Взаимосвязь повышения артериального давления (АД) и поражения почек изучается на протяжении многих десятилетий. Уже в 1940 г. F. Volhard четко констатировал, что почки являются органом-мишенью при артериальной гипертензии (АГ). В 1970-х гг. K. Dahl et al. [1–3] показали, что первич-
ное расстройство почечных транспортных систем может являться причиной АГ: так, повышение АД происходит при трансплантации почки от гипертензивных нормотензивным крысам. Кроме того, J.J. Curtis et al. (1983) продемонстрировали, что АГ у афроамериканцев с заболеванием почек может
излечиваться пересадкой почек от доноров с нормальным кровяным давлением [4, 5]. Сегодня не вызывает сомнений, что почка действительно играет ведущую роль в патогенезе АГ [6] и одновременно является одним из приоритетных органов-мишеней ее.

Под гипертонической нефропатией (гипертоническим нефросклерозом, первично сморщенной почкой, гипертонической болезнью почек, индуцированной гипертензивной нефропатией) понимают патологический процесс, заключающийся в ремоделировании почечной ткани (гломерулосклероз, тубулоинтерстициальный фиброз) вследствие системной гипертензии и нарушения ауторегуляции почечного кровотока, что проявляется микроальбуминурией, протеинурией или стойким снижением скорости клубочковой фильтрации. Частота и особенности развития данного патологического процесса изучались в ряде крупнейших клинических исследований.

По данным исследования Hypertension Detection and Follow – Up Program (HDFP) [7], из 10 940 больных АГ у 25 % наблюдалось патологическое повышение уровня креатинина крови. В исследовании Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents (1970) [8] терапия плацебо, но не
реально действующими антигипертензивными препаратами на протяжении 7 лет сопровождалась удвоением креатинина крови у 1,0–1,5 % пациентов, проведение активной антигипертензивной терапии, напротив, снижало долю таких пациентов до 0,12–0,17 %, т. е. более чем в 10 раз. Необходимо подчеркнуть, что данное исследование проводилось в период, когда только формировались современные подходы к антигипертензивной терапии, в связи с чем было возможно выделение группы, которой назначали только плацебо. В исследовании A. Siewert-Delle et al. (1998) [9] 20-летнее наблюдение за 686 пациентами, получавшими антигипертензивные препараты, продемонс-
трировало развитие почечной недостаточности у 8,9 %. В исследованиях MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), в которое были включены 322 544 представителя общей популяции [10], и Okinawa Study (включены 98 759 представителей общей популяции) [11] было также показано негативное вли-
яние стойко повышенного АД на риск развития хронической почечной недостаточности.

По данным морфологических исследований почечных биоптатов, удельный вес гипертонического нефросклероза в структуре почечных болезней, по поводу которых выполняют пункционную биопсию почки, относительно невелик и колеблется от 1,8 до 2,5 % [12, 13]. Если гипертоническое поражение почек верифицировано морфологически, общая и почечная выживаемость этих больных относительно невелика. Так, по данным B.E. Vikse et al. (2003) [14], у 32 % леченных антигипертензивными препаратами пациентов с гипертоническим нефросклерозом, подтвержденным гистологически, на
протяжении 13 лет развивается терминальная почечная недостаточность [15]. Этот факт обращает внимание клиницистов на важность выявления поражения почек на более ранних стадиях и по возможности с помощью примененных в режиме скринингового обследования неинвазивных методов.

Одной из основных проблем нефрологии всегда являлось изучение механизмов прогрессирования заболеваний почек и развития хронической почечной недостаточности. Однако интерес исследователей, как правило, был в большей степени сосредоточен на формировании поражения клубочкового аппарата почки; тем не менее не менее важную роль в развитии стойких нарушений функции почек играет и вовлечение почечного тубулоинтерстиция с развитием его фиброза. Еще в
1960-х гг. было впервые показано, что снижение уровня клубочковой фильтрации коррелирует главным образом со степенью тубулоинтерстициальных, а не клубочковых повреждений
и большинство патологических изменений, определяющих исход заболеваний почек, происходит именно в почечном интерстиции [16–18].

