IgE [13, 14], приводящая к увеличению экспрессии и секреции интерлейкина-1β и трансформирующего фактора роста-β, обусловливающих неконтролируемый рост проницаемости эндотелиоцитов [15].

Острая фаза хантавирусной инфекции сопровождается гиперпродукцией ряда ткань-деструктивных цитокинов и хемокинов, в т. ч. альфа-фактора некроза опухолей, концентрация которого коррелирует с тяжестью клинических проявлений [16–18]. Некоторые воспалительные цитокины могут определяться в моче [17]. Воспалительные цитокины, хемокины, а также маркеры острофазового ответа, очевидно, играют центральную роль в развитии эндотелиальной дисфункции, следствием которой является формирование органного повреждения, реализуемого при резком увеличении объема внутриклеточной жидкости за счет проникновения в нее жидкой части плазмы, а также нарастающих расстройств системного и тканевого гемостаза.

Таким образом, формирование и прогрессирование органных поражений определяется в первую очередь нарастающей дисфункцией эндотелиоцитов с резким увеличением проницаемости эндотелия и расстройствами систем гемостаза, нередко достигающими степени ДВС-синдрома. Пропотевание жидкой части плазмы в ткани-мишени и расстройства органной гемодинамики с образованием тромбов в микроциркуляторном русле и одновременным формированием очагов кровоизлияний определяют формирование недостаточности функции соответствующих органов – почек и легких.

В зависимости от типа хантавируса заболевание может развиваться по трем клиническим вариантам (табл. 2). ЭН нередко своевременно не распознают; ГЛПС и ХЛС, как правило, становятся неотложным состоянием и могут быстро приводить к смерти [3, 20, 21].

Таблица 2

При ГЛПС инкубационный период составляет от 7 до 36 часов.

В клиническом течении выделяют пять фаз, в каждой из которых определенные симптомы приобретают ведущее значение:

• фебрильная (3–4-й дни болезни);

• гипотензивная (на 3–6-й день с момента начала лихорадки);

• олигурическая (начиная с 8-го дня заболевания);

• фаза восстановления диуреза (начиная с 11-го дня болезни);

• фаза реконвалесценции (3–6 месяцев с момента начала заболевания).

ЭН начинается внезапно, однако нередко может быть практически бессимптомной, характеризуясь преимущественно соответствующими лабораторными проявлениями. Полиурию нередко отмечают уже на 3-й день болезни.

При ХЛС в течение 2–14 суток развиваются артериальная гипотензия и некардиогенный отек легких. У выживших регресс органных поражений с восстановлением функции происходит на 5–7-й день.

В диагностике ГЛПС учитывают данные, полученные при знакомстве с анамнезом и анализе клинических проявлений. Подтверждают хантавирусную инфекцию обнаружением методом ELISA антител класса IgM, указывающих на остроту заболевания. Титр антител класса IgM максимален между 8-м и 25-м днями заболевания [22]. Cледует иметь в виду, что используемые для постановки реакции ELISA антитела к нуклеокапсиду вируса Puumala могут вступать в перекрестное взаимодействие с нуклеокапсидом вируса Hantaan, тем не менее антитела к нуклеокапсиду вируса Hantaan не реагируют с нуклеокапсидом вируса Puumala [23]. Высокоточными методами диагностики хантавирусной инфекции являются иммунохроматография и полимеразная цепная реакция, но они пока не нашли применения в широкой клинической практике.

В большинстве случаев лечение ГЛПС ограничивается только симптоматическими и патогенетическими методами [12, 19, 21]. При развитии ДВС-синдрома используют свежезамороженную плазму, при выраженной тромбоцитопении возможна трансфузия тромбоцитарной массы. При развитии артериальной гипотензии целесообразна инфузия физиологического раствора, коллоидных и кристаллоидных растворов для коррекции гиповолемии и электролитных нарушений.