Интерстициальная ткань почки (почечный интерстиций) представляет собой комплекс из рыхлой соединительной ткани, кровеносных, лимфатических капилляров и нервных волокон, окружающих нефроны и системы выводных каналов.

В корковом веществе комплекс преимущественно содержит фибробласты и в нормальных условиях редкие клетки, похожие на гистиоциты, а также небольшое количество реабсорбционной жидкости, проникающей из почечных канальцев в капилляры. В мозговом веществе этот комплекс более многообразен, чем в коре, и содержит веретенообразные клетки с ветвистыми отростками, капли жира и хорошо выраженную, вероятно сокраТИАельную, систему микрофиламентов (возможно, миофибробластов).

Функция интерстициальной ткани почки состоит в продукции основного вещества рыхлой соединительной ткани, сдавлении канальцев контрактильными клетками, фагоцитозе, синтезе простагландинов (PHE2 и PGY2a) и простациклина. Интерстиций составляет суммарно около 5 % почечной массы [19].

Поражение почечного интерстиция является важным признаком прогрессирования хронического заболевания почек. Хронический интерстициальный (тубулоинтерстициальный) нефрит представляет собой хроническое заболевание почек, проявляющееся воспалительными и дистрофически-склеротическими изменениями тубулоинтерстициальной ткани почек. Развитие интерстициального нефрита как самостоятельной нозологической формы, так и в рамках других заболеваний происходит по универсальным законам клеточного повреждения и тканевого воспаления. Частой гистологической
находкой при хроническом гломерулонефрите, амилоидозе с поражением почек является поражение почечного тубулоинтерстиция, которое морфологами зачастую обозначается термином “тубулоинтерстициальный компонент” (ТИК). Формирующийся ТИК в ответ на тубулотоксичность белка,
фильтруемого в больших количествах с мочой, а также на раздражение интерстициальной ткани провоспалительными факторами по морфологическим проявлениям близок интерстициальному нефриту [15]. Морфологические изменения тубулоинтерстициальной ткани при гломерулопатиях представляют собой различной степени повреждения эпителия, базальной мембраны канальцев, кровеносных и лимфатических сосудов, а также изменений в почечном интерстиции в виде клеточных
инфильтратов и склероза [20–22].

Современные подходы к изучению патогенеза изменений тубулоинтерстициальной ткани основаны на представлениях о тубулоинтерстициальном повреждении как процессе, который можно условно разделить на три взаимосвязанных этапа [21,23] – индукцию фиброгенеза, воспалительный матричный и поствоспалительный матричный синтезы. Каждый из этих этапов тубулоинтерстициального повреждения является результатом сложных межклеточных взаимодействий, осуществляемых массой вазоактивных, про- и противовоспалительных цитокинов, а также факторов роста [18, 24].

При сердечно-сосудистых заболеваниях и наиболее часто при АГ также развивается хроническая тубулоинтерстициальная нефропатия, во многом обусловленная ишемией. Для изучения механизмов повреждения тубулоинтерстициальной ткани при АГ, выделения главных патогенетических звеньев разработан ряд экспериментальных моделей [25]. На экспериментальных моделях прогрессирующей почечной болезни показано, что системная перегрузка белками у крыс характеризуется выраженной протеинурией и тубулоинтерстициальной инфильтрацией макрофагами и Т-лимфоцитами [26, 27]. Кроме того, наблюдалось повышение экспрессии MCP-1 (моноцитарного хемотаксического белка) и трансформирующего фактора роста-β (TGF-β1) [28], продукции вещества, регулирующего
активацию, экспрессию и секрецию нормальных Т-клеток (RANTES - цитокин, член семейства интерлейкина-8) [29], интерлейкина (IL)-8 [30] , и тубулярная активация NF- B [26,31]. Кроме этого в связи с наличием клеток, продуцирующих ангиотензин II и активные радикалы кислорода [27], происходит стимуляция секреции ангиотензиногена и ингибитора ангиотензин – превращающего фермента, что приводит к увеличению внутрипочечной секреции ангиотензина II [32]. Важно, что в сравнении с тубулоинтерстициальным поражением белковая перегрузка не приводит к значительным изменениям клубочкового аппарата [27]. Таким образом, эта экспериментальная модель позволяет оценивать изменения клубочковой гемодинамики, связанной с тубулоинтерстициальным поражением. Увеличение производства ангиотензина II [32, 31], активных форм кислорода [27] и других вазоактивных молекул [31] может вызвать изменения клубочковой гемодинамики и нарушение проницаемости стенок капилляров, тем самым способствуя увеличению протеинурии и прогрессированию почечного поражения [25].

Для изучения патофизиологии тубулоинтерстициального нефрита при АГ используются также экспериментальные модели, воспроизведенные на крысах путем стеноза почечной артерии. При наложении зажима на одну из почечных артерий при сохранении обеих почек крыс (two-kidney, one-clip – 2K1C-модель Голдблатта) создается реноваскулярная гипертензия, развивающаяся вследствие повышения активности ренин-ангиотензиновой системы. У животных увеличивается активность ренина плазмы крови и уровень циркулирующего ангиотензина II. Системное АД повышается в течение 3–4 недель от начала эксперимента и стабилизируется к 6-й неделе. Для дальнейшего исследования отбираются животные с систолическим АД > 160 мм рт. ст. Удаление зажима на ранней стадии заболевания приводит к возвращению АД к нормальным значениям [33].
В модели 2K1C уменьшение диаметра афферентных артериол почки без зажима происходит из-за высокого перфузионного давления, вызванного высоким уровнем циркулирующего ангиотензина II. В то же время во второй почке перфузионное давление за зажимом близко к нормальному, афферентные артериолы расширены [33], почка ишемизирована. Содержание ренина в почках различается: в почке с наложенным зажимом отмечен высокий уровень ренина, во второй – напротив,
уменьшенное его количество [34]. Уровень ангиотензина II повышается в обеих почках. В тубулоинтерстиции 2K1C-почки отмечаются признаки воспаления и фиброза: лейкоцитарная инфильтрация, отложение внеклеточного матрикса и пролиферация эпителиальных клеток канальцев [35]. H. Haller и J.-K. Park (1997) установили, что экспрессия межклеточной молекулы адгезии ICAM-1 эндотелиоцитами более выражена в почке со стенозированной артерией, что согласуется с более
выраженной инфильтрацией интерстиция моноцитами и лейкоцитами [36]. К 4-й неделе заболевания развивается фиброз тубулоинтерстициальных структур.

В сходной экспериментальной модели с наложением зажима на одну из почечных артерий, но с удалением второй почки крыс (one-kidney, one-clip – 1K1C-модель Голдблатта) развивается ренин-независимая гипертензия, демонстрирующая ремоделирование артерий, аналогичное таковому у людей при эссенциальной гипертензии. Ранняя стадия этого варианта АГ характеризуется увеличением уровня плазменного ренина и последующим повышением содержания циркулирующего
ангиотензина II, как и в предыдущей модели. У животных отмечается повышение артериального давления через 3–6 дней от начала эксперимента. Тем не менее в хроническую стадию гипертензии, в отличие от 2K1C-модели, развивается объем-зависимая гипертензия. Активность плазменного ренина
в хроническую стадию не повышена по сравнению с контрольной группой [37]. В экспериментальных моделях 2K1C и 1K1C развивается гипертрофия миокарда и крупных артерий. На модели 1K1C A. Dobrian и S.S. Wade (1999) получили данные, что гипертрофия аорты и бедренных артерий развивается под действием тромбоцитарного фактора роста А (PDGF-A), секретируемого гладкомышечными клетками артерий [38, 39]. Таким образом, в патогенезе поражения тубулоинтерстициальной ткани (ТИА) почек важную роль играет избыточная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), дополняемая развивающимся системным воспаленительным ответом и ремоделированием крупных сосудов.