При ГЛПС риск геморрагических осложнений и острой сердечной недостаточности, сопряженный с проведением острого гемодиализа, весьма велик. Кроме того, гемодиализ малоэффективен с точки зрения устранения проявлений энцефалопатии и некардиогенного отека легких, в патогенезе которых ведущее значение имеет практически неустранимые с помощью аферезных и диализных методов лечения расстройства органного кровообращения, связанные в т. ч. с интенсивным тромбогенезом в микроциркуляторном русле. При выраженной острой почечной недостаточности с установленной гипергидратацией и кардиогенным отеком легкого возможно проведение артериовенозной ультрафильтрации.

При хантавирусных инфекциях уточняются показания и режимы применения противовирусных препаратов. Накоплен определенный опыт клинического применения рибавирина, назначение которого, по-видимому, оправданно только в острую фазу, характеризующуюся активной репликацией вируса. Эффективность рибавирина с точки зрения влияния на основные проявления почечного поражения удалось подтвердить не во всех клинических исследованиях. Следует иметь в виду, что применение рибавирина может приводить к мутациям хантавируса, в результате которых эффективность этого препарата может утрачиваться, а вирус приобретает способность ускользать из-под иммунного ответа хозяина [3, 19].

Интерфероны при хантавирусной инфекции неэффективны. По-видимому, эффективными могут оказаться некоторые биологические препараты, в частности рекомбинантный интерлейкин-2, позволяющий добиваться достоверно более выраженного по сравнению с не получающими препарата регресса креатининемии [24].

Таким образом, при ГЛПС, ЭН и ХЛС общие принципы лечения должны быть аналогичными используемым при других вирусных инфекциях, при которых противовирусные препараты отсутствуют или малоэффективны. Как правило, более обоснованным можно считать только симптоматические меры, направленные на коррекцию метаболических, электролитных нарушений, гемодинамических расстройств, а также ДВС-синдрома.

При ЭН острая почечная недостаточность и летальный исход наблюдаются не более чем у 1 % пациентов. ХЛС приводит к смерти более чем 50 % больных. Смертность при ГЛПС, как правило, не превышает 15 % [3, 19].

Опыт длительного наблюдения за реконвалесцентами ГЛПС позволяет утверждать, что у части этих пациентов формируются признаки хронической болезни почек. По сравнению с сопоставимыми по основным характеристикам представителями контрольной группы у лиц, перенесших ГЛПС, обнаруживают более высокие величины альбуминурии, систолического АД, СКФ у них чаще оказывается выше или ниже нормального диапазона, а почти у 15 % пациентов выявляют признаки канальцевой дисфункции [25, 26]. =Следовательно, ГЛПС может играть роль в качестве одной из эпидемически значимых причин формирования хронической болезни почек, в первую очередь в очагах хантавирусной инфекции.

Перспективы в лечении хантавирусной инфекции определяются разработкой вакцин (в настоящее время в Южной Корее доступна инактивированная формалином вакцина против вируса Hantaan – коммерческое название Hantavax), в т. ч. получаемых с помощью трансгенных животных и растений – продуцентов соответствующих антител. Наряду с новыми противовирусными препаратами рекомбинантные нейтрализующие антитела могут использоваться и для лечения хантавирусной инфекции. Вместе с этим прогноз больных ГЛПС и ХЛС может быть улучшен при внедрении новых патогенетических препаратов, применяемых для лечения ДВС-синдрома и респираторного дистресс-синдрома (например, рекомбинантного легочного сурфактанта). Следует подчеркнуть, что в ближайшие годы не приходится ожидать уменьшения заболеваемости ГЛПС, более того, можно прогнозировать дальнейшее “размывание” ее ареала с утратой эндемичности. В связи с этим ГЛПС становится все более актуальной проблемой, прежде всего для нефролога, и возможность ее наличия следует всегда учитывать при проведении дифференциального диагноза у больного с впервые возникшей лихорадкой, дополняемой признаками ухудшения почечной функции.