Другая экспериментальная модель, которую используют для изучения поражения тубулоинтерстициального аппарата почки (ТИА) при АГ, – это модель, воспроизводимая на крысах
путем минералокортикоидной нагрузки. Одним из вариантов модели являются еженедельные подкожные инъекции деоксикортикостерона ацетата (DOCA) и солевой нагрузки 1 %-ного NaCl в питьевой воде [40, 41]. Данная модель реализуется только в случае сочетания минералокортикоидной
и солевой нагрузок – введение DOCA и 1 %-ного NaCl по отдельности не приводит к существенному повышению АД [42]. Было отмечено, что у крыс мужского пола гипертония развивается значительно быстрей, чем у крыс женского пола. DOCA – солевая модель заметно подавляет систему РААС
[43, 44]. Однако у людей такая модель развивается редко (у них активность DOCA повышается только при наличии крайне редкого генетического дефекта) [45, 46, 47]. Более актуальна модель, в которой используется альдостерон. Для оценки влияния ангиотензина II и альдостерона на почечный фиброз у крыс 60 дней жизни под наркозом была произведена адреналэктомия (для исключения воздействия эндогенного альдостерона) и была дана солевая нагрузка 1 %-ного NaCl в питьевой воде. Крысы были разделены на три группы: первая, которой провели только адреналэктомию, вторая – адреналэтомия + введение АТ II, третья – адреналэктомия + введение альдостерона. В качестве глюкокортикостероида использовался дексаметазон. Исследовалась 24-часовая моча для оценки протеинурии, измерялось артериальное давление. Через 24 часа выполнялся анализ крови и проводилась аутопсия почек. По результатам анализа маркеров почечного фиброза PAI-1, TGF-β1 и остеопонтин (OPN, синтезируемый макрофагами, активными Т-клетками и эпителиальными клетками почечных канальцев, уровень которого повышается при повреждении сосудов и воспалении) [48, 49] был сделан вывод, что адреналэктомия не оказывает существенного влияния на систолическое АД. Экскреция белка с мочой была ниже в группе с адреналэктомией и группе с адреналэктомией + АТ
II по сравнению с группой адреналэктомия + альдостерон. Авторы сделали вывод, что именно альдостерон непосредственно влияет на уровень OPN; эту гипотезу подтверждает факт, что другие исследуемые маркеры почечного фиброза (PAI-1, TGF-β) были повышены в модели с альдостероном.
Кроме того, выявлена корреляция уровня экспрессии между PAI-1 и OPN и между TGF-β 1 и OPN. Таким образом, неоднократно подтверждается роль альдостерона как регулятора профиброгенных факторов, стимулирующего прогрессирование почечного фиброза [50].

Кроме того, существует модель повреждения почек при хронической гипоксии, вероятно играющая важную роль в развитии поражения почек при АГ. На модели необратимого гломерулонефрита, вызванного нефроэктомией и введением анТИАела анти-Thy-1, показано развитие гломерулосклероза с
микрососудистой облитерацией через 2 недели после инъекции анТИАел. Иммуногистохимический анализ с использованием пимонидазола выявил увеличение гипоксии в коре вплоть до тубулоинтерстициального повреждения и гибель перитубулярных капилляров [51, 52].

Таким образом, поражение ТИА – многокомпонентный процесс, отдельные звенья которого были смоделированы в эксперименте на животных. Доказана значимость РААС, системного воспаления, ремоделирования крупных сосудов, гипоксии в патогенезе поражения ТИА при АГ. Очевидно,
что данная проблема актуальна не только в нефрологии, но и в кардиологии, поскольку вовлечение ТИА при АГ ведет к прогрессированию почечной дисфункции и формированию хронической почечной недостаточности. В настоящее время день поражения ТИА у больных эссенциальной АГ, как правило,
своевременно не распознается, а важность данного процесса принято недооценивать, в связи с чем особую актуальность приобретает разработка новых неинвазивных способов диагностики, которые позволят на ранних стадиях АГ диагностировать поражение ТИА почек и начать адекватное лечение.